二肽基肽酶-iv抑制剂、其用途及其中间体和中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种通式I所示的化合物或其光学异构体或药学上可接受的盐、其用途及其中间体和该中间体的制备方法。其中，式I中的R1、R2、R3、R4、R5、R6如说明书中所定义。这些式I化合物结构新颖，对二肽基肽酶-IV具有更强的抑制活性、更好的选择比和安全性，可用于制备治疗或预防二肽基肽酶-IV相关疾病的药物。
【专利说明】二肽基肽酶-1V抑制剂、其用途及其中间体和中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药领域，特别是涉及二肽基肽酶-1V(Dipeptidyl peptidases,DPP-1V)抑制剂及其在制备治疗和预防DPP-1V相关疾病的药物中的应用，特别是在制备糖尿病尤其是II型糖尿病的治疗药物中的应用。本发明还涉及制备上述二肽基肽酶-1V抑制剂的中间体，及该中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]糖尿病(diabetes)是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。它分I型糖尿病和II型糖尿病。
[0003]II型糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病，它的发生伴随着外周组织中的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌相对减少以及肝脏糖异生作用的增加[Exp.0pin.Ther.Patents, 2003, 13(4): 499-510]。在糖尿病患者中，II型糖尿病所占的比例约为95%，目前治疗糖尿病药物的研究多是针对II型糖尿病展开的。传统的药物种类繁多，但是一般都伴有体重增加，低血糖等副作用以及药效逐渐降低等问题，因此，人们正在寻找新的治疗药物，许多新的治疗靶点正在研究中，其中以二肽肽基酶IV (DPP-1V)为靶点的药物研究取得的成果尤为突出[Medicinal Research Review, 2009，29 (I)，125-195]。
[0004]胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)是由胰岛α-细胞和肠道L-细胞分泌的一种激素，具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌以及增加胰岛素生物合成的作用，因此使用GLP-1治疗糖尿病引起科学家极大兴趣。GLP-1除了具有促进胰岛素分泌作用外，还具有促进β-细胞增生、抗β_细胞凋亡、抑制胰高血糖素和肝糖的生成、抑制食欲、降低胃肠排空速度、保护神经细胞等生理功能[Trends ·Endocrinol Metab, 1999，10 (6): 229-235]。GLP-1 这些特点使其成为理想的糖尿病治疗药物，然而，GLP-1在体内的半衰期仅数分钟，迅速被内源性二肽基肽酶-1V (DPP-1V)降解(除去N端二肽)，而失去促胰岛素分泌活性[Expert Opin.1nvesting.Drugs, 2004, 13(9):1091-1102]。
[0005]DPP-1V在人体内广泛分布，是GLP-1的主要代谢酶，在调控GLP-1活性中发挥着重要作用。因此抑制DPP-1V的活性化合物即DPP-1V抑制剂，可增强GLP-1的作用。除此之外，DPP-1V抑制剂还具有促进β-细胞增生、抗细胞凋亡、抑制胰高血糖素和肝糖的生成、抑制食欲、不增加体重，降低胃肠排空速度、保护神经细胞等作用[TrendsEndocrinol Metab, 1999，10(6): 229-235]。因此，DPP-1V抑制剂还可用于与二肽基肽酶相关的各种疾病例如肥胖症和高血脂的治疗[Diabetologia，2007, 50 (6): 1148-1155; RegulPept, 2008, 31(1): 108-113]。
[0006]现有文献和专利公开了许多DPP-1V抑制剂[Current MedicinalChemistry, 1999,6，311-327 ；Biochemistryl999, 38, 11597-11603 ；ExpertOpin.Th e r.Patents, 2003, 13 (4):499-510 ；Exp ert Opin.1nvesting.Drugs, 2005, 15(10): 1387-1407]。专利 W000/34241 公开了具有 DPP-1V 抑制活性的 N-取代-2-氰基吡咯类化合物，其金刚烷部分为单取代或简单烷基取代。专利US2003/0100563公开了用于治疗糖尿病的氨基杂环类DPP-1V抑制剂。专利W003/057666公开了环丙烷化的2-氰基吡咯类DPP-1V抑制剂。专利US2004/0171848公开了一系列含有偕二苯基侧链的2-氰基吡咯化合物。专利W02005/095381公开了一类新结构的2，4 二氧3，4 二氢嘧啶类DPP-1V抑制剂。自2006年美国FDA批准第一个DPP-1V抑制剂默克公司的磷酸西格列汀(sitagliptin phosphate)上市以后，又有四个(包括alogliptin)不同的DPP-1V
抑制剂在不同的国家或地区先后上市用于治疗II型糖尿病。
[0007]
【权利要求】
1.一种通式I所示化合物或其光学异构体或药学上可接受的盐:
2.如权利要求1所述的化合物或其光学异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1为氰基，R2、R3、R5、R6为氢，所述R4为:
3.如权利要求1所述的化合物或其光学异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1为氢、氰基或卤素，R2为氢、甲基、氰基或卤素，R3> R5> R6为氢或甲基，R4为苯砜基或对甲苯砜基。
4.如权利要求3所述的化合物或其光学异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下结构式:
5.如权利要求1所述的化合物或其光学异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1为氰基，R2、R6为氢，R3、R5为氢、甲基或卤素，R4为氢、甲氧基、乙基或二甲基甲酰胺基。
6.如权利要求1所述的化合物或其光学异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下结构式:
7.权利要求1-6任何一项所述化合物或其光学异构体或药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防二肽基肽酶-1V相关疾病的药物。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述二肽基肽酶-1V相关疾病包括糖尿病。
9.一种通式II所示化合物或其光学异构体:
10.权利要求9所述化合物或其光学异构体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 1)O~50°C，在极性非质子性溶剂中，碱存在下，将4-溴-吡咯-2羧酸甲酯胺基化，得到甲基1-氨基-4-溴-1H-吡咯-2-羧酸酯； 2)0~50°C，在极性溶剂中，步骤I)的产物和氯甲酸苄酯反应得到甲基1_(苄氧基羰基氨基)-4-溴-1H-吡咯-2-羧酸酯； 3)60~120°〇，氮源存在下，步骤2)的产物密闭反应得到6-溴吡咯并[l，2-f][1，2，4]三嗪-2，4(1H，3H)-二酮； 4)60~120°C，在非质子性溶剂中，有机碱存在下，步骤3)的产物经氯化得到6-溴-2，4-二氯吡咯并[1,2-f] [1,2,4]三嗪；5)10~80°C，碱存在下，步骤4)的产物选择性水解，得到6-溴-2-氯吡咯并[1，2_f][1,2,4]三嗪-4(3H)_ 酮； 6)20~120°C，在极性非质子性溶剂中，无机碱存在下，步骤5)的产物和苄溴衍生物反应得到式1-6化合物；式中，R1选自氢、氰基、卤素，R2选自氢、氰基、卤素、任意取代的CV4烷基，
【文档编号】C07D487/04GK103848835SQ201210520918
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年12月7日 优先权日:2012年12月7日
【发明者】赵传生, 张锐, 何宝林, 魏宁宁, 吴郁林, 周天宇 申请人:上海阳帆医药科技有限公司