专利名称：一种天麻素化合物及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种天麻素化合物及其药物组合物。
背景技术：
天麻素，化学名称为4-羟甲基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷半水合物。天麻素具有较好的镇静和安眠作用，对神经衰弱、失眠、头痛症状有缓解作用。中药天麻可治疗痛眩晕、肢体麻木、惊痛抽搐。临床应用:治疗椎一基底动脉供血不足；治疗前庭神经元炎；治疗眩晕症。临床上使用天麻素的常用剂型有:注射液、粉针、片剂、胶囊剂等，由于天麻素稳定性较差，为解决这一问题现有技术，一般采用大量辅料，如:稳定剂、络合剂、缓冲盐来解决这一问题，大量辅料的添加增加 了天麻素使用的安全风险，还有的技术，如:中国申请CN102964403A公开了一种天麻素化合物，该天麻素化合物为晶体，所述天麻素化合物使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射在2 Θ为9.4°、9.9° ,15.1°、15.6°、18.4°、22.5° ,25.6° ,27.9° ,28.6° ,29.1° ,30.5° ,30.9° ,31.5° ,32.6° ,32.7° ±0.2。处显示有特征峰。该天麻素化合物具有较高的晶格能，稳定性好，大大提高了用药安全。另夕卜，本发明还提供了所述天麻素化合物的制备方法，以及含有该天麻素晶体的药物组合物，本发明的天麻素药物组合物储存稳定性好、安全性能更高。该申请中天麻素的制备需要微波和磁场控制，工艺极其复杂，并且我们在试验中发现该申请制备的天麻素化合物pH值不稳定，有关物质也不稳定，增加较快，增加了天麻素的使用安全风险。由此可以看出，现有技术都没有完全解决天麻素所存在的问题，限制了天麻素的临床使用。为了解决上述问题，本发明人在长期大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的天麻素化合物，该化合物具有极高的质量稳定性。该天麻素化合物按照本发明的内容可以制备成多种剂型，并保持极高的稳定性，明显优于市售品种，大大提高了天麻素使用的安全性、有效性。
发明内容
本发明提供一种稳定的天麻素化合物及其药物组合物。本发明提供的天麻素化合物结构式如式(I )所示:
权利要求
1.天麻素化合物，其结构式如式(I)所示:
2.根据权利要求1所述的天麻素化合物，其特征在于:所述天麻素化合物的熔点为192 195 。
3.权利要求1或2所述天麻素化合物的制备方法，包括如下步骤: (1)20 25°C，150 200转/分的搅拌速度下将天麻素按重量比1:8 1:10溶于体积比为2:1的乙醇和甲醇的混合溶液中； (2)保持20 25°C，加入天麻素重量1.0%的活性炭，150 200转/分搅拌25分钟，过滤除炭，将滤液经0.22 μ m滤膜过滤； (3)25 301:，在100 150转/分的搅拌速度下，边搅拌边以40ml 50ml/min速度往2中缓慢匀速滴加重量为步骤(I)中乙醇和甲醇混合物7 9倍的体积比为4:1的氯仿和乙醚的混合溶液；同时以0.4 0.6°C /min速度降温至8 10°C，停止搅拌，以0.1 0.2V /min速度降温至2 4°C静置养晶10小时，过滤； (4)将步骤(3)中过滤得到的滤饼用3倍重量的体积比为4:1的氯仿和乙醚的混合溶液洗涤2次，干燥，即得到所述的天麻素化合物。
4.一种含有权利要求1或2所述天麻素化合物的药物组合物制剂，其特征在于:所述的组合物制剂为冻干粉针剂、注射液、片剂和胶囊剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物制剂，其特征在于:所述的冻干粉针含有药学可以接受的赋形剂载体，赋形剂可以是甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的药物组合物制剂，其特征在于:所述的冻干粉针剂每支含天麻素0.1g和甘露醇60 mg,或天麻素0.2g和甘露醇40 mg。
7.根据权利要求4所述的药物组合物制剂，其特征在于:所述药物组合物制剂为片剂或胶囊剂时，按重量分计，包括以下成分:1重量份天麻素化合物、4 8重量份乳糖及药物辅料载体，药物辅料载体包括淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠的一种或几种。
8.权利要求6所述的药物组合物制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤: (1)按处方天麻素化合物100g、甘露醇60g和注射用水2000ml或天麻素化合物200g、甘露醇40g和注射用水2000ml，制成1000支；将处方量的天麻素加入70%用量的注射用水中，30 35°C搅拌溶解，加注射用水至80%，然后按处方量加入甘露醇搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀得溶液； (2)往步骤(I)得到的溶液中加入0.15%的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22 μ m滤膜过滤除菌得滤液，进行中间体检测； (3)冻干: ①预冻:将步骤(2)得到的滤液分装半加塞置于预先降温至_25°C _20°C冷冻箱内，保持I小时，以0.2°C /min 0.4°C /min速度降温至至一35°C 一30°C，保温2小时； ②升华:开启真空装置，控制真空度为14 16Pa，以0.2°C/min 0.4°C/min速度匀速升温至_15°C -10°C，在此温度保持2小时，以0.1°C /min 0.2°C /min速度匀速升温至一5°C O°C，在此温度保持8小时； ③干燥:以0.2 V /min 0.3°C /min速度匀速升温至32°C 37°C，干燥8小时，检验合格后包装即得所述的天麻素冻干粉针。
9.权利要求4所述的药物组合物制剂的制备方法，其特征在于当所述药物组合物制剂为注射液时，所述的天麻素注射液的处方为: 天麻素化合物200g 注射用水加至2000ml 将处方量的天麻素化合物用全量80%的注射用水在30°C溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀，0.22 μ m滤膜过滤，按规格灌装，充氮气，熔封，121°C湿热灭菌15分钟，检验合格后包装，即制备成天麻素注射液。
10.权利要求7所述的药物组合物制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤: (1)将预先在60°C干燥的天麻素化合物、乳糖依次过100目筛； (2)将各原辅料充分混合后测定含量，依规格确定片重，上机压片，压片压力不得大于70KN，检验合格后包装，即得天麻素片剂。
11.权利要求7所述的药物组合物制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤: (I)将预先在60°C干燥的天麻素化合物、乳糖依次过100目筛；(2)将各原辅料充分混合后用测定含量，依规格确定灌装重量，上机灌装胶囊，检验合格后包装，即得天麻素胶囊。
全文摘要
本发明涉及天麻素化合物及其药物组合物。所述的天麻素化合物为晶体，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为4.5°、5.7°、7.9°、10.3°、11.2°、13.0°、16.4°、19.6°、21.2°、22.7°、24.8°、26.7°、29.6°、34.1°、35.3显示。该天麻素化合物具有极高的稳定性，大大提高了用药安全。本发明还涉及含有上述天麻素化合物的药物组合物制剂，所述的组合物制剂为冻干粉针剂、注射液、片剂和胶囊剂。本发明提供的天麻素冻干粉针剂、注射液、片剂、胶囊制剂处方工艺简单，稳定性显著提高，提高了用药的安全性和有效性。
文档编号C07H15/203GK103224539SQ20131019367
公开日2013年7月31日 申请日期2013年5月23日 优先权日2013年5月23日
发明者李美林, 马虹 申请人:湖北济生医药有限公司