双苄基异喹啉甜菜碱及其制备方法和在抗肿瘤药物制备中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的双苄基异喹啉甜菜碱及其制备方法，该化合物具有如下结构通式：制备方法为以双苄基异喹啉类化合物为原料，溶于一定溶剂中，加入催化剂和反应物Y，混合，在-20℃～300℃温度条件下，反应0.1h～72h，反应后物料经水解和中和反应，然后再经过分离纯化制得目的产物。本发明制备得到的双苄基异喹啉甜菜碱对人肝癌细胞株HepG2和白血病K562细胞增殖有较好的抑制作用，可用于抗肿瘤药物的制备。
【专利说明】双苄基异喹啉甜菜碱及其制备方法和在抗肿瘤药物制备中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种新型双苄基异喹啉甜菜碱及其制备方法和在抗肿瘤药物制备中的应用。
【背景技术】
[0002]双苄基异喹啉化合物(bisBenzylisoquinoline compounds)具有抗癌、抗菌、抗炎、降压、调节肌肉松弛、调节免疫功能等多方面的作用，其中比较重要的天然双苄基异喹啉化合物包括粉防己碱、防己诺林碱、小檗胺、千金藤素、轮环藤宁、箭毒碱等，如粉防己碱又称汉防己碱或汉防己甲素，临床上主要用于风湿痛、关节痛、神经痛，亦用于矽肺病。汉肌松(碘化二甲基粉防己碱，是汉防己碱的季铵盐)是一种横纹肌松弛药，临床上可用于外科手术中使横纹肌松弛。实验研究证明，汉防己碱在抗肺癌、慢性粒细胞白血病、肝癌、神经母细胞瘤、乳腺癌等方面都有一定作用，其机制与逆转多药耐药、诱导细胞凋亡、放疗增敏、抑制肿瘤血管形成有关。通过体外实验证明(徐萌，等.汉防己甲素逆转肺癌化疗耐药和凋亡抗性的实验研究[J].新中医，2006，38 (6):90)，汉防己碱作用于耐药肺癌细胞后，耐药指数(RF)由用阿霉素时的5.43降至1.89，说明汉防己碱可以逆转61^(:-82/^01?耐药肺癌细胞对阿霉素的耐药。汉防己碱可以诱导细胞凋亡(①荆绪斌，等.汉防己甲素诱导肝癌细胞氧化损伤的实验研究[J].临床肝胆病杂志，2002，8 (6):366;②Quan ri Jin, etal.etrandrine cytotoxicity and its dual effect on oxidative stress-1nducedapoptosis through modulating cellular redox states in Neuro~2a mouseneuroblastoma cells [J].Life Sciences, 2002, 71 (17):2053 ;③李巍松，等.汉防己甲素诱导神经母细胞瘤株TGW凋亡作用的实验研究[J].临床儿科杂志，2006，24(6):512)。已申请专利的双苄基异喹啉化合物主要有如下几种，汉防己碱在制备防治肝脏损伤的药物中的用途(CN101199529)，汉防己碱和汉防己碱化合物合成和应用(CN1720232)，含有粉防己碱的眼用制剂及其在制备治疗眼科疾病的含有粉防己碱的眼用制剂中的应用(CN1785192)，粉防己碱在制备预防和/或治疗抑郁症药物中的应用(CN102274227A)，粉防己碱在制备抑制肝星状细胞迁移的药物中的应用(201110274644.6)，汉防己碱和汉防己碱化合物合成和应用(CN1328280C)，粉防己碱有机酸盐及制备方法和应用(CN1504469)，含有粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其应用(200910129319.3)，5-取代粉防己碱类化合物及其在制备抗癌药增敏剂中的用途(CN102875560A)，一种汉防己甲素的没食子酸盐、其药物组合物、其制备方法及其用途(CN102898433A)，双苄基异喹啉类生物碱及其制备方法和药物组合物(CN1293196)，双苄基异喹啉-(7-0-11’)-单醚键生物碱衍生物及类似物在治疗纤维化有关疾病中的用途(03136949.9)，双苄基异喹啉化合物及制备方法和应用(200810061688.9)，双苄基异喹啉类生物碱的新用途(200810223901.1)，双苄基异喹啉衍生物及其制备和用途(200910272626.7)，双苄基异喹啉衍生物及其制备和用途(201010542104.7)，双苄基异喹啉类化合物或其在药学上可接受的盐在制备改善睡眠的药品或保健品中的应用(201110066105.3)，通式I所述的双苄基异喹啉生物碱衍生物或类似物的新用途(201210061676.2)。双苄基异喹啉类化合物或其在药学上可接受的盐治疗和改善抑郁症状的新用途(CN103356620A)，张灿等人发现双苄基异喹啉季铵类化合物有肌肉松弛活性(中国药科大学学报，2001，32(6):403~407)。在这些文献报道中虽然有相关抗肝癌活性，但其有效剂量通常在8ug/mL以上，对正常细胞的毒性较大。
[0003]白血病是造血组织的恶性疾病，又称“血癌”。其特点是骨髓及其他造血组织中有大量白血病细胞无限制地增生，并进入外周血液，而正常血细胞的制造被明显抑制，该病居年轻人恶性疾病中的首位，是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率在各种肿瘤中占第六位。文献(何琪杨，粉防己碱逆转人早幼粒白血病HL60耐药细胞对三尖杉酯碱的耐药性，北京师范大学学报(自然科学版)，1996年6月；蒋心惠,汉防己碱对白血病K562细胞生长的促进耐药作用，第三军医大学学报，2012年9月；狄凯军，粉防己碱诱导人红白血病细胞凋亡的研究，解剖学报，2002年10月)显示防己碱对白血病有一定的活性，但粉防己碱的有效剂量较大，一般需要在8ug/mL以上的剂量才有效，在这样的剂量下对正常细胞的毒性较大，还未见在临床上应用，因此，研究开发疗效更好的治疗白血病的药物是非常有必要的。
[0004]肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，成年人发病率高，发现时多为晚期，病死率高，俗称“癌中之王”。我国大陆每年约11万人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人数的45%。目前我国肝癌的治疗有很大进，使肝癌由过去的“不治之症”转变为“部分可治”，5年生存率也由2.6%提高到20.6%。目前主要的治疗方法为(I)外科手术治疗，(2)化疗或和放射治疗，
(3)肝移植等。其中，分子药物靶向治疗是利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异，采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点，特异性地抑制肿瘤细胞的生长，促使肿瘤细胞凋亡。药物进入体内后，会特异地选择致癌位点，使肿瘤细胞特异性死亡，而不波及其周围的正常组织细胞。这类药物有索拉非尼(sorafenib,商品名:nexavar,多吉美)，P1-88 (澳大利亚Progen公司开发，通过半合成得到的高度硫酸化的甘露五糖磷酸，属于硫酸肝素类似物)，酪丝亮肽(tyroserleutide,深圳市康哲药业有限公司从猪脾脏水解液中分离纯化得到的活性超短肽，其化学结构为L-酪氨酰-L-丝氨酰-L-亮氨酸，已全人工合成，其纯度在98%以上)等。尽管如此，目前我国临床上应用于肝癌治疗的药物大多数疗效都难尽人意，因此，研究开发新疗效更好的抗肝肿瘤药物是非常有必要的。
【发明内容】
[0005]针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种新型的双苄基异喹啉甜菜碱及其制备方法。
[0006]本发明的进一步目的是提供所述双苄基异喹啉甜菜碱在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。
[0007]为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下:
[0008] 一种双苄基异喹啉甜菜碱，具有结构通式(I)或结构通式(II)的化合物，其中，结构通式(I)为:
[0009]
【权利要求】
1.一种双苄基异喹啉甜菜碱，其特征在于，为结构通式(I )或结构通式(II)所示的化合物，其中，结构通式(I )为:
2.如权利要求1所述的一种双苄基异喹啉甜菜碱，其特征在于，结构通式(I)中，RpR2其中一个为-H，Z为Cl、Br、I。
3.如权利要求1所述的双苄基异喹啉甜菜碱，其特征在于，为以下化合物中的一种:
4.权利要求1所述的一种双苄基异喹啉甜菜碱的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)将结构通式(III)的化合物溶于溶剂中，加入反应物Y和催化剂，混合，在_20°C~300°C温度条件下，反应0.1h~72h ;再经过水解，中和反应； (2)将反应后的溶液再经过分离纯化制得目的产物； 其中，结构通式(ΠΙ)为:
5.如权利要求4所述的一种双苄基异喹啉甜菜碱的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所用的混合方式为搅拌或机械振荡或超声波振荡。
6.如权利要求4所述的一种双苄基异喹啉甜菜碱的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，中和反应所用的酸是硫酸或氢溴酸或盐酸或硝酸或磷酸或碳酸或草酸或柠檬酸或甲酸或苯甲酸或乙酸或丙酸。
7.如权利要求4所述的一种双苄基异喹啉甜菜碱的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所用分离与纯化是过滤或树脂处理或水洗或蒸馏或萃取或活性炭处理或分子筛处理或层析。
8.权利要求1至3任一项所述的双苄基异喹啉甜菜碱在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征 在于，所述双苄基异喹啉甜菜碱在制备治疗白血病药物中的应用。
【文档编号】C07D491/18GK103910741SQ201410117086
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2014年3月26日 优先权日:2014年3月26日
【发明者】刘玉法, 顾巧莲, 刘海征, 张萌, 吴国梁 申请人:山东师范大学