一种中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于制备依鲁替尼的中间体的制备方法，属于制药【技术领域】。所述方法包括：原料与甲酰胺在有机溶剂中，在加入催化剂条件下，在一定温度反应，反应完毕后，收集固体，得到产物，所述催化剂为三氯氧磷，五氯化磷，五氧化二磷，三氯化磷，多聚磷酸，无水三氯化铝，或磺酰氯中的一种或多种。所述方法解决了现有技术中的高温长时间反应的问题，并且方法简便，可用于工业化生产。
【专利说明】一种中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于制备依鲁替尼的中间体的制备方法，属于制药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 依鲁替尼（Ibrutinib)，化学名为l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯 基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮；是一种不可逆的布鲁 顿酪氨酸激酶（BTK，Bruton's tyrosine kinase)抑制剂，能够抑制恶性B细胞的增殖、生 存，可用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL)和小细胞淋巴细胞淋巴瘤等疾病。
[0003] 在制备依鲁替尼的过程中，需要先制备中间体化合物3-(4-苯氧基苯基）-1Η-吡 唑并[3, 4-d]嘧啶-4-胺，其结构如式（02)所示：
[0004]
【权利要求】
1. 一种制备化合物（02)的方法，
包括：化合物（01)与甲酰胺在有机溶剂中，在加入催化剂条件下反应，反应完毕后，收 集固体，得到化合物（02)，
其中，所述催化剂为三氯氧磷，五氯化磷，五氧化二磷，三氯化磷，多聚磷酸，无水三氯 化铝或磺酰氯中的一种或多种。
2. 根据权利要求1所述的方法，所述有机溶剂为甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二 甲基乙酰胺、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
3. 根据权利要求1所述的方法，每一克化合物（01)，有机溶剂用量为5毫升-15毫升。
4. 根据权利要求1所述的方法，所述催化剂与化合物（01)的投料摩尔比为 1. 5:1-2. 5:1 〇
5. 根据权利要求1所述的方法，甲酰胺与化合物（01)的投料摩尔比为1. 2:1-2. 5:1。
6. 根据权利要求1所述的方法，化合物（01)与甲酰胺在有机溶剂中，在加入催化剂条 件下，在0°C-60°C反应至反应完毕。
7. 根据权利要求1所述的方法，化合物（01)与甲酰胺在有机溶剂中，在加入催化剂条 件下，在15°C-40°C反应10小时-30小时。
8. 根据权利要求1所述的方法，反应完毕后，将反应混合液降温至_5°C-30°C。
9. 根据权利要求1-8任一所述的方法，化合物（01)与甲酰胺在2-甲基四氢呋喃中，在 15°C_40°C反应10小时-20小时，然后将反应混合液降温至-5°C_30°C，收集固体，得到化 合物（02)。
【文档编号】C07D487/04GK104478884SQ201410734636
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年12月5日 优先权日:2014年12月5日
【发明者】李华, 姚博, 杨凤智, 肖毅 申请人:广东东阳光药业有限公司