一种美罗培南中间体环合物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种合成美罗培南中间体环合物(3R,4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的中间体(3S,4S)-对甲氧基苯基-3-[(R)-1-羟基乙基]-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮的制备方法，包括：将(2R,3R)-N-(对-甲氧基苯基)-N-(2-氧代-丙基)-2,3-环氧丁酰胺溶于有机溶剂，加入路易斯酸作为催化剂，降温，加入叔丁醇钠或叔丁醇钾进行反应，得(3S,4S)-对甲氧基苯基-3-[(R)-1-羟基乙基]-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮。本发明的制备方法原料易得，价格低廉，反应收率高，反应条件温和，污染小，环境友好。
【专利说明】一种美罗培南中间体环合物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机化学领域，具体涉及一种美罗培南中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]4-AA，即(3R，4R) _3_ [ (R) _1_叔丁基二甲基硅氧乙基]_4_乙酰氧基_2_氮杂环丁酮，是合成培南类药物的关键中间体。在合成4-AA的过程中，如下式所示的由(2R, 3R) -N-(对-甲氧基苯基)-N- (2-氧代-丙基)-2，3-环氧丁酰胺(式II化合物)制备(3S, 4S)-1-对甲氧基苯基-3- [ (R)-1-羟基乙基]-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮(式I环合物)
的环合反应是一个较为关键的步骤。
[0003]
【权利要求】
1.一种(3S，4S)_对甲氧基苯基-3-[(R)-1-羟基乙基]-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮的制备方法，包括: 将(2R，3R) -N-(对-甲氧基苯基)-N- (2-氧代-丙基)-2，3-环氧丁酰胺溶于有机溶剂，加入路易斯酸作为催化剂，降温，加入叔丁醇钠或叔丁醇钾进行反应，得(3S，4S)_对甲氧基苯基-3- [(R)-1-羟基乙基]-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸选自氯化锂或氯化锌。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，加入路易斯酸后降温至-10-5(TC，优选降温至-10-20°C。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，加入叔丁醇钠或叔丁醇钾进行反应的温度控制在-10~50°C。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，加入叔丁醇钠或叔丁醇钾进行反应的温度控制在O~20°C。
8.根据权利要求1所 述的方法，其特征在于，所述(2R，3R)-N-(对-甲氧基苯基)-N-(2-氧代-丙基)-2，3-环氧丁酰胺与所述路易斯酸的摩尔配比为1:0.1-0.2 ;所述(2R, 3R) -N-(对-甲氧基苯基)-N- (2-氧代-丙基)-2，3-环氧丁酰胺与所述叔丁醇钠或叔丁醇钾的摩尔配比为1:2-3。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述(2R，3R)-N-(对-甲氧基苯基)-N-(2-氧代-丙基)-2，3-环氧丁酰胺与所述路易斯酸的摩尔配比为1:0.1-0.15 ;所述(2R，3R)-N-(对-甲氧基苯基)-N-(2-氧代-丙基)-2，3-环氧丁酰胺与所述叔丁醇钠或叔丁醇钾的摩尔配比为1:2-2.5。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将加入叔丁醇钠或叔丁醇钾进行反应后得到的反应混合物浓缩，得残留物，向所述残留物中加入二氯甲烷，以稀盐酸溶液中和，二氯甲烷层以碳酸氢钠溶液洗至中性，再以饱和食盐水洗涤后，浓缩，得(3S，4S)_对甲氧基苯基-3- [(R)-1-羟基乙基]-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮。
【文档编号】C07D205/08GK103613526SQ201310655038
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2013年12月5日 优先权日:2013年12月5日
【发明者】周熹, 王朝阳, 周卫国, 叶大志, 江雪峰 申请人:江苏汉阔生物有限公司