芳基和杂芳基－氨磺酰衍生物,它们的制备及其作为内皮素拮抗剂的用途的制作方法

专利名称：芳基和杂芳基－氨磺酰衍生物,它们的制备及其作为内皮素拮抗剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的氨磺酰和它们作为药物的用途。本发明尤其涉及新的式I化合物及其可药用盐，
其中R1代表苯基，取代的苯基或杂环基；R2代表苯基或取代的苯基；R3代表氢，低级烷基，氰基，羧基，酯化羧基，苯基，取代的苯基，杂环基或-CONR5R6或-NR5COR7基团；R4代表氢或低级烷基；R5代表氢或R7基团，及R6代表-(CH2)mR7，或R5和R6同与之相连的N原子一起代表杂环基；R7代表苯基，取代的苯基，环烷基，杂环基，低级烷基，氰基-低级烷基，羟基-低级烷基，二-低级烷基氨基-低级烷基，羧基-低级烷基，低级烷氧羰基-低级烷基，低级烷氧羰基氨基-低级烷基或苯基-低级烷氧羰基；Ra代表氢，低级烷基或羟基；Rb代表氢或低级烷基；Z代表羟基，氨基或-OR8，-OC(O)NHR8，-OC(O)OR8，-NHC(O)NHR8或-NHC(O)OR8；R8代表杂环基，苯基，取代的苯基或低级烷基；A和Y分别代表氧或硫；X代表氮或CH；m代表0，1或2；n代表0，1或2。
杂环基的实例包括由氧，氮或硫作为杂原子的单-或双5-和6-员杂环基，如2-和3-呋喃基，嘧啶基，2-，3-和4-吡啶基和吡啶基N-氧化物，5-四唑基，2-四唑-5-基-4-吡啶基，1，2-和1，4-二嗪基，吗啉代，2-和3-噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡咯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基和喹唑啉基，它们可以被，比如，低级烷基，低级烷酰基，羟基，低级烷酰氧基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，甲酰基，氨基，单-或二-低级烷基氨基或卤素取代。苯基可以被低级烷基，低级烷氧基，羟基-低级烷基，羧基，低级亚烷基二氧基如亚甲基二氧基或亚乙基二氧基，低级烷酰基，羟基，氨基，单-或二-低级烷基氨基，苯基和/或卤素取代。这里所用术语“低级”指有1-7个C原子，优选1-4个C原子的基团。烷基，烷氧基和烷硫基以及烷酰基中的烷基部分可以是直链或支链的。甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基和叔丁基是这些烷基的实例。卤素指氟，氯，溴和碘，其中优选氯。低级烷氧羰基，芳氧基羰基(尤其是苯氧基羰基)和芳烷氧基羰基(尤其是苄基-和苯乙氧基羰基)是酯化羧基的实例。由R5和R6形成的N-杂环基优选可以另外含有氧或氮原子的单环6-员杂环基，如吗啉代，2，6-二甲基吗啉代，哌啶子基，哌嗪子基式N4被低级烷基，甲酰基或低级烷氧羰基取代的哌嗪子基。
优选的R1基团是苯基和含有氮原子的单环杂环基，如吡啶基，特别是2-吡啶基，它们都可以被取代，优选单取代的基团。优选的R1基团的实例尤其指低级烷基苯基，低级烷氧基苯基，低级烷硫基苯基，三氟甲基苯基，低级亚烷基二氧基苯基和低级烷基吡啶基。优选的R2基团是被低级烷氧基和/或卤素取代的苯基。优选的R3基团是氢，氰基，苯基，5-四唑基，羧基，低级烷氧羰基和-CONR5R6，其中R5是氢，R6是苯基，被低级烷氧基，羟基，羟基-低级烷基，羧基，低级亚烷基二氧基或苯基取代的苯基，吡啶基，5-四唑基，低级烷基，氰基-低级烷基，羟基-低级烷基，二-低级烷基氨基低级烷基，羧基-低级烷基，低级烷氧羰基-低级烷基，低级烷氧羰基氨基-低级烷基或苯基-低级烷氧羰基，或NR5R6是吗啉代，2，6-二甲基吗啉代，哌啶子基，哌嗪子基，N4-低级烷基-哌嗪子基，N4-甲酰基哌嗪子基或N4-低级烷氧羰基-哌嗪子基。R4优选氢。优选的Z基团是羟基，或者，如果Ra是氢或低级烷基，Z是-OC(O)NHR8，其中R8是苯基或吡啶基。A和Y优选氧。n优选0。
式I化合物及其盐是内皮素受体抑制剂。因此，它们可被用于治疗与内皮素活性有关的疾病，特别是循环系统疾病，如高血压，局部缺血，血管痉挛和心绞痛。
根据本发明，可用以下方法制备式I化合物及其盐a)将式II化合物与式R1SO2OH磺酸的反应活性衍生物反应，
其中，R2，R3，R4，Ra，Rb，A，X，Y，Z和n定义如上，R3和Z中任意含的有氨基或羟基以被保护形式存在；或b)式III化合物
其中R1-R4，A和X定义如上，与式HalCH2(CRaRb)nCH2OH化合物在碱存在下反应，其中Hal是卤素，此外，上述化合物中的羟基以被保护的形式存在；或c)式I化合物，其中Z是羟基或氨基，另外还可以含有保护形式的氨基和羟基，与c1)式R8NCO异氰酸酯或式R8NCOCl氨基甲酰氯反应，其中R8定义如上，或c2)光气反应，然后与式R8OH醇反应；或者与式R8OC(O)Cl氯甲酸酯反应；或d)将其中R3是羧基的式I化合物与式NHR5R6化合物缩合，其中R5和R6定义如上；或e)将式I化合物，其中R3是氰基，其它符号定义如上，与NH4Cl和叠氮化钠反应；或f)用氧化剂处理式IV化合物，其中R1-R4，Rb，A，X和Y定义如上，
如果需要，除去反应产物中的氨基或羟基保护基，以及如果需要，转化所得式I化合物中的取代基和/或将所得式I化合物转化成盐。
对于式II化合物的反应要考虑式R1SO2OH磺酸的反应活性衍生物，例如卤化物如氯化物。该反应可按制备氨磺酰本身已知的方式进行，例如，在惰性有机溶剂如二甲基亚砜中，及加热和在保护性气体如氩气中进行反应。在取代基R3和/或Z中的反应活性氨基或羟基应该以常规保护基如叔丁氧羰基或四氢吡喃基保护的形式存在。这些保护基的引入一般在起始原料制备的早期阶段进行。可以根据常规方法使这些保护基与形成的式I化合物解离，例如，通过酸处理来裂解四氢吡喃基或叔丁氧羰基。
方法b)优选用于制备X为氮的式I化合物，其中Hal是碘的化合物用作化合物III的反应配剂。尤其将碳酸银作为反应中的碱。反应一般在惰性有机溶剂中加热下进行，例如，在甲苯中加热到约100℃。
对于方法c)，反应可以用分别由醇和胺制备氨基甲酸酯和尿素本身已知的方法进行。因此，在方法c1)中，Z是羟基的式I化合物可与式R8NCO异氰酸酯，在适当的无水有机溶剂例如烃如甲苯中同时加热进行反应，得到Z是-OC(O)NHR8的式I化合物。异氰酸酯可以当场制备，例如，由式R8CON3叠氮化物热解得到。相应地，可用Z是氨基的式I化合物得到Z是NHC(O)OR8的式I化合物。
根据方法c2)，先与光气然后与式R8OH醇反应，可将Z是氧的式I化合物转变成Z是-OC(O)OR8的式I化合物。可用碳酰氯盐如二碳酰氯(Cl-COOCCl3)或三碳酰氯(CO(OCCL3)2)代替光气。类似地，Z是-NHC(O)OR8的式I化合物可由Z是氨基的式I化合物得到。光气一般在惰性有机溶剂，例如烃如甲苯中作为溶液。与光气的反应可以在室温下进行。作为中间体得到的酰氯立即与R8OH醇反应，一般伴随加热。
根据方法d)，反应可用制备酰胺本身已知的方法进行。反应一般在缩合剂如BOP或二环己基碳化二亚胺存在下，在惰性有机溶剂如乙腈或四氢呋喃中进行。
根据方法e)，反应在适当溶剂如二甲基甲酰胺中，一般同时加热下进行，生成R3是2-四唑基的式I化合物。
由方法f)得到Ra和Z是羟基的式I化合物。氧化反应在溶剂如丙酮中进行，例如用四氧化锇作氧化剂。
如此得到的式I化合物中的取代基可以被修饰。例如，通过用醇的碱性水溶液处理将酯基皂化成羧基。进而，N-杂环基如吡啶基可以被氧化成N-氧化物。所有这些反应都可以根据本身已知的方法进行。式I化合物可用本身已知的方法转化成盐，例如，碱金属盐如钠和钾盐或碱土金属盐如钙或镁盐。
作为起始原料的化合物，即使它们是未知的或者可用下面所述方法制备，都可用类似的已知方法或实施例中所述方法制备。例如，X是CH的式II化合物可由5-硝基-3，4-二羟基-苯甲酸酯制备。反应顺序包括4-羟基被氯置换的反应，例如通过用氯化剂如草酰氯在DMF中处理，与式HalCH2(CRaRb)nCH2ORx化合物的反应，其中Hal代表卤素及Rx代表保护基如四氢吡喃基和保护形式的羟基，与苯酚R2OH或噻吩R2SH的反应和硝基到氨基的还原反应，最后得到式II化合物，其中X代表CH，Y代表氧，Z代表保护的羟基，R3代表酯化羧基及R4代表氢。类似的方法可用来制备Y是硫的相应的式II化合物。如此得到的化合物中的酯化羧基可用本身已知的方法转化成另一个R3基团。或者，在上述一系列反应中选用适当的起始原料，便可制成R4是低级烷基的相应的式II化合物。
X是氮的式III化合物的制备可以，例如通过式R3-C(NH)-CH2CN化合物首先与乙基-MgBr反应，然后与式C(NH)-CH2CN化合物反应，得到式R2ACH2COCl化合物。将2-羟基-3-AR2-4-氨基-6-R3-吡啶闭环的反应是通过用碱如氨基钠于二噁烷中处理实现的。与R1SO2Cl化合物反应生成O，N-二-磺酰衍生物，然后用1N NaOH的乙醇并在60℃加热，有选择地裂解掉磺酰氧基。如此得到的化合物可以被转化成HalCH2(CRaRb)nCH2ORx式II化合物，其中Rx代表保护基如四氢吡喃基和其它保护形式的羟基。上述反应过程一般用R3是取代基如烷基或苯基作为起始原料进行，因为该起始原料在所给反应条件下是稳定的，如对于环化反应中的氨基钠，或者，其中不稳定的或反应活性取代基如羧基以衍生形式存在，例如酯，而且，该取代基接下来可任意进行功能修饰。
式I化合物对内皮素受体A和B(ETA和ETB)所表现出的选择性抑制活性可用下面所述试验方法表述。I抑制内皮素与重组ETA受体结合将对人体胎盘的人ETA受体编码的cDNA进行克隆(M.Adachi，Y.-Y.Yang，Y.Furuichi and C.Miyamoto，BBRC 180，1265-1272)，并表达在杆状病毒-昆虫细胞系统上。感染后60小时将感染杆状病毒昆虫细胞在一个23L发酵器中离心(3000×g，4℃)15分钟，取出后重新悬浮于Tris缓冲液(5mM，pH 7.4，1mM MgCl2)并再次离心。再次重新悬浮和离心后将细胞悬浮于800ml相同的缓冲液中，并在-120℃冻干。当在这种低渗缓冲混合物中的悬浮液融化后细胞开始分离。再次重复冻干/融化的循环过程之后将悬浮液均化和离心(25000×g，15分钟，4℃)。将将Tris缓冲液(75mM，pH 7.4，25mM MgCl2，250mM蔗糖)中的悬浮液等分(1ml，蛋白质含量约为3.5mg/ml)，然后在-85℃下贮存。
为了进行结合测定，先将冻干的膜制品融化，然后离心(25000×g，20℃)10分钟，并重新悬浮于测定缓冲液(50mM Tris缓冲液，pH 7.4，含有25mM MnCl2，1mM EDTA和0.5％牛血清白蛋白)中。将100μl含有5μg蛋白质的膜悬浮液用50μl含有125I-内皮素(具体活性为2200Ci/mmol)的测定缓冲液(25000cpm，最终浓度为20pM)和100μl含有各种浓度试验化合物的测定缓冲液培养。培养过程在20℃进行2小时或在4℃进行24小时。用玻璃纤维滤膜将结合有放射性配位体的膜与其它部分分离。II抑制内皮素与人体胎盘膜(ETB受体)结合(见生命科学(Life Sci.)441429(1989))将人体胎盘在5mM Tris缓冲液(pH 7.4，含有1mM MgCl2和250mM蔗糖)中均化，均化后在4℃以3000×g离心15分钟，然后将含有血浆膜部分的上清液以72000×g离心30分钟，产生的沉淀用75mM Tris缓冲液(pH7.4，含有25mM MgCl2)洗涤。最后，将从每种情况的10g原组织得到的沉淀悬浮于1ml 75mM Tris缓冲液(pH 7.4，含有25mM MgCl2和250mM蔗糖)，然后分成1ml的等份并在-20℃冻干。
为了进行结合测定，先将冻干的膜制品融化，然后离心(25000×g，20℃)10分钟，并重新悬浮于测定缓冲液(50mM Tris缓冲剂，pH 7.4，含有25mM MnCl2，1mM EDTA和0.5％牛血清白蛋白)中。将100μl含有35μg蛋白质的膜悬浮液用μl含有125I-内皮素(具体活性为2200Ci/mmol)的测定缓冲液(25000cpm，最终浓度为20pM)和100μl含有各种浓度试验化合物的测定缓冲液培养。培养过程在20℃进行2小时或在4℃进行24小时。用玻璃纤维滤膜将结合有放射性配位体的膜与其它部分分离。
在这些试验过程中测定的式I化合物对ETA和ETB受体的抑制活性在表1中用IC50表示，即抑制50％125I-内皮素(具体)结合所需的浓度[μM]。
表1
III.抑制在分离的大鼠主动脉环中内皮素诱发的收缩将成年Wistar-Kyoto鼠的胸部主动脉切成几个5mm长的环。轻轻摩擦其内表面去掉内皮。将每个环分开浸泡在37℃的10ml Krebs-Henseleit液中，同时通入95％O2和5％CO2的混合气体。测量这些环的等长度的伸展性。环的伸展强度为3g。用试验化合物或载体培养环10分钟后加入累积剂量的内皮素-1。通过观察内皮素-1剂量活性曲线在不同浓度拮抗剂存在下向右移动的情况来确定试验化合物的活性。这种向右的移动(或“剂量比”，DR)对应于内皮素-1的EC50值在有和没有拮抗剂存在的情况下的系数，其中EC50值指达到50％最大收缩所需的内皮素浓度。
相应的的PA2值，即试验化合物活性的测量值，是根据下列方程由每个独立的剂量活性曲线的“剂量比”DR用计算机程序计算出来的。
pA2＝log(DR-1)-log(拮抗剂浓)没有试验化合物存在时内皮素的EC50值等于0.3nM。
式I化合物的pA2值由表2给出。
表2<
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基于它们抑制内皮素结合的能力，式I化合物可被用作治疗与可能发生血管收缩有关的疾病的药物。这种疾病的例子包括高血压，特别是肺部高压，以及蛛网膜下出血。其它本发明化合物可针对的疾病有冠心病，心力衰竭，肾和心肌缺血，肾衰竭，大脑缺血，大脑梗塞，偏头疼和雷诺综合征。本发明化合物也可以用于动脉粥样硬化，预防气泡法诱导的血管膨胀之后的再狭窄，炎症，胃和十二指肠溃疡，脚溃疡，革兰氏阴性脓毒症，休克，肾小球肾炎，肾绞痛，青光眼，哮喘，在糖尿病并发症的治疗和预防，和环孢菌素给药引起的并发症，以及其它与内皮素活性有关的疾病。
式I化合物可以口服，直肠，胃肠外如静脉内，肌肉内，皮下，鞘内或经皮肤给药；或舌下给药，或者作为眼科制剂，或作为气雾剂。胶囊，片剂，悬浮液或溶液用于口服给药；栓剂，注射液，滴眼液，油膏或喷雾液也是典型的给药形式。
静脉内，肌肉内或口服给药是优选的使用方式。药剂中式I化合物的有效用量取决于具体活性组分的性质，患者的年龄和需求，以及给药方式。一般考虑的剂量是每天每公斤体重约0.1-100mg。含有式I化合物的制剂还可以含有惰性的，或者有药效活性的添加剂。片剂或颗粒制剂可以含有诸如结合剂，填充剂，载体或稀释剂。液体制剂可以，例如，无菌水溶液形式存在。胶囊剂除含有活性组分之外还含有填充剂或增稠剂。另外，改善味觉的添加物质以及用于防腐，稳定，保湿的物质和乳化剂，以及适于各种渗透压的盐，缓冲剂和其它添加剂也可以使用。
上述载体物质和稀释剂包括有机物或无机物，如水，明胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石，阿拉伯胶，聚二醇等等。先决条件是所有用于药剂制备的辅助剂(配料)都必须是无毒的。
下列实施例将更详细地说明本发明。在实施例中，RT表示室温，MeOH表示甲醇，DMSO表示二甲基亚砜。实施例1a)将2.08g 3-氨基-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯溶解于吡啶(30ml)，冰冷却的同时滴加2.09g 4-叔丁基苯磺酰氯的甲苯(15ml)溶液，接着在室温搅拌20小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，有机相用2N HCl溶液洗涤，硫酸镁干燥。除去溶剂后得到3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯为树脂状物质。b)将4.6g 3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯的甲醇(50ml)溶液在室温下用4ml 2N HCl水溶液处理，接着将所得溶液在室温搅拌2小时。在旋转蒸发器中除去溶剂，剩余物在乙酸乙酯和稀碳酸氢钾溶液之间分配。有机相用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器中除去溶剂。粗产物用硅胶色谱纯化，CH2Cl2/乙酸乙酯(5/1)作为洗脱剂，得到2.57g 3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯为白色泡沫。
起始原料的制备c)在-20℃将18.87g草酰氯滴加到16.95ml DMF中。混合物保持在-20℃反应10分钟。然后，缓慢滴加15.63g 3，4-二羟基-5-硝基-苯甲酸甲酯的DMF(100ml)溶液，其间将反应混合物的温度保持在-10℃与-20℃之间。混合物在室温下放置达到室温后，将其在100℃(浴温度)油浴中加热5小时。将深色的反应溶液倒入冰水，室温下用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器中浓缩。这样得到的4-氯-3-羟基-5-硝基-苯甲酸甲酯为黄色固体，无需进一步纯化即可用于下步反应。d)将6.84g 4-氯-3-羟基-5-硝基-苯甲酸甲酯溶解于丙酮(150ml)，室温下依次用10.19g碳酸钾和11.19g 2-(2-碘-乙氧基)四氢吡喃处理，然后将混合物加热回流16小时。之后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器中浓缩。剩余物用快速硅胶色谱纯化，己烷/乙醚(2/1)作为洗脱剂，得到所需的4-氯-3-硝基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯为淡黄色固体。e)将4.28g 4-氯-3-硝基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯溶解于丙酮(250ml)，室温下依次用5.0g碳酸钾和1.93g愈创木酚处理，然后将混合物加热回流20小时。之后，将混合物倒入冰水，用乙酸乙酯萃取。有机相用5％氢氧化钠溶液洗涤3次，然后用水洗涤，硫酸钠干燥，最后在旋转蒸发器中浓缩。粗产物(6g)用快速硅胶色谱纯化，己烷/乙醚(1/1)作为洗脱剂，得到所需的4-(2-甲氧基-苯氧基)-3-硝基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯为淡黄色粉末。f)将4.3g 4-(2-甲氧基-苯氧基)-3-硝基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯溶解于乙醇(250ml)，用0.75gRa-Ni(阮内镍)催化剂处理，并在室温氢化3.5小时。滤除催化剂，溶液在旋转蒸发器中浓缩，得到3-氨基-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯为淡黄色固体。实施例2将2.57g 3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯溶解于甲醇(50ml)，用19.4g1M NaOH溶液处理，然后在65℃加热2小时。将混合物倒入冰水，用烯HCl溶液(pH 1)酸化，产物用乙酸乙酯萃取。有机相在硫酸钠中干燥，浓缩。所得固体在高真空中干燥，得到3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸为白色泡沫。实施例3将77mg 3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸溶解于乙腈(5ml)，然后依次加入28μl正-乙基二异丙胺，73mg苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐和14μl吗啉，并将混合物在室温搅拌2.5小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用硫酸钠干燥，旋转蒸发器浓缩。剩余物经硅胶色谱纯化，CH2Cl2/MeOH(20/1)作为洗脱剂，得到4-叔丁基-N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺为白色泡沫。实施例4类似于实施例3，从3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸和哌啶得到4-叔丁基-N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(哌啶-1-羰基)-苯基]-苯磺酰胺。实施例5类似于实施例3，从3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸和2-吡啶-2-基-乙胺得到3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺。实施例6类似于实施例3，从3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸和氨基乙酸苄酯得到[3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-乙酸苄酯。实施例7类似于实施例3，从3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸和苯胺得到3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-N-苯基-苯甲酰胺。MS589.4(M-H)实施例8类似于实施例3，从3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸和氨基乙腈得到3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-N-氰甲基-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺。实施例9类似于实施例3，从3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸和2-二甲氨基乙胺得到3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺。实施例10类似于实施例3，从3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯得到{2-[3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。实施例11类似于实施例3，从3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸和3-吡啶甲基胺得到3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺。实施例12类似于实施例3，从3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸和苄胺得到N-苄基-3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺。实施例13[3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-乙酸苄酯经过碱性皂化得到[3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-乙酸。实施例14将75mg 4-叔丁基-N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺，40mg 2-吡啶基羧酸叠氮化物和7mg对-二甲氨基吡啶的甲苯(5ml)溶液在80℃加热2小时。在旋转蒸发器中除去甲苯，剩余物在乙酸乙酯和1N HCl溶液之间分配。有机相用硫酸镁干燥，最后在旋转蒸发器中除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法纯化，CH2Cl2/乙酸乙酯/MeOH(60/60/3)作为洗脱剂，得到吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-乙酯为55mg白色固体。实施例15
类似于实施例14，从3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺和2-吡啶羧酸叠氮化物得到吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酯。实施例16类似于实施例14，从4-叔丁基-N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(哌啶-1-羰基)-苯基]-苯磺酰胺和2-吡啶羧酸叠氮化物得到吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(哌啶-1-羰基)-苯氧基]-乙酯。实施例17类似于实施例14，从N-苄基-3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺和2-吡啶羧酸叠氮化物得到吡啶-2-基-氨基甲酸2-[5-苄基氨基甲酰基-3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯氧基]-乙酯。实施例18类似于实施例14，从[3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-乙酸苄酯和2-吡啶羧酸叠氮化物得到{3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(吡啶-2-基-氨基甲酰基氧基)-乙氧基]-苯甲酰氨基}-乙酸苄酯。实施例19类似于实施例14，从3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺和2-吡啶羧酸叠氮化物得到吡啶-2-基-氨基甲酸2-{3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-苯氧基}-乙酯。实施例20
类似于实施例14，从3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-N-苯基-苯甲酰胺和2-吡啶羧酸叠氮化物得到吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-苯基氨基甲酰基-苯氧基]-乙酯。实施例21a)将0.417g 3-氨基-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯溶解于吡啶(7.5ml)，冰冷却的同时滴加0.395g 5-异丙基吡啶-2-磺酰氯的甲苯(3.5ml)溶液，然后在室温搅拌20小时。将反应混合物在水和CH2Cl2之间分配，有机相先后用1M HCl溶液和1M碳酸氢钾溶液洗涤，硫酸镁干燥。除去溶剂后得到3-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯(0.6g)为树脂状物质。b)室温下将0.6g 3-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯的甲醇(10ml)溶液用1ml 2M HCl水溶液处理，然后将所得溶液在室温搅拌1小时。在旋转蒸发器中除去溶剂，剩余物在乙酸乙酯和稀碳酸氢钾溶液之间分配。有机相用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器中除去溶剂。粗产物经硅胶色谱纯化，用CH2Cl2/乙酸乙酯(5/1)作洗脱剂，得到0.459g 3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯为白色泡沫。实施例22将0.459g 3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯溶解于乙醇(10ml)，用3.5ml 1M NaOH溶液处理，然后在80℃加热1.5小时。将混合物倒入冰水，用稀HCl溶液(pH 1)酸化，产物用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，浓缩，所得固体在高真空中干燥。如此得到的3-(2-羟基-乙氧基)-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸(0.474g)为白色泡沫。实施例23将55mg 3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸溶解于乙腈(5ml)，并在室温下依次加入19μl正-乙基二异丙胺，49mg苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐和10μl吗啉，然后将混合物在室温搅拌16小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用硫酸钠干燥，在旋转蒸发器中浓缩。剩余物经硅胶色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH(20/1)作洗脱剂，得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺为白色泡沫。实施例24类似于实施例23，从3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸和哌啶得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(哌啶-1-羰基)-苯基]-酰胺。实施例25类似于实施例23，从3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸和1-甲基哌嗪得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺。实施例26类似于实施例23，从3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸和2，6-二甲基-吗啉得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-酰胺。实施例27类似于实施例23，从3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸和2-吡啶-2-基-乙胺得到3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺。实施例28类似于实施例23，从3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸和哌嗪-1-甲酸乙酯得到4-[3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。实施例29类似于实施例23，从3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸和哌嗪-1-甲醛得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸[5-(4-甲酰基-哌嗪-1-羰基)-3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-酰胺。实施例30类似于实施例23，从3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸和丙胺得到3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-N-丙基苯甲酰胺。实施例31将50mg 5-异丙基-吡啶-2-磺酸[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺，36mg2-吡啶基羧酸叠氮化物和5mg对-二甲氨基吡啶的甲苯(5ml)溶液在135℃(浴温度)加热2小时。剩余物在乙酸乙酯和1N HCl溶液之间分配，水相用二氯己烷萃取多次，有机相用硫酸钠干燥。在旋转蒸发器中除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH(20/1)作洗脱剂，得到呲啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-乙酯为白色固体。实施例32
类似于实施例31，从5-异丙基-吡啶-2-磺酸[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(哌啶-1-羰基)-苯基]-酰胺和2-吡啶基羧酸叠氮化物得到吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(哌啶-1-羰基)-苯氧基]-乙酯。实施例33类似于实施例31，从5-异丙基-吡啶-2-磺酸[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺和2-吡啶基羧酸叠氮化物得到吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯氧基]-乙酯。实施例34类似于实施例31，从5-异丙基-吡啶-2-磺酸[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-酰胺和2-吡啶基羧酸叠氮化物得到吡啶-2-基-氨基甲酸2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-3-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯氧基]-乙酯。实施例35类似于实施例31，从3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺和2-吡啶基羧酸叠氮化物得到吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(2-吡啶-2-基乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酯。实施例36类似于实施例31，从4-[3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯和2-吡啶基羧酸叠氮化物得到4-{3-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(吡啶-2-基-氨基甲酰基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯。实施例37类似于实施例31，从5-异丙基-吡啶-2-磺酸[5-(4-甲酰基-哌嗪-1-羰基)-3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-酰胺和2-吡啶基羧酸叠氮化物得到吡啶-2-基-氨基甲酸2-[5-(4-甲酰基-哌嗪-1-羰基)-3-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯氧基]-乙酯。实施例38a)将1.04g 3-氨基-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯溶解于吡啶(30ml)，冰冷却的同时滴加1.1g苯并[1，3]二噁茂(dioxol)-5-磺酰氯的甲苯(10ml)溶液，然后在室温搅拌20小时。将反应混合物倒入冰/3M HCl，产物用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸镁干燥。除去溶剂后得到所要的3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯为树脂状物质。b)将1.5g 3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯的甲醇(50ml)溶液在室温用3ml 5M HCl水溶液处理，然后在室温搅拌2.5小时。在旋转蒸发器中除去溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯，并用2N碳酸氢钾溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器中除去溶剂，粗产物(1.7g)经硅胶色谱纯化，CH2Cl2/乙酸乙酯(8/1)作为洗脱剂，得到3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯为白色固体。实施例39将1.17g 3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯溶解于甲醇(20ml)，用9ml 1M NaOH溶液处理，然后加热回流3小时。将混合物倒入冰水，用稀HCl溶液(pH1)酸化，产物用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经高真空干燥，得到3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸为白色泡沫。实施例40将50mg 3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸溶解于乙腈(5ml)，然后在室温依次加入19μl正-乙基二异丙胺，49mg苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐和10μl吗啉，混合物在室温搅拌3小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用硫酸钠干燥，在旋转蒸发器中浓缩，剩余物经硅胶色谱纯化，CH2Cl2/MeOH(20/1)作为洗脱剂，得到苯并[1，3]二噁茂-5-磺酸[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺为白色泡沫。实施例41类似于实施例40，从3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸和1-乙氧羰基哌嗪得到N4-[3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。实施例42类似于实施例40，从3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸和异丁胺得到3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-N-异丁基-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺。实施例43类似于实施例40，从3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸和异丙胺得到3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-N-异丙基-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺。实施例44类似于实施例40，从3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸和乙醇胺得到3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-N-(2-羟基-乙基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺。实施例45将52mg 3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯，44mg 2-吡啶基羧酸叠氮化物和5mg对-二甲氨基吡啶的甲苯(5ml)溶液在110℃(浴温度)加热1.5小时。剩余物在乙酸乙酯和1N HCl溶液之间分配，水相用二氯甲烷萃取几次，有机相用硫酸钠干燥。最后，在旋转蒸发器中除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化，CH2Cl2/乙酸乙酯(210/1)作为洗脱剂，得到3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(吡啶-2-基-氨基甲酰基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯为白色固体。实施例46类似于实施例45，从苯并[1，3]二噁茂-5-磺酸[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺和2-吡啶基羧酸叠氮化物得到吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-乙酯。实施例47类似于实施例45，从4-[3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯和2-吡啶基羧酸叠氮化物得到4-{3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(吡啶-2-基-氨基甲酰基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯。实施例48类似于实施例45，从3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-N-异丁基-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺和2-吡啶基羧酸叠氮化物得到吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-异丁基氨基甲酰基-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯氧基]-乙酯。实施例49类似于实施例45，从3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-N-异丙基-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺和2-吡啶基羧酸叠氮化物得到吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-异丙基氨基甲酰基-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯氧基]-乙酯。实施例50a)将2.14g 3-氨基-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯溶解于吡啶(30ml)，冰冷却的同时滴加1.488g 4-甲氧基苯磺酰氯的甲苯(10ml)溶液，然后在室温搅拌20小时。将反应混合物倒入冰/3M HCl，产物用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸镁干燥。除去溶剂后得到3-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯为树脂状物质。b)将2.17g 3-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯的甲醇(10ml)溶液在室温用10ml 5.5M HCl水溶液处理，然后所得溶液在室温搅拌5小时。在旋转蒸发器中除去溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯，并用2N碳酸氢钾溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器中除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化，CH2Cl2/乙酸乙酯(10/1)作为洗脱剂，得到3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯为白色固体。b)将2.17g 3-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯的甲醇(10ml)溶液在室温用10ml 5.5M HCl水溶液处理，然后所得溶液在室温搅拌5小时。在旋转蒸发器中除去溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯，并用2N碳酸氢钾溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器中除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化，CH2Cl2/乙酸乙酯(10/1)作为洗脱剂，得到3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯为白色固体。实施例51将0.88g 3-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯溶解于甲醇(10ml)，用7ml 1M NaOH溶液处理，然后加热回流1.5小时。将混合物倒入冰水，用稀HCl溶液(pH 1)酸化，产物用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经高真空干燥，得到3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸为白色泡沫(0.75g)。实施例52将49mg 3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸溶解于乙腈(5ml)，然后在室温依次加入19μl正-乙基二异丙胺，49mg苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐和10μl吗啉，混合物在室温搅拌12小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用硫酸钠干燥，在旋转蒸发器中浓缩，剩余物经硅胶色谱纯化，CH2Cl2/MeOH(30/1)作为洗脱剂，得到N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺为白色泡沫。实施例53将50mg 3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯，45mg 2-吡啶基羧酸叠氮化物和5mg对-二甲氨基吡啶的甲苯(5ml)溶液在110℃(浴温度)加热1小时。剩余物在乙酸乙酯和1N HCl溶液之间分配，水相用二氯甲烷萃取几次，有机相用硫酸钠干燥。最后，在旋转蒸发器中除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化，CH2Cl2/乙酸乙酯(20/1)作为洗脱剂，得到3-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(吡啶-2-基-氨基甲酰基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯为白色固体。实施例54类似于实施例53，从N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺和2-吡啶基羧酸叠氮化物得到吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-乙酯。实施例55a)将0.626g 3-氨基-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯溶解于吡啶(30ml)，冰冷却的同时滴加0.593g 4-甲硫烷基苯磺酰氯的甲苯(10ml)溶液，然后在室温搅拌20小时。将反应混合物倒入冰/3M HCl，产物用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸镁干燥。除去溶剂后得到4-(2-甲氧基-苯氧基)-3-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯为黄色油状物质。b)将0.91g 4-(2-甲氧基-苯氧基)-3-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯的甲醇(30ml)溶液在0℃用5ml 5.5M HCl水溶液处理，然后所得溶液在0℃搅拌1小时。在旋转蒸发器中除去溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯，并用2N碳酸氢钾溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器中除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化，CH2Cl2/乙酸乙酯(7/1)作为洗脱剂，得到3-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基(methylsulphanyl)-苯磺酰氨基)-苯甲酸甲酯为白色泡沫。实施例56将0.78g 3-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酸甲酯溶解于甲醇(30ml)，用9ml 1M NaOH溶液处理，然后加热回流1.5小时。将混合物倒入冰水，用稀HCl溶液(pH 1)酸化，产物用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经高真空干燥，得到3-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酸为白色泡沫(0.79g)。实施例57将75mg 3-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酸溶解于乙腈(15ml)，然后在室温依次加入29μl正-乙基二异丙胺，75mg苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸和14μl吗啉，混合物在室温搅拌20小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用硫酸钠干燥，在旋转蒸发器中浓缩，剩余物经硅胶色谱纯化，CH2Cl2/MeOH(20/1)作为洗脱剂，得到N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-4-甲硫烷基-苯磺酰胺为白色泡沫(71mg)。实施例58类似于实施例57，从3-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)苯甲酸和1-乙氧羰基哌嗪得到4-[3-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。实施例59将63mg N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-4-甲硫烷基-苯磺酰胺，48mg 2-吡啶基羧酸叠氮化物和5mg对-二甲氨基吡啶的甲苯(15ml)溶液在110℃(浴温度)加热2小时。剩余物在二氯甲烷和1N HCl溶液之间分配，水相用二氯甲烷萃取几次，有机相用硫酸钠干燥。最后，在旋转蒸发器中除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化，CH2Cl2/MeOH(30/1)作为洗脱剂，得到2-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-3-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-乙酯为白色固体。实施例60类似于实施例59，从4-[3-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯和2-吡啶基羧酸叠氮化物得到4-{4-(2-甲氧基-苯氧基)-3-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-5-[2-(吡啶-2-基-氨基甲酰基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯。实施例61a)将1.04g 3-氨基-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯溶解于吡啶(30ml)，冰冷却的同时滴加0.953g 4-甲基-苯磺酰氯的甲苯(10ml)溶液，然后在室温搅拌20小时。将反应混合物倒入冰/3M HCl，产物用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸镁干燥。除去溶剂后得到4-(2-甲氧基-苯氧基)-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-5-(甲苯-4-磺酰氨基)-苯甲酸甲酯为黄色固体。b)将1.42g 4-(2-甲氧基-苯氧基)-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-5-(甲苯-4-磺酰氨基)-苯甲酸甲酯的甲醇(50ml)溶液在室温用3ml 5.5M HCl水溶液处理，然后所得溶液在室温搅拌5小时。在旋转蒸发器中除去溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯，并用2N碳酸氢钾溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器中除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化，CH2Cl2/乙酸乙酯(9/1)作为洗脱剂，得到1.15g 3-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(甲苯-4-磺酰氨基)-苯甲酸甲酯为白色泡沫。实施例62将1.069g 3-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(甲苯-4-磺酰氨基)-苯甲酸甲酯溶解于甲醇(50ml)，用11ml 1MNaOH溶液处理，然后加热回流20小时。将混合物倒入冰水，用稀HCl溶液(pH 1)酸化，产物用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经高真空干燥，得到3-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(甲苯-4-磺酰氨基)-苯甲酸为白色泡沫。实施例63将70mg 3-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(甲苯-4-磺酰氨基)-苯甲酸溶解于乙腈(5ml)，然后在室温依次加入29μl正-乙基二异丙胺，75mg苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸和14μl吗啉，混合物在室温搅拌16小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用硫酸钠干燥，在旋转蒸发器中浓缩，剩余物经硅胶色谱纯化，CH2Cl2/MeOH(30/1)作为洗脱剂，得到N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺(71mg)为白色泡沫。实施例64将57mg 3-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(甲苯-4-磺酰氨基)-苯甲酸甲酯，51mg 2-吡啶基羧酸叠氮化物和5mg对-二甲氨基吡啶的甲苯(5ml)溶液在110℃(浴温度)加热1小时。剩余物在乙酸乙酯和1N HCl溶液之间分配，水相用二氯甲烷萃取几次，有机相用硫酸镁干燥。最后，在旋转蒸发器中除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化，CH2Cl2/乙酸乙酯(12/1)作为洗脱剂，得到4-(2-甲氧基-苯氧基)-3-[2-(吡啶-2-基氨基甲酰基氧基)-乙氧基]-5-(甲苯-4-磺酰氨基)-苯甲酸甲酯为白色固体。实施例65类似于实施例64，从N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺和2-吡啶基羧酸叠氮化物得到吡啶-2-基-氨基甲酸2-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-3-(甲苯-4-磺酰氨基)-苯氧基]-乙酯。实施例66a)将1.13g 3-氨基-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯溶解于甲苯/吡啶(20ml/30ml)混合物，冰冷却的同时滴加1.05g 4-叔丁基-苯磺酰氯的甲苯(30ml)溶液，然后在室温搅拌24小时。将反应混合物倒入冰/3M HCl，产物用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸镁干燥。除去溶剂后得到3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯为黄色固体。b)将1.62g 3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯的甲醇(30ml)溶液在室温用3.5ml 5.5M HCl水溶液处理，然后所得溶液在室温搅拌3.5小时。在旋转蒸发器中除去溶剂，剩余物放入乙酸乙酯，并用2N碳酸氢钾溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器中除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化，CH2Cl2/乙酸乙酯(9/1)作为洗脱剂，得到3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酸甲酯。
起始原料的制备c)将3.59g 4-氯-3-硝基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯溶解于丙酮(200ml)，室温下用4.14g碳酸钾和1.9g 2-氯-5-甲氧基-苯酚处理，然后将混合物加热回流20小时。将混合物倒入冰水，并用乙酸乙酯萃取。有机相用5％氢氧化钠洗涤3次，然后用水洗涤，硫酸钠干燥，最后在旋转蒸发器中浓缩。粗产物(5.5g)经快速硅胶色谱纯化，己烷/乙醚(1/1)作为洗脱剂，得到4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-硝基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯(3.5g)为淡黄色粉末。d)将3.5g 4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-硝基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯溶解于甲醇(150ml)，用0.5g Ra-Ni催化剂处理，然后在室温氢化1.5小时。滤除催化剂，溶液在旋转蒸发器中浓缩，得到3-氨基-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯为淡黄色固体。实施例67将1.13g 3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酸甲酯溶解于甲醇(30ml)，用6ml 1M NaOH溶液处理，然后加热回流6小时。将混合物倒入冰水，用稀HCl溶液(pH 1)酸化，产物用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经高真空干燥，得到3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酸为白色晶状固体。实施例68将55mg 3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-(2-羟基-乙氧基) -苯甲酸溶解于乙腈(5ml)，然后在室温依次加入19μl正-乙基二异丙胺，49mg苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐和10μl吗啉，混合物在室温搅拌2小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用硫酸钠干燥，在旋转蒸发器中浓缩，剩余物经硅胶色谱纯化，CH2Cl2/MeOH(20/1)作为洗脱剂，得到4-叔丁基-N-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺(63mg)为白色泡沫。实施例69类似于实施例68，从3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酸和苯胺得到3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-(2-羟基-乙氧基)-N-苯基-苯甲酰胺。实施例70将28mg 3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酸甲酯，22mg 2-吡啶基羧酸叠氮化物和2mg对-二甲氨基吡啶的甲苯(5ml)溶液在110℃(浴温度)加热1.5小时。剩余物在乙酸乙酯和1N HCl溶液之间分配，水相用二氯甲烷萃取几次，有机相用硫酸镁干燥。最后，在旋转蒸发器中除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化，CH2Cl2/乙酸乙酯(10/1)作为洗脱剂，得到3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(吡啶-2-基氨基甲酰基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯为白色固体。实施例71类似于实施例70，从4-叔丁基-N-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺和2-吡啶基羧酸叠氮化物得到2-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-2-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-乙酯。实施例72a)将1.12g 3-氨基-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯溶解于甲苯/吡啶(20ml/30ml)的混合物，冰冷却的同时滴加1.05g 5-异丙基吡啶-2-磺酰氯的甲苯(30ml)溶液，然后在室温搅拌24小时。将反应混合物倒入冰/3MHCl，产物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤并用硫酸镁干燥。除去溶剂后得到4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯为黄色固体。b)将2.0g 4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯的甲醇(10ml)溶液在室温用5ml 5.5M HCl水溶液处理，然后所得溶液在室温搅拌1小时。在旋转蒸发器中除去溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯，并用2N碳酸氢钾溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器中除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化，CH2Cl2/乙酸乙酯(10/1)作为洗脱剂，得到4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-苯甲酸甲酯。实施例73将0.905g 4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-苯甲酸甲酯溶解于甲醇(10ml)，用6.57ml 1M NaOH溶液处理，然后加热回流1小时。将混合物倒入冰水，用稀HCl溶液(pH 1)酸化，产物用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤-次，并用硫酸钠干燥，浓缩。所得固体经高真空干燥，得到1.05g4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-苯甲酸为白色晶状固体。实施例74将54mg 4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-苯甲酸溶解于乙腈(5ml)，然后在室温依次加入19μl正-乙基二异丙胺，49mg苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸和10μl吗啉，混合物在室温搅拌2小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用硫酸钠干燥，在旋转蒸发器中浓缩，剩余物经硅胶色谱纯化，CH2Cl2/MeOH(25/1)作为洗脱剂，得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(60mg)为白色泡沫。实施例75将55mg 4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-苯甲酸甲酯，44mg 2-吡啶基羧酸叠氮化物和4mg对-二甲氨基吡啶的甲苯(5ml)溶液在110℃(浴温度)加热1小时。剩余物在乙酸乙酯和1N HCl溶液之间分配，水相用乙酸乙酯萃取几次，有机相用硫酸镁干燥。最后，在旋转蒸发器中除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化，CH2Cl2/乙酸乙酯(10/1)作为洗脱剂，得到4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-5-[2-(吡啶-2-基氨基甲酰基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯为白色固体。实施例76类似于实施例75，从5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺和2-吡啶基羧酸叠氮化物得到吡啶-2-基-氨基甲酸2-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-乙酯。实施例77a)将135mg 3-氨基-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯溶解于吡啶(3ml)，冰冷却的同时滴加111mg 4-甲氧基-苯磺酰氯的甲苯(1ml)溶液，然后在室温搅拌20小时。将反应混合物倒入冰/3M HCl，产物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤并用硫酸镁干燥。除去溶剂后得到4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯为泡沫。b)将88mg 4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯的甲醇(5ml)溶液在室温用1ml 5.5M HCl水溶液处理，然后所得溶液在室温搅拌1.5小时。在旋转蒸发器中除去溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯，并用2N碳酸氢钾溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器中除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化，CH2Cl2/乙酸乙酯(10/1)作为洗脱剂，得到4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酸甲酯。实施例78类似于实施例73，将4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酸甲酯用1MNaOH进行碱性皂化，得到4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酸。实施例79类似于实施例74，将4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酸与苯胺缩合，得到4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-N-苯基-苯甲酰胺。实施例80类似于实施例7 7，将3-氨基-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯与苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氯缩合，得到3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯，然后用5.5M HCl处理，得到3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-(2-羟基-苯氧基)-苯甲酸甲酯。实施例81类似于实施例73，将3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-(2-羟基-苯氧基)-苯甲酸甲酯用1M NaOH进行碱性皂化，得到3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酸。实施例82类似于实施例74，将3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-(2-羟基-苯氧基)-苯甲酸与苯胺缩合，得到3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-(2-羟基-苯氧基)-N-苯基-苯甲酰胺。实施例83类似于实施例77，将3-氨基-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯与4-(三氟甲基)-苯磺酰氯缩合，得到4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-5-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酸甲酯，然后用5.5M HCl处理，得到4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酸甲酯。实施例84类似于实施例73，将4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酸甲酯用1M NaOH进行碱性皂化，得到4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酸。实施例85类似于实施例74，将4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酸与苯胺缩合，得到4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-N-苯基-5-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰胺。实施例86a)将0.35g 3-氨基-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯溶解于吡啶(10ml)，冰冷却的同时滴加0.32g 4-叔丁基-苯磺酰氯的甲苯(3ml)溶液，然后在室温搅拌24小时。将反应混合物倒入冰/3M HCl，产物用乙酸乙酯萃取，有机相用2MKHCO3洗涤，并用硫酸镁干燥。除去溶剂后得到3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯为固体。b)将0.566g 3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯的甲醇(7ml)溶液在室温用5ml 5.5M HCl水溶液处理，然后所得溶液在室温搅拌1小时。在旋转蒸发器中除去溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯，并用2N碳酸氢钾溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器中除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化，CH2Cl2/丙酮(50/1)作为洗脱剂，得到0.113g 3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯。
起始原料的制备c)将3.57g 4-氯-3-硝基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯溶解于丙酮(100ml)，室温下用4.15g碳酸钾和2.82ml 3-甲氧基-苯酚处理，然后将混合物加热回流20小时。将混合物倒入冰水，并用乙酸乙酯萃取。有机相用5％氢氧化钠洗涤3次，然后用水洗涤，硫酸钠干燥，最后在旋转蒸发器中浓缩。粗产物(5.5g)经快速硅胶色谱纯化，己烷/乙醚(1/1)作为洗脱剂，得到3-硝基-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯为淡黄色粉末。d)将3.5g 3-硝基-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯溶解于甲醇(100ml)，用0.5gRa-Ni催化剂处理，然后在室温氢化1小时。滤除催化剂，溶液在旋转蒸发器中浓缩，得到所要的3-氨基-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯为淡黄色固体。实施例87类似于实施例73，将3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯用1M NaOH进行碱性皂化，得到3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸。实施例88类似于实施例74，将3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸与吗啉缩合，得到4-叔丁基-N-[3-(2-羟基-乙氧基) -2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺。实施例89类似于实施例74，将3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸与苯胺缩合，得到3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-N-苯基-苯甲酰胺。实施例90类似于实施例74，将3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸与2-氨基联苯基缩合，得到N-联苯基-2-基-3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺。实施例91类似于实施例74，将3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸与茴香胺缩合，得到3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺。实施例92类似于实施例74，将3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸与L-亮氨酸甲酯缩合，得到2-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-4-甲基-戊酸甲酯。实施例93类似于实施例74，将3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸与3，4-亚甲基二氧基苯胺缩合，得到N-苯并[1，3]二噁茂-5-基-3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺。实施例94将37.5mg 2-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-4-甲基-戊酸甲酯溶解于甲醇(5ml)，在室温用0.23ml 1M NaOH溶液处理，并在室温搅拌1小时，在60℃搅拌3.5小时。将该溶液倒入冰/水，用稀HCl溶液调节至pH 1，产物用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器中除去溶剂。剩余物经高真空干燥，得到1.05g 2-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-4-甲基-戊酸为白色固体。实施例95类似于实施例75，从3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯和2-吡啶基羧酸叠氮化物得到3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(吡啶-2-基氨基甲酰基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯。实施例96类似于实施例75，从4-叔丁基-N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺和2-吡啶基羧酸叠氮化物得到吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-乙酯。实施例97类似于实施例75，从3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺和2-吡啶基羧酸叠氮化物得到吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(3-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酯。实施例98类似于实施例75，从3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-N-苯基-苯甲酰胺和2-吡啶基羧酸叠氮化物得到所要的吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-苯基-氨基甲酰基-苯氧基]-乙酯。MS711.3(M+H)实施例99
类似于实施例86，将3-氨基-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯与4-甲氧基-苯磺酰氯缩合，得到3-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯，然后用5.5M HCl处理，得到3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯。实施例100类似于实施例73，将3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯用1M NaOH进行碱性皂化，得到3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸。实施例101类似于实施例74，将3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸与苯胺缩合，得到3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-N-苯基-苯甲酰胺。实施例102类似于实施例75，从3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-N-苯基-苯甲酰胺和2-吡啶基羧酸叠氮化物得到吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-苯基-氨基甲酰基-苯氧基]-乙酯。实施例103类似于实施例86，将3-氨基-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯与4-甲硫烷基-苯磺酰氯缩合，得到4-(3-甲氧基-苯氧基)-3-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯，然后用5.5M HCl处理，得到3-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酸甲酯。实施例104
类似于实施例73，将3-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酸甲酯用1M NaOH进行碱性皂化，得到3-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酸。实施例105类似于实施例74，将3-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酸与苯胺缩合，得到3-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-N-苯基-苯甲酰胺。实施例106如实施例18所述，将{3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(吡啶-2-基氨基甲酰基氧基)-乙氧基]-苯甲酰氨基}-乙酸苄酯在室温和正常压力下在甲醇中用钯/碳氢化，得到{3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(吡啶-2-基氨基甲酰基氧基)-乙氧基]-苯甲酰氨基}-乙酸。实施例107将290mg对-叔丁基-N-[2-(2-羟基)-3-(邻-甲氧基苯氧基)-6-甲基-4-吡啶基]-苯磺酰胺，341mg碘乙醇，362mg碳酸银和25ml甲苯的混合物在100℃加热回流5小时，再加入150mg碘乙醇之后搅拌4小时。将反应混合物过滤，滤液真空蒸发。剩余物在30g硅胶上进行色谱分离，用CH2Cl2+1％甲醇洗脱可以分离出110mg纯的非晶形对-叔丁基-N-[2-(2-羟基乙氧基)-3-(邻-甲氧基苯氧基)-6-甲基-4-吡啶基]-苯磺酰胺。质谱Mt/e＝486IR谱谱带在3211，2963，1600，1498，1399，1253，839，751cm-1。
起始原料的制备用乙基溴化镁，然后用邻-甲氧基苯氧基-乙酰氯，将3-氨基丁烯腈转化成3-(邻-甲氧基苯氧基乙酰氨基)-丁烯腈。接着，在100℃与NaNH2在二噁烷中环化成2-羟基-3-(邻-甲氧基苯氧基)-4-氨基-6-甲基-吡啶。将其与4-叔丁基-苯磺酰氯在吡啶中于100℃反应，得到2-(对-叔丁基-苯磺酰氧基)-3-(邻-甲氧基苯氧基)-4-(对-叔丁基-苯基-亚磺酰氨基-6-甲基-吡啶。用氢氧化钠的乙醇处理，得到非晶形对-叔丁基-N-[2-(2-羟基)-3-(邻-甲氧基苯氧基)-6-甲基-4-吡啶基]-苯磺酰胺。质谱Mt/e＝442NMR谱1.29(S)(9H，-C(CH3)3)；2.21(5，6-甲基)；4.01(s，OCH3)。实施例108类似于实施例107，从270mg对-叔丁基-N-[2-(2-羟基)-3-(3-甲氧基苯氧基)-6-甲基-4-吡啶基]-苯磺酰胺得到122mg纯的对-叔丁基-N-[2-(2-羟基乙氧基)-3-(3-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-4-吡啶基]-苯磺酰胺。m.p 138-139℃(丙酮/己烷)IR谱谱带在3259，2963，1601，1490，1340，1177，836，571cm-1。
起始原料的制备类似于实施例107，用间-甲氧基苯氧基-乙酰氯。质谱Mt/e＝442NMR谱1.32(S)(9H，-C(CH3)3)；2.09(s，3H，6-甲基)；3.7 5(s，3H，OCH3)。实施例109类似于实施例107，从200mg对-叔丁基-N-[2-(2-羟基]-苯磺酰胺得到163mg对-叔丁基-N-[2-(2-羟基乙氧基)-3-(2-甲氧基-苯氧基)-6-苯基-吡啶-4-基]-苯磺酰胺。IR谱谱带在2964，1597，1339，1168，1100，750cm-1。
起始原料的制备类似于实施例107，用3-氨基-3-苯基-丙烯腈和间-甲氧基苯氧基-乙酰氯。M谱Mt/e＝308IR谱谱带在3442，1617，1499，1251，1217，771cm-1。实施例110类似于实施例107，从500mg N-[2-(2-羟基)-3-(2-甲氧基苯氧基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺得到194mg纯的非晶形N-[2-(2-羟基乙氧基)-3-(2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-吡啶-4-基]-5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺。IR谱谱带在3201，2930，1601，1498，1253，1180，847，750cm-1。
起始原料的制备类似于实施例1，用5-异丙基-吡啶基-2-磺酰氯。MS谱Mt/e＝429实施例111将93mg N-[2-(2-羟基乙氧基)-3-(2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-吡啶-4-基]-5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺，43mg吡啶-2-羧酸叠氮化物，10ml甲苯和10mg4-二甲氨基-吡啶的混合物加热回流90分钟。将反应混合物真空蒸发，再溶解于二氯甲烷，用水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。剩余物在20g硅胶上进行色谱分离，用CH2Cl2洗脱，可以分离出96mg纯的非晶形吡啶-2-基-氨基甲酸2-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-3-(2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-吡啶-2-基氧基]-乙酯。MS谱Mt/e＝594IR谱谱带在2963，1734，1596，1438，1181，847cm-1。实施例112类似于实施例111，从40mg4-叔丁基-N-[2-(2-羟基乙氧基)-3-(2-甲氧基-苯氧基)-6-苯基-吡啶-4-基]-苯磺酰胺得到33mg纯的非晶形吡啶-2-基-氨基甲酸2-[4-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-3-(2-甲氧基-苯氧基)-6-苯基-吡啶-2-基氧基]-乙酯。MS谱Mt/e＝668IR谱谱带在2964，1735，1596，1439，1169，777cm-1。实施例113将280mg 4-叔丁基-N-[3-(2-四氢吡喃基氧基-乙氧基)-3-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺和1.0对-甲苯磺酸的20ml甲醇溶液保持在室温90分钟。为了分离产物，将该溶液真空蒸发，剩余物在二氯甲烷和碳酸氢钠饱和溶液之间分配。干燥有机相并真空蒸发。剩余物从丙酮-己烷重结晶，得到170mg纯的4-叔丁基-N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺。m.p.131-132℃IR谱谱带在3496，2967，1507，1499，1335，1168，750cm-1。
起始原料制备如下将1.42g 2-氯-3-(2-四氢吡喃氧基-乙氧基)-硝基苯与188mg氢氧化钠，700mg愈创木酚和200mg铜粉在15ml DMSO中于100℃加热12小时。常规处理和色谱分离后得到1.0g纯的2-(2-甲氧基-苯氧基)-3-(2-四氢吡喃氧基-乙氧基)-硝基苯，MS谱Mt/e＝359。用氢/阮内镍在乙醇中进行催化还原，得到2-(2-甲氧基-苯氧基)-3-(2-四氢吡喃氧基-乙氧基)-苯胺，IR谱谱带在3369，2942，1623，1327，870cm-1。与对-叔丁基苯磺酰氯的吡啶/甲苯在室温下反应，得到纯的4-叔丁基-N-[3-(2-四氢吡喃氧基-乙氧基)-2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺。MS谱Mt/e＝555。实施例114类似于实施例111，从4-叔丁基-N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺得到纯的吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯氧基]-乙酯。m.p.118-119℃(丙酮/己烷)IR谱谱带在2964，1733，1594，1498，1254，769cm-1。实施例115将250mg 2-(2-甲氧基-苯氧基)-3-(2-四氢吡喃氧基-乙氧基)-苯胺，183mg 5-异丙基-吡啶-2-磺酰氯，7ml吡啶和4ml甲苯溶液在室温搅拌4小时。常规处理后得到335mg油状物，将其溶解于20ml甲醇，并在室温与1.0g对-甲苯磺酸反应1小时。常规处理后得到250mg纯的5-异丙基-N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基-吡啶基-磺酰胺。IR谱谱带在2931，1602，1339，1175，1021，764cm-1。实施例116类似于实施例111，从5-异丙基-N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基-2-吡啶基-磺酰胺得到纯的吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(5-异丙基-2-吡啶基-磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙酯。m.p.163℃(丙酮/己烷)IR谱谱带在2963，1732，1591，1500，1304，1253，1034，748cm-1。实施例117类似于实施例111，2-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-四氢吡喃氧基-乙氧基)-苯胺用4-叔丁基-苯磺酰氯进行反应并进行酸性皂化，得到纯的4-叔丁基-N-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-苯磺酰胺。m.p. 131-134℃。
根据实施例113，通过2-氯-3-(2-四氢吡喃氧基-乙氧基)-硝基苯与2-氯-5-甲氧基-苯酚的反应，然后进行硝基的还原反应，得到起始原料。IR谱谱带在2942，1600，1484，1269，1205，1136，747cm-1。实施例118类似于实施例111，从4-叔丁基-N-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-苯磺酰胺得到纯的吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-2-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙酯。m.p.204-206℃(二氯甲烷/己烷)。实施例119a)将0.14g 3-氨基-5-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯溶解于吡啶(4.5ml)，用冰冷却的同时滴加0.16g4-叔丁基-苯磺酰氯的甲苯(1.5ml)溶液，然后在室温搅拌5小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，有机相用2N HCl溶液洗涤，硫酸镁干燥。除去溶剂后剩余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(40/1)洗脱，得到121mg 3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯为树脂状物质。MS558.2(M-H)。
起始原料的制备b)将3.67g 4-氯-3-羟基-5-硝基-苯甲酸甲酯溶解于丙酮(100ml)，在室温依次用6.57g碳酸钾和2.68ml烯丙基溴处理，然后将混合物加热回流17小时。接着，用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后倒入水中。分离有机相，用硫酸钠干燥，在旋转蒸发器中浓缩，得到3-烯丙氧基-4-氯-5-硝基-苯甲酸甲酯为晶状固体。MS231(M)。c)将5.3g 3-烯丙氧基-4-氯-5-硝基-苯甲酸甲酯溶解于丙酮(100ml)，在室温用6.57g碳酸钾和3.66g 3-甲氧基苯酚处理，然后将混合物加热回流24小时。将混合物倒入冰水并用乙酸乙酯萃取。有机相用5％氢氧化钠溶液洗涤3次，硫酸钠干燥，最后在旋转蒸发器中浓缩。粗产物(6.2g)经硅胶色谱纯化，己烷/乙醚(3/1)作洗脱剂，得到3-烯丙氧基-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-硝基-苯甲酸甲酯为柠檬黄色的晶状固体。MS359(M)。d)将0.35g 3-烯丙氧基-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-硝基-苯甲酸甲酯溶解于丙酮/水(5ml)，并在室温用4-甲基吗啉4-N-氧化物(0.165g)处理，然后用溶解于1ml蒸馏水的四氧化锇(1mg)处理。将混合物在室温搅拌3小时，用焦亚硫酸钠(sodium pyrosulphite)(0.17g)处理，在室温再搅拌1小时。用Dical ite滤出产生的棕色沉淀，用丙酮冲洗。在旋转蒸发器中浓缩滤液，将剩余物溶于乙酸乙酯，先用1N HCl水溶液然后用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，剩余物经硅胶色谱纯化，二氯甲烷/甲醇(30/1)洗脱，得到3-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-硝基-苯甲酸甲酯为树脂状物质。MS393(M)。e)将0.33g 3-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-硝基-苯甲酸甲酯溶解于甲醇(10ml)，用Ra-Ni催化剂处理，并在室温氢化1小时。滤除催化剂，溶液在旋转蒸发器中浓缩，得到3-氨基-5-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯为淡黄色晶状固体。MS364(M+H)。实施例120将0.15g 3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯溶解于甲醇(8ml)，用1.6ml 1N NaOH溶液处理，然后加热回流16小时。将混合物倒入冰水，用稀HCl溶液酸化至pH 1，产物用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经高真空干燥，得到3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸为白色泡沫。MS544.2(M-H)。实施例121将54mg 3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸溶解于二氯甲烷(5ml)，室温下依次向其中加入40μl N-乙基二异丙胺，30mg双(2-氧-噁唑烷基)-磷酰氯和11μl苯胺，并将混合物在室温搅拌12小时。将混合物溶于乙酸乙酯，先用水然后用1N HCl水溶液洗涤，有机相用硫酸钠干燥，在旋转蒸发器中干燥。剩余物经硅胶色谱纯化，CH2Cl2/MeOH(30/1)作为洗脱剂，得到3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-N-苯基-苯甲酰胺为白色泡沫。MS619.3(M-H)。实施例122类似于实施例119，从3-氨基-5-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯和4-甲氧基苯磺酰氯得到3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯为树脂状物质。MS532.1(M-H)。实施例123类似于实施例120，将3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯酸性皂化，得到3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸为白色泡沫。MS518(M-H)。实施例124类似于实施例121，将3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸与苯胺偶合，得到3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-N-苯基-苯甲酰胺为泡沫。MS593.2(M-H)。实施例125类似于实施例119，从3-氨基-5-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯和4-甲基巯基苯磺酰氯得到3-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基(methylsulphanyl)-苯磺酰氨基)-苯甲酸甲酯为泡沫。MS548.1(M-H)。实施例126类似于实施例120，将3-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酸甲酯酸性皂化，得到3-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酸为白色固体。MS534.1(M-H)。实施例127类似于实施例121，将3-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酸与苯胺偶合，得到3-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-N-苯基-苯甲酰胺为泡沫。MS609.1(M-H)。实施例128类似于实施例121，将3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸与5-氨基四唑偶合，得到3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺为白色固体。MS543.2(M-CHN4-H)。实施例129类似于实施例121，将3-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酸与1-乙酰氧基羰基哌嗪偶合，得到4-[3-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯为白色泡沫。MS674.3(M-H)。实施例130类似于实施例121，将3-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酸与吗啉偶合，得到N-[3-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-4-甲硫烷基-苯磺酰胺为白色泡沫。MS603.3(M-H)。实施例131将3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(132mg)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(2.5ml)，然后在室温加入30mg 60％NaH悬浮液，并将混合物在室温搅拌20分钟，最后用2-氯嘧啶(40mg)处理。反应混合物在室温搅拌18小时，倒入冰水，加入NH4Cl饱和溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，最后在旋转蒸发器中浓缩。剩余物经硅胶色谱纯化，二氯甲烷/乙酸乙酯(7/1)作为洗脱剂，得到3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯为泡沫。MS608.2(M+H)。实施例132
类似于实施例131，从4-叔丁基-N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺和2-氯嘧啶得到4-叔丁基-N-{2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-3-[2-(嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺为白色泡沫。MS661.3(M-H)。实施例133类似于实施例131，从4-叔丁基-N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺和2-氯吡啶得到4-叔丁基-N-{2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-3-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺为泡沫状物。MS660.3(M-H)。实施例134类似于实施例131，从3-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯甲酰胺氨基)-N-苯基-苯磺酰和2-氯嘧啶得到4-(3-甲氧基-苯氧基)-3-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-N-苯基-5-[2-(嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺为固体。MS657.4(M-H)。实施例135类似于实施例131，从3-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯甲酰胺氨基)-N-苯基-苯磺酰和2-氯吡啶得到4-(3-甲氧基-苯氧基)-3-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-N-苯基-5-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺为固体。MS656.3(M-H)。实施例136类似于实施例121，将3-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酸与吗啉偶合，得到N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-4-甲硫烷基-苯磺酰胺。MS575(M+H)。实施例137类似于实施例131，从N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-4-甲硫烷基-苯磺酰胺和2-氯嘧啶得到N-{2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-3-[2-(嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-4-甲硫烷基-苯磺酰胺为泡沫。MS651.3(M-H)。实施例138类似于实施例131，从N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-4-甲硫烷基-苯磺酰胺和2-氯吡啶得到N-{2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-3-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-4-甲硫烷基-苯磺酰胺为泡沫。MS650.3(M-H)。实施例139a)将2.2g 3-氨基-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苄腈溶解于吡啶(45ml)，用冰冷却的同时滴加3.06g 4-叔丁基-苯磺酰氯的甲苯(15ml)溶液，然后在室温搅拌12小时。将反应溶液在盐酸水溶液(pH 1)和乙酸乙酯之间分配，有机相用硫酸镁干燥。在旋转蒸发器中除去溶剂后粗产物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(8/1)洗脱，得到1.19g 4-叔丁基-N-[5-氰基-3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺为泡沫。MS495.1(M-H)。
起始原料的制备b)为了制备Vilsmeyer复合物，将DMF(11.5ml)置于-20℃，再于同样温度下小心滴加12.9ml草酰氯。并将混合物留在-20℃反应10分钟。缓慢滴加9g 3，4-二羟基-5-硝基苄腈(按药物化学杂志(J.Med.Chem.)849，1989所述制备)，反应溶液保持在-10℃到-20℃温度之间。将混合物放置升至室温，然后在100℃油浴(浴温度)中加热5小时。将深色的反应溶液倒入冰水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤3次，用硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器中浓缩，得到4-氯-3-羟基-5-硝基-苄腈为米色粉末，无需进一步纯化即可用于下步反应。MS197.1(M-H)。c)将3.96g 4-氯-3-羟基-5-硝基-苄腈溶解于丙酮(150ml)，在室温用6.91g碳酸钾和7.68g 2-(2-碘乙氧基)-四氢吡喃处理，然后将混合物加热回流22小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，在旋转蒸发器中浓缩。剩余物经快速硅胶色谱纯化，己烷/乙酸乙酯(3/1)作洗脱剂，得到4-氯-3-硝基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苄腈为淡黄色树脂状物质。MS326(M)。d)将2.60g 4-氯-3-硝基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苄腈溶解于丙酮(75ml)，室温下用3.3g碳酸钾和1.48g愈创木酚处理，然后加热回流20小时。将混合物倒入冰水，并用乙酸乙酯萃取。有机相用5％氢氧化钠溶液洗涤3次，然后用水洗涤，硫酸钠干燥，最后在旋转蒸发器中浓缩。粗产物经快速硅胶色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(2/1)洗脱，得到4-(2-甲氧基-苯氧基)-3-硝基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苄腈为黄色树脂状物质。MS414(M)。e)将3.5g 4-(2-甲氧基-苯氧基)-3-硝基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苄腈溶解于乙醇(100ml)，室温下滴加二氯化锡二水合物(7.6g)的37％HCl(17ml)溶液，然后在室温搅拌12小时。将混合物倒入冰水，调节至pH 7，产物用乙酸乙酯萃取。有机相经过常规处理后得到3-氨基-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苄腈为晶状固体。MS300(M)。实施例140将124mg 4-叔丁基-N-[5-氰基-3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺溶解于N，N-二甲基甲酰胺，室温下用氯化铵(134mg)处理，然后将混合物在70℃加热24小时。高真空中除去N，N-二甲基甲酰胺，剩余物在水/乙酸乙酯之间分配。有机相用氯化钠饱和溶液洗涤几次，硫酸镁干燥，最后在旋转蒸发器中蒸发。粗产物在硅胶上纯化，二氯甲烷/甲醇(5/1)作为洗脱剂，得到4-叔丁基-N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺为白色泡沫。MS538.1(M-H)。实施例141a)将0.8g 3-氨基-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苄腈溶解于吡啶(45ml)，用冰冷却的同时滴加1.23g 4-叔丁基-苯磺酰氯的甲苯(5ml)溶液，然后在室温搅拌12小时。将反应溶液在酸性水溶液(pH 1)和乙酸乙酯之间分配，有机相用硫酸镁干燥。在旋转蒸发器中除去溶剂后粗产物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱，得到0.61g 4-叔丁基-N-[5-氰基-3-(2-羟基-乙氧基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺为白色固体。MS495.2(M-H)。
起始原料的制备b)将2.57g 4-氯-3-硝基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苄腈溶解于丙酮(100ml)，室温下用3.24g碳酸钾和1.48g间苯二酚一甲醚处理，然后将混合物加热回流20小时。将混合物倒入冰水，用乙酸乙酯萃取。有机相用5％氢氧化钠溶液洗涤3次，然后用水洗涤，硫酸钠干燥，最后在旋转蒸发器中浓缩。粗产物经快速硅胶色谱纯化，己烷/乙酸乙酯(2/1)作洗脱剂，得到4-(3-甲氧基-苯氧基)-3-硝基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苄腈为晶状固体。c)将2.0g 4-(3-甲氧基-苯氧基)-3-硝基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苄腈溶解于乙醇(60ml)，室温下滴加二氯化锡二水合物(4.5g)的37％HCl(12ml)溶液，然后在室温搅拌12小时。将混合物倒入冰水，调节至pH 7，产物用乙酸乙酯萃取。有机相经过常规处理后得到3-氨基-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苄腈为白色固体。MS301.2(M+H)。实施例142类似于实施例140，将4-叔丁基-N-[5-氰基-3-(2-羟基-乙氧基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺与叠氮化钠在N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到4-叔丁基-N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺为白色泡沫。MS538.2(M-H)。实施例143a)将0.25g N-[3-烯丙氧基-5-氰基-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-4-叔丁基-苯磺酰胺溶解于丙酮(10ml)，室温下用4-甲基-吗啉4-N-氧化物(0.082g)，然后用溶解于1ml蒸馏水的四氧化锇(1mg)处理。将混合物在室温搅拌44小时，再用OsO4(1mg于3ml水中)处理以使反应完全，然后在室温搅拌6小时。加入焦亚磷酸钠(0.085g)，并将混合物搅拌1小时。通过Dicalite滤出产生的棕色沉淀，用丙酮冲洗。滤液在旋转蒸发器中浓缩，剩余物溶于乙酸乙酯，先后用1N HCl水溶液和水洗涤。有机相用硫酸镁干燥后在旋转蒸发器中浓缩，剩余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱，得到4-叔丁基-N-[5-氰基-3-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺为白色固体。MS525.1(M-H)。
起始原料的制备b)将1.98g 4-氯-3-羟基-5-硝基-苄腈溶解于丙酮(100ml)，室温下用4.14g碳酸钾和1.27ml烯丙基溴处理，然后将混合物加热回流20小时。混合物用乙酸乙酯稀释，然后倒入水中。分离的有机相用硫酸钠干燥，在旋转蒸发器中浓缩。剩余物经硅胶色谱纯化，己烷/乙醚(4/1)作洗脱剂，得到3-烯丙氧基-4-氯-5-硝基-苄腈为晶状固体。MS238(M)。c)将2.27g 3-烯丙氧基-4-氯-5-硝基-苄腈溶解于丙酮(100ml)，室温下用3.94g碳酸钾和1.76g愈创木酚处理，然后加热回流20小时。将混合物倒入冰水，并用乙酸乙酯萃取。有机相用5％氢氧化钠溶液洗涤3次，然后用水洗涤，硫酸钠干燥，最后在旋转蒸发器中浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱，得到3-烯丙氧基-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-硝基-苄腈为晶状固体。MS326(M)。d)将3.59g 3-烯丙氧基-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-硝基-苄腈溶解于乙醇(120ml)，室温下滴加二氯化锡二水合物(8.55g)的37％HCl(25ml)溶液，然后在室温搅拌12小时。将混合物倒入冰水，调节至pH 7，产物用乙酸乙酯萃取。有机相经过常规处理后得到3-烯丙氧基-5-氨基-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苄腈为白色固体。MS296(M+H)。e)将0.3g 3-烯丙氧基-5-氨基-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苄腈溶解于吡啶(9ml)，用冰冷却的同时滴加0.42g 4-叔丁基-苯磺酰氯的甲苯(3ml)溶液，然后在室温搅拌12小时。将反应溶液在酸性水溶液(pH 1)和乙酸乙酯之间分配，有机相用硫酸镁干燥。在旋转蒸发器中除去溶剂后粗产物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(60/1)洗脱，得到0.61gN-[3-烯丙氧基-5-氰基-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-4-叔丁基-苯磺酰胺为白色固体。MS491.2(M-H)。实施例144将131mg 4-叔丁基-N-[5-氰基-3-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)，室温下先后用氯化铵(134mg)和叠氮化钠(162mg)处理，然后将混合物在70℃加热24小时。再加入叠氮化钠(162mg)，并将混合物在70℃搅拌16小时。高真空中除去N，N-二甲基甲酰胺，剩余物在水/乙酸乙酯之间分配。有机相用氯化钠饱和溶液洗涤几次，硫酸镁干燥，最后在旋转蒸发器中蒸发。粗产物在硅胶上纯化，二氯甲烷/甲醇(3/1)作为洗脱剂，得到4-叔丁基-N-[3-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺为白色泡沫。MS568.2(M-H)。实施例145a)类似于实施例143，用四氧化锇氧化N-[3-烯丙氧基-5-氰基-2-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-4-叔丁基-苯磺酰胺，得到4-叔丁基-N-[5-氰基-3-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺为固体。MS525.1(M-H)。
起始原料的制备b)类似于实施例143c)，从3-烯丙氧基-4-氯-5-硝基-苄腈和间苯二酚单甲醚得到3-烯丙氧基-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-硝基-苄腈。MS326(M)。c)类似于实施例143d)，从3-烯丙氧基-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-硝基-苄腈得到3-烯丙氧基-5-氨基-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苄腈为晶状固体。MS296(M+H)。d)类似于实施例143e)，通过3-烯丙氧基-5-氨基-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苄腈与4-叔丁基-苯磺酰氯偶合，得到N-[3-烯丙氧基-5-氰基-2-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-4-叔丁基-苯磺酰胺为晶状固体。MS491.2(M-H)。实施例146类似于实施例144，用叠氮化钠以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂将4-叔丁基-N-[5-氰基-3-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺环化，得到4-叔丁基-N-[3-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺为晶状固体。MS568.3(M-H)。
实施例A
含有下列组分的片剂可用常规方法制备组分 每片(mg)式I化合物10.0-100.0乳糖 125.0玉米淀粉 75.0滑石粉 4.0硬脂酸镁 1.0实施例B含有下列组分的胶囊可用常规方法制备组分 每粒(mg)式I化合物25.0乳糖 150.0玉米淀粉 20.0滑石粉 5.0实施例C注射液含有下列组分组分式I化合物3.0明胶 150.0mg苯酚 4.7mg注射用水 补充至1.0mg实施例D将500mg式I化合物悬浮于3.5ml Myglyol 812和0.08g苄醇中。将该悬浮液倒入装有剂量阀的容器。加压使5.0g Freon 12通过剂量法进入容器。通过摇动使Freon溶解于Myglyol-苄醇混合物。这样，这个喷雾容器大约盛有100个单个剂量，可以多次使用。
含有下列组分的片剂可用常规方法制备组分 每片(mg)式I化合物10.0-100.0乳糖 125.0玉米淀粉 75.0滑石粉 4.0硬脂酸镁 1.0实施例B含有下列组分的胶囊可用常规方法制备组分 每粒(mg)式I化合物25.0乳糖 150.0玉米淀粉 20.0滑石粉 5.0实施例C注射液含有下列组分组分式I化合物3.0明胶 150.0mg苯酚 4.7mg注射用水 补充至1.0mg实施例D将500mg式I化合物悬浮于3.5ml Myglyol 812和0.08g苄醇中。将该悬浮液倒入装有剂量阀的容器。加压使5.0g Freon 12通过剂量法进入容器。通过摇动使Freon溶解于Myglyol-苄醇混合物。这样，这个喷雾容器大约盛有100个单个剂量，可以多次使用。
权利要求
1.式I化合物及其可药用盐，
其中R1代表苯基，取代的苯基或杂环基；R2代表苯基或取代的苯基；R3代表氢，低级烷基，氰基，羧基，酯化羧基，苯基，取代的苯基，杂环基或-CONR5R6或-NR5COR7基团；R4代表氢或低级基；R5代表氢或R7基团，及R6代表-(CH2)mR7，或R5和R6同与之相连的N原子一起代表杂环基；R7代表苯基，取代的苯基，环烷基，杂环基，低级烷基，氰基-低级烷基，羟基-低级烷基，二-低级烷基氨基-低级烷基，羧基-低级烷基，低级烷氧羰基-低级烷基，低级烷氧羰基氨基-低级烷基或苯基-低级烷氧羰基；Ra代表氢，低级烷基或羟基；Rb代表氢或低级烷基；Z代表羟基，氨基或-OR8，-OC(O)NHR8，-OC(O)OR8，-NHC(O)NHR8或-NHC(O)OR8基团；R8代表杂环基，苯基，取代的苯基或低级烷基；A和Y分别代表氧或硫；X代表氮或CH；m代表0，1或2；及n代表0，1或2。
2.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其中R3代表氢，低级烷基，羧基，酯化羧基，苯基，取代的苯基，杂环基或-CONR5R6或-NR5COR7基团；R7代表苯基，取代的苯基，环烷基，杂环基，低级烷基，氰基-低级烷基，羟基-低级烷基，氨基-低级烷基，羧基-低级烷基，低级烷氧羰基-低级烷基或低级烷氧羰基氨基-低级烷基；Z代表羟基，氨基或-OC(O)NHR8，-OC(O)OR8，-NHC(O)NHR8或-NHC(O)OR8基团；以及R1，R2，R4，R5，R6，R8，Ra，Rb，A，X，m和n与权利要求1的定义相同。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中X是CH。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1是苯基或取代的苯基。
5.根据权利要求4的化合物，其中Z是-OC(O)NHR8。
6.根据权利要求4的化合物，其中Z是羟基。
7.根据权利要求5的化合物，包括吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-乙酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(哌啶-1-羰基)-苯氧基]-乙酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[5-苄基氨基甲酰基-3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯氧基]-乙酯，{3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(吡啶-2-基氨基甲酰基氧基)-乙氧基]-苯甲酰氨基}-乙酸苄酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-{3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[(吡啶-3-基-甲基)-氨基甲酰基]-苯氧基}-乙酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-苯基氨基甲酰基-苯氧基]-乙酯，3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(吡啶-2-基-氨基甲酰基氨基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-乙酯，4-{3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(吡啶-2-基-氨基甲酰基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-异丁基氨基甲酰基-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯氧基]-乙酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-异丙基氨基甲酰基-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯氧基]-乙酯，3-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(吡啶-2-基-氨基甲酰基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-乙酯，4-{4-(2-甲氧基-苯氧基)-3-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-5-[2-(吡啶-2-基-氨基甲酰基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，4-(2-甲氧基-苯氧基)-3-[2-(吡啶-2-基-氨基甲酰基氧基)-乙氧基]-5-(甲苯-4-磺酰氨基)-苯甲酸甲酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-3-(甲苯-4-磺酰氨基)-苯氧基]-乙酯，3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-(2-羟基-乙氧基)-N-苯基-苯甲酰胺，3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(吡啶-2-基-氨基甲酰基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-2-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-乙酯，3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(吡啶-2-基-氨基甲酰基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-乙酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(3-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-苯基氨基甲酰基-苯氧基]-乙酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-苯基氨基甲酰基-苯氧基]-乙酯，{3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(吡啶-2-基-氨基甲酰氧基)-乙氧基]-苯甲酰氨酰氨基}-乙酸，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯氧基]-乙酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-2-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙酯。
8.根据权利要求6的化合物，包括3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯，3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸，4-叔丁基-N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(哌啶-1-羰基)-苯基]-苯磺酰胺，3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺，[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-乙酸苄酯，3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-N-苯基-苯甲酰胺，3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-N-氰基甲基-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺，3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺，{2-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺，N-苄基-3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺，[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-乙酸，3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯，3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸，苯并[1，3]二噁茂-5-磺酸[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺，N4-[3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-N-异丁基-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺，3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-N-异丙基-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺，3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-N-(2-羟基-乙基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺，3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯，3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸，N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，3-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酸甲酯，3-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酸，N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-4-甲硫烷基-苯磺酰胺，4-[3-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-3-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-乙酯，3-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(甲苯-4-磺酰氨基)-苯甲酸甲酯，3-(2-羟基-乙氧基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(甲苯-4-磺酰氨基)-苯甲酸，N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺，3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酸甲酯，3-氨基-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯，3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酸，4-叔丁基-N-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺，4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酸甲酯，4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酸，4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-N-苯基-苯甲酰胺，3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酸甲酯，3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酸，3-(苯并[1，3]二噁茂-5-磺酰氨基)-4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-5-(2-羟基-乙氧基)-N-苯基-苯甲酰胺，4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酸甲酯，4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酸，4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-N-苯基-5-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰胺，3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯，3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸，4-叔丁基-N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺，3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-N-苯基-苯甲酰胺，N-联苯基-2-基-3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺，3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-4-甲基-戊酸甲酯，N-苯并[1，3]二噁茂-5-基-3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺，2-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-4-甲基-戊酸，3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯，3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸，3-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-N-苯基-苯甲酰胺，3-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酸甲酯，3-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酸，3-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-N-苯基-苯甲酰胺，4-叔丁基-N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[2-(2-氯-5--甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-苯磺酰胺，3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯，3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸，3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-N-苯基-苯甲酰胺，3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯，3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸，3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-N-苯基-苯甲酰胺，3-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酸甲酯，3-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酸，3-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-N-苯基-苯甲酰胺，3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，4-[3-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，N-[3-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-4-甲硫烷基-苯磺酰胺，N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-4-甲硫烷基-苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[5-氰基-3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[5-氰基-3-(2-羟基-乙氧基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[5-氰基-3-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[3-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[5-氰基-3-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[3-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺。
9.根据权利要求3的化合物，其中R1是杂环基。
10.根据权利要求9的化合物，其中Z是-OC(O)NHR8。
11.根据权利要求9的化合物，其中Z是羟基。
12.根据权利要求10的化合物，包括吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-乙酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(哌啶-1-羰基)-苯氧基]-乙酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯氧基]-乙酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-3-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯氧基]-乙酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(2-吡啶-2-基乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酯，4-{3-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(吡啶-2-基氨基甲酰基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[5-(4-甲酰基-哌嗪-1-羰基)-3-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯氧基]-乙酯，4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-5-[2-(吡啶-2-基氨基甲酰基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-乙酯，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[3-(5-异丙基-2-吡啶-磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙酯。
13.根据权利要求11的化合物，包括3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯，3-(2-羟基-乙氧基)-3-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸，5-异丙基-吡啶-2-磺酸[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺，5-异丙基-吡啶-2-磺酸[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(哌啶-1-羰基)-苯基]-酰胺，5-异丙基-吡啶-2-磺酸[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺，5-异丙基-吡啶-2-磺酸[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-酰胺，3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺，4-[3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，5-异丙基-吡啶-2-磺酸[5-(4-甲酰基-哌嗪-1-羰基)-3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-酰胺，3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-N-丙基-苯甲酰胺，4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-苯甲酸甲酯，4-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-苯甲酸，5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺，5-异丙基-N-[3-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-吡啶基-磺酰胺。
14.根据权利要求1或2的化合物，其中X是氮。
15.根据权利要求14的化合物，其中R1是苯基或取代的苯基。
16.根据权利要求15的化合物，其中Z是-OC(O)NHR8。
17.根据权利要求15的化合物，其中Z是羟基。
18.根据权利要求16的化合物，是吡啶-2-基-氨基甲酸2-[4-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-3-(2-甲氧基-苯氧基)-6-苯基-吡啶-2-基氧基]-乙酯。
19.根据权利要求17的化合物，包括对-叔丁基-N-[2-(2-羟基-乙氧基)-3-(邻-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-4-吡啶基]-苯磺酰胺，对-叔丁基-N-[2-(2-羟基-乙氧基)-3-(3-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-4-吡啶基]-苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[2-(2-羟基-乙氧基)-3-(2-甲氧基-苯氧基)-6-苯基-吡啶-4-基]-苯磺酰胺。
20.根据权利要求14的化合物，其中R1是杂环基。
21.根据权利要求20的化合物，其中Z是-OC(O)NHR8。
22.根据权利要求20的化合物，其中Z是羟基。
23.根据权利要求21的化合物，是吡啶-2-基-氨基甲酸2-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-3-(2-甲氧基-苯氧基)-6-苯基-吡啶-2-基氧基]-乙酯。
24.权利要求22的化合物，是N-[2-(2-羟基-乙氧基)-3-(2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-吡啶-4-基]-5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺。
25.根据权利要求4的化合物，其中Z是-OR8。
26.根据权利要求25的化合物，包括3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-5-[2-(嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯，4-叔丁基-N-{2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-3-[2-(嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺，4-叔丁基-N-(2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-3-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺，4-(3-甲氧基-苯氧基)-3-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-N-苯基-5-[2-(嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯磺酰胺，4-(3-甲氧基-苯氧基)-3-(4-甲硫烷基-苯磺酰氨基)-N-苯基-5-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯磺酰胺，N-{2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-3-[2-(嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-4-甲硫烷基-苯磺酰胺，N-(2-(3-甲氧基-苯氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-3-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-4-甲硫烷基-苯磺酰胺。
27.一种药物制剂，含有权利要求1-26中任何一个化合物以及常用载体和辅剂。
28.一种制备权利要求1-26中化合物的方法，包括a)将式II化合物与结构式R1SO2OH磺酸反应活性衍生物反应，
其中，R2，R3，R4，Ra，Rb，A，X，Y，Z和n定义如上，R3和Z任意含有的氨基或羟基以被保护形式存在；或b)式III化合物
其中R1-R4，A和X定义如上，与式HalCH2(CRaRb)nCH2OH化合物在碱存在下反应，其中Hal是卤素，此外，上述化合物中的羟基可以被保护的形式存在；或c)式I化合物，其中Z是羟基或氨基，另外还可以含有保护形式的氨基和羟基，与c1)式R8NCO异氰酸酯或式R8NCOCl氨基甲酰氯反应，其中R8定义如上，或c2)光气反应，然后与式R8OH醇反应；或者与式R8OC(O)Cl氯甲酸酯反应；或d)将其中R3是羧基的式I化合物与式NHR5R6化合物缩合，其中R5和R6定义如上；或e)将式I化合物，其中R3是氰基，其它符号定义如上，与NH4Cl和叠氮化钠反应；或f)用氧化剂处理式IV化合物，其中R1-R4，Rb，A，X和Y定义如上，
如果需要，除去反应产物中的氨基或羟基保护基，以及如果需要，转化所得式I化合物中的取代基和/或将所得式I化合物转化成盐。
29.根据权利要求1-26的化合物，根据权利要求28所述方法或显然与其等价的方法制备。
30.权利要求1-26的化合物用作药物。
31.权利要求1-26的化合物的用途，这些化合物被用作活性成分用于制备治疗与内皮素活性有关的疾病，特别是循环系统疾病如高血压，局部缺血，血管痉挛和心绞痛的药物。
32.上面所述的新化合物，药物，方法和用途。
33.一种治疗与内皮素活性有关的疾病，特别是循环系统疾病如高血压，局部缺血，血管痉挛和心绞痛的方法，包括给需要这种治疗的人使用有效量的权利要求1-26的化合物。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物,其中R
文档编号C07D405/12GK1170405SQ95196959
公开日1998年1月14日 申请日期1995年12月4日 优先权日1994年12月20日
发明者V·布鲁, K·伯里, J－M·卡瑟尔, M·克罗泽尔, G·海尔斯, B－M·罗夫尔, M·穆勒, W·内哈特, H·拉穆兹 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司