喹硫平中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种“一锅法”制备式(II)所示化合物，10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-11酮的方法，其包括：式(III)所示化合物，2-氨基二苯硫醚与氯甲酸苯酯进行酰化反应，反应完毕之后，不需要进行后处理或者期间不需要分离目标中间体，加入多聚磷酸(PPA)进行环合反应本发明所述的“一锅法”制备10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-11酮，一方面避免将苯基(2-苯硫基)氨基甲酸苯酯固体从反应釜中移出，简化了工艺操作过程，减少反应中间体的损耗；另一方面，本发明所提供的“一锅法”收率在90％以上，优选95％以上，HPLC纯度在99.0％以上。
【专利说明】喧硫平中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物化学领域，具体设及一种二苯硫氮杂草类药物中间体的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 嗟硫平是新一代非典型性精神病药物，主要治疗精神分裂症，双相I型躁症，双相 II型郁症，双相I型郁症，其化学名为11-[4-巧-(2-哲基己氧基）己基]-1-嗽嗦基]二苯 并比，鬥[1，4]硫氮杂草，其化学结构如式（la)所示：
[0003]
【权利要求】
1. 一种制备式（II)所示化合物，IOH-二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂罩-11酮的方法，
其包括：式（III)所示化合物，2-氨基二苯硫醚与氯甲酸苯酯进行酰化反应，反应完毕 之后，不需要进行后处理或者期间不需要分离目标中间体，加入多聚磷酸（PPA)进行环合 反应
2. 根据权利要求1所述的方法，所述的酰化反应在碱或碱水溶液存在下进行，所述的 碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、或其组合；或者所述的酰化反应在氢氧化钠水溶液存 在下进行。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，在所述的环合反应中加入五氧化二磷，相对于I. 0 摩尔的2-氨基二苯硫醚，加入的五氧化二磷的量为大约2. 5摩尔至大约3. 5摩尔。
4. 根据权利要求1所述的方法，相对于I. 0摩尔的2-氨基二苯硫醚，加入多聚磷酸的 量为大约4. 2摩尔。
5. 根据权利要求1所述的方法，所述的酰化反应在大约20°C至大约35°C下进行。
6. 根据权利要求1所述的方法，所述的环合反应在大约90°C至大约105°C下进行。
7. 根据权利要求1所述的方法，所述的酰化反应在芳香烃溶剂如苯、甲苯、二甲苯、或 其组合中进行。
8. 根据权利要求1所述的方法，2-氨基二醚苯硫与氯甲酸苯酯的反应完毕之后，加水 洗涤后蒸馏除去甲苯，无需分离出中间体，加入多聚磷酸与五氧化二磷进行环合反应。
9. 根据权利要求1所述的方法，所述的反应进一步包括：向容器中加入氢氧化钠、水， 控制温度在大约20°C至大约30°C，加入甲苯与2-氨基二苯硫醚，然后将氯甲酸苯酯的甲苯 溶液滴加到其中，反应完毕后，减压蒸馏移除甲苯后加入多聚磷酸与五氧化二磷，升温到 大约95 °C至大约105 °C进行环合反应。
10. 根据权利要求9所述的方法，其包括：向圆底烧瓶中加入3.OOkg水、0. 26kg氢氧 化钾，控制温度30°C，加入5. 25kg甲苯与1.22kg2-氨基二苯硫醚，待反应液澄清后，将 I. 04kg氯甲酸苯酯的溶于I.OOkg甲苯溶液滴加到其中I. 5h，滴加完毕后保温反应3h，加入 8kg水洗涤一次，减压蒸馏移除甲苯后加入10. 06kg多聚磷酸与2. 51kg五氧化二磷，升温 到105 °C，反应9h后加入18.Okg冰水并继续降温到25 °C搅拌8h，过滤得到滤饼用甲醇打 浆室温搅拌2h，0°C保温析晶2h，过滤，滤饼在60°C下真空干燥得到I. 21kg的IOH-二苯并 [b,f] [1，4]硫氮杂草-11酮。
【文档编号】C07D281/14GK104447615SQ201410660599
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月18日 优先权日:2014年2月28日
【发明者】刘浏, 高峰, 李宇熙, 刘继阳 申请人:广东东阳光药业有限公司