专利名称：含氮杂芳基化合物及其在增加内源性促红细胞生成素中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及能够调节缺氧诱导因子(HIF) α亚单位的稳定性和增加体外及体内内源性促红细胞生成素的方法和化合物。
背景技术：
组织缺氧的一个早期反应是缺氧诱导因子(HIF)的诱导，缺氧诱导因子是一种碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)PAS(Per/Arnt/Sim)转录激活剂，其调控随细胞氧浓度改变的基因表达的改变。HIF是一种含有一个氧调节α亚单位(HIFa)和一个组成性表达β亚单位(HIFP)的杂二聚体，也被称为芳香烃受体核转运蛋白(ARNT)。在氧合(常氧)细胞中，HIF α亚单位通过涉及视网膜血管瘤(von Hippel-Lindau tumor)抑制蛋白(pVHL)E3连接酶复合物泛素化的机制迅速降解。在缺氧条件下，HIFa不降解，且一种活性HIFa/β复合物在细胞核中累积并激活若干基因的表达，包括糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白(GLUT)-l、促红细胞生成素(EPO)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)。(Jiang等人，(1996)《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.) ,271:17771-17778 ；Iliopoulus 等人，(1996)《美国科学院院刊》(Proc.Natl.Acad.Sc1.USA)，迎:10595-10599 ;Maxwell 等人，(1999)《自然》(Nature)，399:271-275 ;Suiter 等人，(2000)《美国科学院院刊》，￡1:4748-4753 ;Cockman 等人，《生物化学杂志》，Z组:25733-25741 ;和Tanimoto等人，(2000)《欧洲分子生物学学报》(ΕΜΒ0.J.) 19:4298-4309)。在大多数细胞中，HIFa蛋白的含量随缺氧而提高，且当动物患有贫血或缺氧时，体内诱导出HIFa。在缺氧开始之后的几个小时内，HIFa的含量升高且在持续缺氧条件下回到基线。HIF已涉及到众多细胞发展过程中，包括细胞增殖、血管生成和细胞周期停滞。HIFa也已与心肌急性缺血及早期梗塞、肺动脉高血压和炎症有关。尽管HIFa已与肿瘤生长及转移有关，但有些许迹象表示HIF直接涉及肿瘤发生。缺氧预处理已显示可保护心肌和脑不受缺氧-局部缺血的损伤，其中靶器官患有短期缺氧。HIFa的稳定性与局部缺血紧密相关且通过预处理诱导。(Wang和Semenza，(1993)《美国科学院院刊》，90:4304-4308 ;Stroka等人，(2001)《美国实验生物医学学会杂志》(FASEB.J.) ,15:2445-2453 ；Semenza等人，(1997)《国际肾脏杂志》(Kidney Int.)，过:553-555 ;Carmeliet等人，(1998)《自然》394:485-490 ;Zhong 等人，(1999)《癌症研究杂志》(Cancer Res.) ,59:5830-5835 ；Lee ^人，(2000)《新英格兰医学杂志》(N.Engl.T.Med.), 343:148-149 ;Sharp 等人，(2000)《脑血流及代谢杂志》(J.Cereb.Blood Flow Metab.)，20:1011-1032 ;Semenza 等人,(2000)《实验医学与生物学进展》(Adv.Exp.Med.Biol.), 475:123-130 ；Thornton等人(2000)《生物化学杂志》(Biochem.T.), 350:307-312:Deindl和Schaper, (1998)《分子与细胞生物化学》(Mol.Cell.Biochem.), 186:43-51 ；Bergeron 等人，(2000)《神经学年报》(Ann.Neurol.)，48:285-296)。一些研究者已经对HIF α与pVHL之间的相互作用机制进行了研究。最初认为HIF-1 α内来自残基401至603的氧依赖性降解域(ODD)足以赋予嵌合蛋白构造氧依赖不稳定性。人们发现PVHL依赖性降解需要来自残基526至652的含有ODD蛋白的域。另一方面，在保存于HIFa同系物(HIF-1a中残基556至574)中的区域内Ρ564 突变为天冬氨酸或K532突变为精氨酸使得在常氧条件下，全身HIFa蛋白稳定并抵抗由pVHL介导的降解。(Huang等人，(1998)《美国科学院院刊》，％: 7987-7992 ;和Tanimoto等人，(2000)《欧洲分子生物学学报》，12:4298-4309)。HIFa含量通过许多模拟缺氧因子来增加，包括铁螯合剂，例如去铁草酰胺(DFO)和二价金属，例如CoCl2。HIFa含量是在常氧条件下利用涉及活性氧类的机制通过血管紧张素I1、凝血酶和血小板衍生生长因子来增加。报告也已提出，HIFa是通过磷酸化作用来调节，其经由涉及一氧化氮激活的磷脂酰肌醇3’ -激酶(PI3K)、肝细胞生长因子或丝裂原激活的蛋白激酶的路径。作为PI3K的下游靶物的糖原合酶激酶直接磷酸化HIF a ODD域。(Richard 等人，(2000) 《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.) ,275:26765-26771 ；Sandau 等人，
(2000)《生物化学与生物物理研究通讯》(Biochem.Biophys.Res.Commun.), 278:263-267 ；Tacchini 等人，(2001)《分子致癌杂志》(Carcinogenesis), 22:1363-1371 ;和 Sodhi 等人，
(2001)《牛物化学与牛物物理研究通讯》，287:292-300)。促红细胞生成素(EPO)是随HIF α而产生的一种自然存在的激素，其刺激运载氧气贯穿全身的红细胞(红血球)的产生。EPO通常由肾分泌，且内源性EPO在氧减少(缺氧)的条件下增加。所有类型贫血的特征在于血液运载氧的能力减少，并因而伴有类似体征与症状，包括皮肤及粘膜苍白、虚弱、头晕、易疲劳和嗜睡，导致生活质量的下降。具有严重贫血情况的受试者表现出难以呼吸及心脏畸形。贫血通常与红细胞中或血红蛋白中血液缺乏的病况有关。贫血的普遍原因包括铁、维生素B12和叶酸缺乏。贫血也会与慢性疾病并发，例如炎性病症，包括具有继发骨髓炎性抑制的病症等等。贫血可由失血引起，例如由于事故、手术或由例如阿司匹林及布洛芬的药物引起的胃肠出血。过度失血也可见于经期出血过多的女性中，和含有胃溃疡、十二指肠溃疡、痔疮或胃癌或大肠癌等的人群中。多种条件可引起红血球的破坏(溶血)，从而导致贫血。例如，对细菌毒素和多种化学试剂的过敏型反应可引起溶血，例如磺胺类和苯。溶血性贫血常由化学中毒、寄生虫、感染或镰状细胞性贫血引起。另外，存在异常情形，其中身体产生对抗其自身红血球的抗体，从而导致溶血。任何骨髓疾病或损伤可引起贫血，因为此组织是红血球生成，即红血球合成的场所。放射、疾病或多种化学试剂也可引起骨髓破坏，产生再生障碍性贫血。经历化学疗法的癌症患者常具有再生障碍性贫血。贫血也与肾功能障碍有关，贫血的严重性与功能障碍的程度高度相关。经历透析的大多数肾衰竭患者患有慢性贫血。除了在肾中产生以外，促红细胞生成素还通过星形细胞和神经元在中央神经系统(CNS)中产生，并且EPO和EPO受体在脑外围界面的毛细管上表达。此外，全身投药的EPO穿越血脑屏障并减少随脑和脊髓局部缺血、机械性创伤、癫痫、兴奋性毒素和神经炎症而产生的神经细胞损失。(Sakanaka，(1998)《美国科学院院刊》，迪:4635-4640 ;Celik等人，(2002)《美国科学院院刊》，盟:2258-2263 ;Brines等人，(2000)《美国科学院院flj)),97:10526-10531 ；Calapai 等人，(2000)《欧洲药理学杂志》(Eur.J.Pharmacol.)，401:349-356 ;和Siren等人，(2001)《美国科学院院刊》，巡:4044-404)。在近来的80年代，Amgen提出一种用于治疗慢性肾衰竭患者的贫血的遗传工程EPO0也将EPO投予经历放射和/或化学疗法的癌症患者，以减少其对于输血的需要。将EPO用于治疗与HIV感染或叠氮胸苷(AZT)疗法相关的贫血。尽管EPO疗法的市场渐增，但此产品的高成本不利地影响未来的销售。另外，重组EPO疗法需要静脉内EPO投药每周I至3次，多达12周，治疗方案限制自行投药且对患者造成不便。另一方面，由于广泛及变化的糖基化作用在任何重组人类EPO中不再产生，故人类血清EPO显示大小不均匀性。诱导HIFa产生的缺氧病况是一种氧减少状态，其当肺损害或血流减少时可发生。局部缺血(血流减少)可由动脉或静脉阻塞引起，所述阻塞由血块(血栓)或由任何外来循环物质(栓子)或由血管病症，例如动脉粥样硬化造成。血流减少可突然开始且持续时间短(急性局部缺血)，或可缓慢开始但持续时间长或频繁再发生(慢性局部缺血)。急性局部缺血常与局部、不可逆组织坏死(一种梗死)有关，然而慢性局部缺血常与短暂性缺氧组织损伤有关。然而若灌注 减少延长或严重，则慢性局部缺血也可于梗死有关。梗塞普遍发生于脾、肾、肺、脑和心，产生病症，例如肠梗塞、肺梗塞、缺血性中风和心肌梗塞。局部缺血病症的病理改变视局部缺血的持续时间和严重性，及患者存活长短而定。坏死也可见于梗塞的前24小时内，且急性炎性反应在邻近梗塞的活组织中发生，同时白细胞向坏死组织区域迁移。经历随后几天，通过吞噬作用逐渐分解并移除梗塞内细胞，且以胶原瘢痕或神经胶质瘢痕代替。一个器官中的灌注不足或梗塞常影响其它器官。例如，由肺栓塞引起的肺局部缺血不仅影响肺，而且使心和其它器官(例如脑)处于缺氧的压力下。心肌梗塞可导致充血性心力衰竭和系统性高血压，其通常涉及由于血栓形成、动脉管壁痉挛或心脏病毒性感染引起的冠状动脉阻塞。若心搏停止延长且继续灌注不足，则可发生继发性并发症，例如全心缺血性脑病。最普遍由于动脉粥样硬化引起血管闭塞而引起的脑局部缺血在严重性上可由短暂性缺血性发作(TIA)到脑梗塞或中风。虽然TIA的症状是暂时和可逆的，但TIA趋向于复发且常接着是中风。动脉闭塞性疾病包括可导致心肌梗塞的冠状动脉疾病，及可影响腹主动脉，其主要分支和腿动脉的周围动脉疾病。周围动脉疾病包括伯格氏病(Buerger’s disease)、雷诺氏病(Raynaud’s disease)和手足发甜。尽管周围动脉疾病普遍由动脉粥样硬化引起,其它主要原因包括例如糖尿病等。与周围动脉疾病有关的并发症包括严重腿部痉挛、心绞痛、心律失常、心衰、心脏病、中风和肾衰竭。局部缺血和缺氧病症是发病和死亡的主要原因。心血管病每年引起至少一千五百万的死亡且是造成全世界30%死亡的原因。在多种心血管病中，缺血性心脏病和脑血管病引起约17%的死亡。每年报道有一百三十万非致命性急性心肌梗塞的病例，构成大约每100，000人中300人的发病率。另一方面，估计每年有五百万美国人患有静脉血栓症，且约600，000这些病例导致肺栓塞。约三分之一的肺栓塞患者最终死亡，使得肺栓塞成为美国人死亡的第三个最普遍原因。当如，局部缺血和缺氧病症的治疗集中在症状的减轻和致病性病症的治疗上。例如，心肌梗塞的治疗包括用以控制疼痛和减轻心脏工作负荷的硝酸甘油和镇痛药。使用其它药物，包括地高辛(digoxin)、利尿剂、氨利酮(amrinone)、β -阻断剂、降脂剂和血管紧张素转换酶抑制剂来稳定病况，但这些疗法中没有一个可直接作用于由局部缺血和缺氧产生的组织损坏。由于当前治疗中及生产和使用重组EPO中的不足，所以依然需要有效治疗以下疾病的化合物:促红细胞生成素相关病况，例如贫血，包括与糖尿病、贫血、溃疡、肾衰竭、癌症、感染、透析、手术和化学疗法相关的贫血和涉及局部缺血和缺氧的病况，例如动脉闭塞性疾病、心绞痛、肠梗塞、肺梗塞、脑局部缺血和心肌梗塞。也需要有效预防由局部缺血引起的组织损坏的化合物，所述局部缺血由于例如动脉粥样硬化、糖尿病和例如肺栓塞及其类似病症的肺部病症而发生。总之，在此项技术中需要调节HIF和/或内源性促红细胞生成素，且可用于治疗和预防HIF相关和EPO相关病症的方法和化合物，所述病症包括涉及贫血、局部缺血和缺氧的病况。
发明内容
本发明涉及可调节缺氧诱导因子(HIF)和/或内源性促红细胞生成素(EPO)的新颖化合物和方法。本发明化合物的一个方面提供由式I表示的化合物:
权利要求
1.一种由式I表示的化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式ID表示:
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IID表示:
4.一种选自由以下物质组成的群组的化合物:{[4-羟基-1-(萘-2-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-1-(吡啶-3-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-1- (4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-1- (3-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(3-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(2-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-1- (2-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(4-乙酰氨基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-1- (4-甲磺酰氨基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(4-羟基-1-苯基氨基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羟基-6-(吡啶-3-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-7-(吡啶-3-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-氯-4-甲氧基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(1-氯-4-乙氧基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-甲氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-乙氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-乙酰氧基-1-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-乙氧基-4-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-甲氧基甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1- 二甲基氨甲酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(4-羟基-1-甲基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-苄氧基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-乙氧基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1- 二甲基氨甲酰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-甲氧基甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-对-甲苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[7- (4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氯-4-羟基-7- (4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-7- (4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氯-4-羟基-6- (4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-6- (4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氯-4-羟基-7- (4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-7- (4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[1-氯-4-轻基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)_异喹啉-3-羰基]_氨基}_乙酸； {[4-羟基-6- (4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[1-氯-7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}_乙酸； {[7- (4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[1-氯-6-(4-氟-苯氧基)-4-轻基-异喹啉-3-羰基]_氨基}_乙酸； {[6- (4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[4-羟基-7-(吡啶-4-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[4-羟基-6-(吡啶-4-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； [(7-苯亚磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(7-苯磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(6-苯亚磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(6-苯磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(6-氨基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； {[4-羟基-7- (4- 甲氧基-苯磺酰氨基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[4-羟基-7- (3-苯基-脲基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[4-羟基-6- (3-苯基-脲基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； [(4-羟基-1-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； {[1- (4-氯-苯基硫基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； [(4-羟基-1-对-甲苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； {[4-羟基-1-(吡啶-2-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[4-羟基-1- (3-甲氧基-苯基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[4-羟基-1- (2-甲氧基-苯基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[4-羟基-1-(萘-2-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； [(1-苯亚磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(1-苯磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； {[4-羟基-7-(吡啶-2-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[4-羟基-6-(吡啶-2-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； [(1-氯-4-羟基-6，7- 二苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(4-羟基-6，7- 二苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； ({4-羟基-7-[4-(甲苯-4-磺酰基氨基)-苯氧基]-异喹啉-3-羰基}-氨基)-乙酸； {[4-羟基-7- (4-硝基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； [(4-巯基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(4-巯基-7-三氟甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； {[7- (4-苯磺酰氨基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[4-羟基-7- (4-甲磺酰氨基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[7- (4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[6- (4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[6- (3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-轻基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7- (3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7- (3，4- 二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[6- (3，4- 二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-7- (4-三氟甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-6- (4-三氟甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；2-⑶-{[7- (4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；2-⑶-{[6- (4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；2- {[7- (3，4- 二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；2-⑶-[(4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；2- (R) - [ (4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；2- (R) - [ (4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；2-⑶-{[4-羟基-7- (4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；2-⑶-[(7-苯磺酰基- 4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(R) -2- [ (4-羟基-1-甲氧基甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(S) -2- [ (4-羟基-1-甲氧基甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(S) -2- [ (4-巯基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(S) -2- {[1- (4-氯-苯基硫基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；(R) -2- {[1- (4-氯-苯基硫基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；[(4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-6-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-6-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-6-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[7- (2，6- 二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氯-7- (2，6- 二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-溴-7- (2，6- 二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-溴-7-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-6-氯-4-轻基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-7-三氟甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-6-三氟甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(I, 7- 二溴-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-溴-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(6-溴-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-7-氟-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-氟-4-羟基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(1-氯-7-氟-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-苯并[g]异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-6-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-7-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-6-苯基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-7-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-6-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-7-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-5-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-8-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-5-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-8-苯基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-5-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-8-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-乙基硫基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羟基-1- (4-甲氧基-苯基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-氯-4-羟基-7-碘-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-轻基-6-碘-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-7-碘-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-7-甲基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(1-溴-7- 丁氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-6- 丁氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(6-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-甲基-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-甲基-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-甲基-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-甲基-氨基]-乙酸；[羧甲基-(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [羧甲基-(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；1-氯-4-羟基-异喹啉-3-甲酸(2-氨基-乙基)_酰胺(三氟-乙酸盐)；1-氯-4-羟基-异喹啉-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)_酰胺；1-氯-4-羟基-异喹啉-3-甲酸(2-羟基-乙基)_酰胺；1-氯-4-羟基-异喹啉-3-甲酸(2- 二甲氨基-乙基)-酰胺；1-氯-4-羟基-异喹啉-3-甲酸(2-乙酰氨基-乙基)_酰胺；1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺； 1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺； 1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟-乙酸盐)； 1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-甲酸(2- 二甲氨基-乙基)-酰胺； 1-氯-4-羟基-7- 异丙氧基-异喹啉-3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟-乙酸盐)； 1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)_酰胺； 1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-甲酸(2- 二甲氨基-乙基)-酰胺； 1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-甲酸(2-羟基-乙基)_酰胺； (S) -2- [ (6-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； (R) -2- [ (1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸； (S) -2- [ (1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸； (R) -2- [ (1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸； (S) -2- [ (1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸； (R) -2- [ (1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸； (S) -2- [ (1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸； 2-[ (1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸； 2-[ (1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸； (R) -2- [ (1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3- (1H-咪唑_4_基)-丙酸(三氟-乙酸盐)； (S) -2- [ (1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3- (1H-咪唑-4-基)-丙酸(三氟-乙酸盐)； (R) -2- [ (1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸； (S) -2- [ (1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸； (R) -2- [ (1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸； (S) -2- [ (1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸； (R) -2- [ (1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸； (S) -2- [ (1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸； ⑶-2- [ (6-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸； (R) -2- [ (1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸； (S) -2- [ (1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸； (R) -2- [ (1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸； (S) -2- [ (1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸； (R) -2- [ (1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸； (S) -2- [ (1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸； (R) -2- [ (1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3- (4-羟基-苯基)-丙酸； (S) -2- [ (1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3- (4-羟基-苯基)-丙酸； (R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-3-(4_羟基-苯基)-丙酸； (S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-3-(4-羟基-苯基)_丙酸； (R)-2-[ (1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-3-(4_羟基-苯基)_丙酸； (S)-2-[ (1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-3-(4-羟基-苯基)_丙酸； (R) -2- [ (1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-戊酸； (S) -2- [ (1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-戊酸； (R)-1-(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)_吡咯烷-2-甲酸； (S)-1-(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)_吡咯烷-2-甲酸； (R)-1-(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-吡咯烷-2-甲酸； (S)-1-(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-吡咯烷-2-甲酸； (R) -6-氨基-2- [ (1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸(三氟-乙酸盐)；(S) -6-氨基-2- [ (1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸(三氟-乙酸盐)；(R) -6-氨基-2- [ (1-氯-4-轻基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸；三氟乙酸盐； (S) -6-氨基-2- [ (1-氯-4-轻基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸(三氟-乙酸盐)；(R) -6-氨基-2- [ (1-氯-4-轻基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸；三氟乙酸盐； (S) -6-氨基-2- [ (1-氯-4-轻基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸(三氟-乙酸盐)； (R) -2- [ (1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸； (S) -2- [ (1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸； (R) -2- [ (1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸； (S)-2- [ (1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸； (R) -2- [ (1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸； 1-[ (1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-环丙甲酸； 1-[ (1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-环丙甲酸； 二氘-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； (R) -2- [ (6-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； (S) -2- [ (7-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； (R) -2- [ (7-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； ⑶-2- [ (1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； (R) -2- [ (1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； (S) -2- [ (6-异丙氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； (R) -2- [ (6-异丙氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； (S) -2- [ (7-异丙氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(R) -2- [ (7-异丙氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； 1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-甲酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺； 1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-甲酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺； 1-氯-4-羟基-异喹啉-3-甲酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺； {[7- (3，5- 二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[6- (3，5- 二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； ({7- [4- (4-氟-苯氧基)-苯氧基]-4-羟基-异喹啉-3-羰基}-氨基)-乙酸； ({6- [4- (4-氟-苯氧基)-苯氧基]-4-羟基-异喹啉-3-羰基}-氨基)-乙酸； {[7- (3-氯-4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[6- (3-氯-4-氟-苯氧基)-4-轻基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；(S)-2- {[7- (3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸； 2-⑶-[(7-环己基氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；2-⑶-{[7- (4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸； 2-⑶-{[7- (4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸； 2-⑶-[(4-羟基-1-甲 基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； 2-⑶-[(4-羟基-1-甲基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；2-⑶-{[4-羟基-7- (4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸； {[7- (4-氯-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[6- (4-氯-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[7-(3, 5-二氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}_乙酸； {[4-羟基-7- (4-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[4-羟基-6- (4-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； [(6-环己基氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(7-环己基氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(7-环己基氧基-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(7-环己基硫基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(7-环己磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(4-羟基-1-异丁基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(4-羟基-1-吡啶-2-基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(1-乙基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1- 二甲氨基甲基-4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(4-羟基-1-甲基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； {[4-羟基-1-甲基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)_异喹啉-3-羰基]-氨基}_乙酸；和其医药上可接受的盐和酯。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式3表示:
6.式3的化合物的制备方法，
7.根据权利要求6所述的方法，进一步包括: 回收式3的化合物的步骤。
8.根据权利要求6所述的方法，其中R和R’都是氢。
9.根据权利要求8所述的方法，其中 R1选自由下列各基组成的群组:氢!；烧基；经取代烧基；烧氧基；经取代烧氧基；芳基；经取代芳基；卤素；杂芳基；经取代杂芳基；杂环；经取代杂环 '及-XR6，其中X为氧、-S(O)n-或-NR7-，其中η为O、I或2，R6选自由烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环和经取代杂环组成的群组，且R7为氢、烷基或芳基； R2和R3独立选自由下列各基组成的群组:氧；烧基；经取代烧基；芳基；经取代芳基；杂芳基；经取代杂芳基；卤素；羟基；氰基；_XR6，其中X为氧、-S (O)n-或-NR7-，其中η为O、I或2，R6独立选自由烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环和经取代杂环组成的群组，且R7是氢、烷基或芳基；R4和R5独立选自由下列各基组成的群组:氢；卤素；烷基；经取代烷基；烷氧基；经取代烷氧基；芳基；经取代芳基；杂芳基；经取代杂芳基；及-XR6，其中X为氧、-S (O)n-或-NR7-，其中η为0、1或2，R6选自由烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环和经取代杂环组 成的群组，且R7为氢、烷基或芳基。
全文摘要
本发明涉及适用于调节缺氧诱导因子并适用于通过增加体外和体内的内源性促红细胞生成素来治疗促红细胞生成素相关病况的化合物。
文档编号C07D401/06GK103145616SQ201210387408
公开日2013年6月12日 申请日期2004年6月4日 优先权日2003年6月6日
发明者迈克尔·P·阿兰德, 李·A·弗利平, 福尔克马·京茨勒–普卡尔, 何文彬, 埃里克·D·图尔托, 杜晓辉 申请人:菲布罗根有限公司