一种双苄基异喹啉季铵盐及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种双苄基异喹啉季铵盐及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用，结构如通式（Ⅰ）所示，取代基如说明书所述。本发明双苄基异喹啉季铵盐能应用在制备抗肿瘤药物中，本发明化合物因具有双苄基异喹啉母核结构同时具有酯基季铵盐特征，在0.5ug/mL对人胰腺癌细胞SW1990增殖的抑制率高于50%，对人肝癌细胞株HepG2的抑制率也高于50%，其活性远高于现有的粉防己碱化合物。
【专利说明】一种双苄基异喹啉季铵盐及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种新型抗肿瘤双苄基异喹啉季铵盐及其制备方法和在药物中的应用，属于药物合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]胰腺癌是常见的胰腺肿瘤，是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，5年生存率〈1%。胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，是预后最差的恶性肿瘤之一。目前主要的治疗药物有氟尿嘧啶、多柔比星、异环磷酰胺、司莫司汀、紫杉醇、吉西他滨、顺钼等，但临床上的治愈率很低，因此，研究开发疗效更好的抗胰腺癌药物是非常有必要的。
[0003]肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，成年人发病率高，发现时多为晚期，病死率高，俗称“癌中之王”。我国大陆每年约11万人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人数的45%。目前我国肝癌的治疗有很大进，使肝癌由过去的“不治之症”转变为“部分可治”，5年生存率也由2.6%提高到20.6%。目前主要的治疗方法为(I)外科手术治疗，(2)化疗或和放射治疗，
(3)肝移植等。其中，分子药物靶向治疗是利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异，采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点，特异性地抑制肿瘤细胞的生长，促使肿瘤细胞凋亡。药物进入体内后，会特异地选择致癌位点，使肿瘤细胞特异性死亡，而不波及其周围的正常组织细胞。这类药物有索拉非尼(sorafenib,商品名:nexavar,多吉美)，P1-88 (澳大利亚Progen公司开发，通过半合成得到的高度硫酸化的甘露五糖磷酸，属于硫酸肝素类似物)，酪丝亮肽(tyroserleutide,深圳市康哲药业有限公司从猪脾脏水解液中分离纯化得到的活性超短肽，其化学结构为L-酪氨酰-L-丝氨酰-L-亮氨酸，已全人工合成，其纯度在98%以上)等。尽管如此，目前我国临床上应用于肝癌治疗的药物大多数疗效都难尽人意，因此，研究开发新疗效更好的抗肝肿瘤药物是非常有必要的。[0004]双苄基异喹啉化合物(bisBenzylisoquinoline compounds)具有抗癌、抗菌、抗炎、降压、肌肉松弛、调节免疫功能等名方面的作用，其中比较重要的天然双苄基异喹啉化合物包括粉防己碱、防己诺林碱、小檗胺、千金藤素、轮环藤宁、箭毒碱等，如粉防己碱又称汉防己碱或汉防己甲素，临床上主要用于风湿痛、关节痛、神经痛，亦用于矽肺病。汉肌松(碘化二甲基粉防己碱，是汉防己碱的季铵盐)是一种横纹肌松弛药，临床上可用于外科手术中使横纹肌松弛。实验研究证明，汉防己碱在抗肺癌、慢性粒细胞白血病、肝癌、神经母细胞瘤、乳腺癌等方面都有一定作用，其机制与逆转多药耐药、诱导细胞凋亡、放疗增敏、抑制肿瘤血管形成有关。通过体外实验证明(徐萌，等.汉防己甲素逆转肺癌化疗耐药和凋亡抗性的实验研究[J].新中医，2006，38 (6):90)，汉防己碱作用于耐药肺癌细胞后，耐药指数(RF)由用阿霉素时的5.43降至1.89，说明汉防己碱可以逆转GLC-82/ADR耐药肺癌细胞对阿霉素的耐药。汉防己碱可以诱导细胞凋亡(①荆绪斌，等.汉防己甲素诱导肝癌细胞氧化损伤的实验研究[J].临床肝胆病杂志，2002,8 (6):366 ;@Quan ri Jin, et al.etrandrinecytotoxicity and its dual effect on oxidative stress-1nduced apoptosis throughmodulating cellular redox states in Neuro_2a mouse neuroblastoma cells[J].LifeSciences, 2002, 71 (17):2053 李巍松，等.汉防己甲素诱导神经母细胞瘤株TGW凋亡作用的实验研究[J].临床儿科杂志，2006，24(6):512)。
[0005]已申请专利的双苄基异喹啉化合物主要有如下几种，汉防己碱在制备防治肝脏损伤的药物中的用途(CN101199 5 29A )，汉防己碱和汉防己碱化合物合成和应用(CN1720232A)，含有粉防己碱的眼用制剂及其在制备治疗眼科疾病的含有粉防己碱的眼用制剂中的应用(CN1785192A)，粉防己碱在制备预防和/或治疗抑郁症药物中的应用(CN102274227A)，粉防己碱在制备抑制肝星状细胞迁移的药物中的应用(CN102988367A)，汉防己碱和汉防己碱化合物合成和应用(CN1328280C)，粉防己碱有机酸盐及制备方法和应用(CN1504469A)，含有粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其应用(CN101836989A)，5-取代粉防己碱类化合物及其在制备抗癌药增敏剂中的用途(CN102875560A)，一种汉防己甲素的没食子酸盐、其药物组合物、其制备方法及其用途(CN102898433A)，双苄基异喹啉类生物碱及其制备方法和药物组合物(CN1293196A)，双苄基异喹啉-(7-0-11’)-单醚键生物碱衍生物及类似物在治疗纤维化有关疾病中的用途(CN1548423A)，双苄基异喹啉化合物及制备方法和应用(CN101284792A)，双苄基异喹啉类生物碱的新用途(CN101371839A)，双苄基异喹啉衍生物及其制备和用途(CN101735230A)，双苄基异喹啉衍生物及其制备和用途(CN102002050B)，双苄基异喹啉类化合物或其在药学上可接受的盐在制备改善睡眠的药品或保健品中的应用(CN102552266A)，通式I所述的双苄基异喹啉生物碱衍生物或类似物的新用途(CN102657652A)。双苄基异喹啉类化合物或其在药学上可接受的盐治疗和改善抑郁症状的新用途(CN103356620A)。这些化合物主要是生物碱衍生物，并没有在抗癌方面特别是肝癌和胰腺癌方面取得理想的效果的。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是克服上述不足而提供一种双苄基异喹啉季铵盐及其制备方法。本发明的另一目的是提供该季铵盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0007]本发明采取的技术方案为:
[0008]一种双苄基异喹啉季铵盐,结构如通式(I )所示:
[0009]
OCH3 OCH3
【权利要求】
1.一种双苄基异喹啉季铵盐，结构如通式(I )所示:
2.根据权利要求1所述的一种双苄基异喹啉季铵盐，其特征是，R1所述的脂肪酸酯基选自-CH2COOCH3, -CH2COOC2H5, -CH2COOC3H7, -CH2COOC4H9, -CH2COOC5H11, -CH2COOC6H13, -CH(CH3)COOCH3, -CH(C2H5) COOCH3, -CH(C3H7) COOCH3, -CH(C4H9) COOCH3, -CH(C6H13) COOCH3, -CH(C8H17)COOCH3, -CH(C10H21)COOCH3, -CH(C12H25) COOCH3, -CH(C14H29)COOCH3, -CH(C16H33)COOCH3, -CH (C16H31) COOCH3, -CH (CH3) COOC2H5, -CH (C2H5) COOC2H5, -CH (C3H7) COOC2H5, -CH (C4H9)COO C2H5, -CH(C6H13)COOC2H5, -CH(C8H17) COOC2H5, -CH(C10H21)COOC2H5, -CH(C12H25)COOC2H5, -CH(C14H29)COOC2H5, -CH(C16H33) COOC2H5, -CH(C16H31) COOC2H5, -CH(CH3)COOC3H7, -CH (CH3) COOC4H90
3.根据权利要求2所述的一种双苄基异喹啉季铵盐，其特征是，R1所述的脂肪酸酯基选自-CH2COOCH3, -CH2COOC2H5, -CH2COOC3H7, -CH2COOC4H9。
4.根据权利要求1所述的一种双苄基异喹啉季铵盐，其特征是，R2所述的脂肪酸酯基选自-CH2COOCH3, -CH2COOC2H5, -CH2COOC3H7, -CH2COOC4H9, -CH2COOC5H11, -CH2COOC6H13, -CH(CH3)COOCH3, -CH(C2H5) COOCH3, -CH(C3H7) COOCH3, -CH(C4H9) COOCH3, -CH(C6H13) COOCH3, -CH(C8H17)COOCH3, -CH(C10H21)COOCH3, -CH(C12H25) COOCH3, -CH(C14H29)COOCH3, -CH(C16H33)COOCH3, -CH (C16H31) COOCH3, -CH (CH3) COOC2H5, -CH (C2H5) COOC2H5, -CH (C3H7) COOC2H5, -CH (C4H9)COO C2H5, -CH(C6H13)COOC2H5, -CH(C8H17) COOC2H5, -CH(C10H21)COOC2H5, -CH(C12H25)COOC2H5, -CH(C14H29)COOC2H5, -CH(C16H33) COOC2H5, -CH(C16H31) COOC2H5, -CH(CH3)COOC3H7, -CH (CH3) COOC4H90
5.根据权利要求4所述的一种双苄基异喹啉季铵盐，其特征是，R2所述的脂肪酸酯基为-CH2COOCH3, -CH2COOC2H5, -CH2COOC3H7, -CH2COOC4H9。
6.一种双苄基异喹啉季铵盐的制备方法，其特征是，包括步骤如下: 将通式(II)化合物溶解在溶剂中，加入卤代脂肪酸酯Y和催化剂，反应物的摩尔配比为通式(II)化合物:反应物Y:催化剂=1:0.1~100:0.1~10，搅拌或振荡混合均匀，在-20°c~300°C反应0.1h~72h，中和反应产物，分离纯化制得目的产物；所述的通式(II)化合物为:
7.根据权利要求6所述的双苄基异喹啉季铵盐的制备方法，其特征是，所述的卤代脂肪酸酯Y为:2-氯乙酸甲酯或2-溴乙酸甲酯或2-碘乙酸甲酯或2-氯乙酸乙酯或2-溴乙酸乙酯或2-碘乙酸乙酯或2-氯乙酸丙酯或2-溴乙酸丙酯或2-碘乙酸丙酯或2-氯乙酸丁酯或2-溴乙酸丁酯或2-碘乙酸丁酯或2-氯乙酸戊酯或2-溴乙酸戊酯或2-碘乙酸戊酯或2-氯乙酸己酯或2-溴乙酸己酯或2-碘乙酸己酯或2-氯丙酸甲酯或2-溴丙酸甲酯或2-碘丙酸甲酯或2-氯丙酸乙酯或2-溴丙酸乙酯或2-碘丙酸乙酯或2-氯丙酸丙酯或2-溴丙酸丙酯或2-碘丙酸丙酯或2-氯丙酸丁酯或2-溴丙酸丁酯或2-碘丙酸丁酯或2-氯丁酸甲酯或2-溴丁酸甲酯或2-碘丁酸甲酯或2-氯丁酸乙酯或2-溴丁酸乙酯或2-碘丁酸乙酯或2-氯戊酸甲酯或2-溴戊酸甲酯或2-碘戊酸甲酯或2-氯戊酸乙酯或2-溴戊酸乙酯或2-碘戊酸乙酯或2-氯己酸甲酯或2-溴己酸甲酯或2-碘己酸甲酯或2-氯己酸乙酯或2-溴己酸乙酯或2-碘己酸乙酯或2-氯庚酸甲酯或2-溴庚酸甲酯或2-碘庚酸甲酯或2-氯庚酸乙酯或2-溴庚酸乙酯或2-碘庚酸乙酯或2-氯辛酸甲酯或2-溴辛酸甲酯或2-碘辛酸甲酯或2-氯辛酸乙酯或2-溴辛酸乙酯或2-碘辛酸乙酯或2-氯癸酸甲酯或2-溴癸酸甲酯或2-碘癸酸甲酯或2-氯癸酸乙酯或2-溴癸酸乙酯或2-碘癸酸乙酯或2-氯十二酸甲酯或2-溴十二酸甲酯或2-碘十二酸甲酯或2-氯十二酸乙酯或2-十二酸乙酯或2-碘十二酸乙酯或2-氯十四酸甲酯或2-溴十四酸甲酯或2-碘十四酸甲酯或2-氯十四酸乙酯或2-十四酸乙酯或2-碘十四酸乙酯或2-氯十六酸甲酯或2-溴十六酸甲酯或2-碘十六酸甲酯或2-氯十六酸乙酯或2-十六酸乙酯或2-碘十六酸乙酯或2-氯十八酸甲酯或2-溴十八酸甲酯或2-碘十八酸甲酯或2-氯十八酸乙酯或2-溴十八酸乙酯或2-碘十八酸乙酯或2-氯油酸甲酯或2-溴油酸甲酯或2-碘油酸甲酯或2-氯油酸乙酯或2-溴油酸乙酯或2-碘油酸乙酯。
8.权利要求1-5任一项所述的双苄基异喹啉季铵盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.权利要求1-5任一项所述的双苄基异喹啉季铵盐在制备抗肝癌、胰腺癌药物中的应用。
10.一种抗肿瘤药物,含有权利要求1-5任一项所述的双苄基异喹啉季铵盐。
【文档编号】C07D491/18GK103910738SQ201410116495
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2014年3月26日 优先权日:2014年3月26日
【发明者】刘玉法, 吴国梁, 顾巧莲, 张萌, 王锐 申请人:山东师范大学