专利名称：肟醚的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备通式I的肟醚的方法
式中，R1为C-有机基团，R2为氢、烷氧基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、CO2-烷基、P(O)(OR4)2或C-有机基团，R3和R4为未取代的或取代的C1-C6烷基，该方法包括，在有机稀释剂存在下或无有机稀释剂存在下用碱将通式II的肟
式中，取代基R1和R2有上述相同的含义转化成相应的盐；后者再与通式III的碳酸二烷基酯反应，
式中，R3有上述相同的含义。
本发明优选涉及一种制备通式Ia的肟醚的方法
式中，R3、R4为相同的或不同的，为C1-C6烷基，R4还可为氢，X为氧和NH，A为以下基团CH3，O-芳基，CH2-O-芳基，
式中，R5～R7为相同的或不同的，为氢、C1～C4烷基、芳基和杂芳基，条件是芳基为苯基和萘基，可被1～3个以下的基团取代卤素、氰基、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C1～C4卤代烷氧基、C1～C4烷肟基-C1～C4烷基、芳基、芳氧基、苄基、苄氧基、杂芳基、杂芳氧基、C3～C6环烷基、C1～C4二烷基氨基、CO2CH3、CO2C2H5、甲酰基和乙酰基，以及杂芳基为未取代的或取代的芳族五元或六元杂环，该方法包括，在有机稀释剂存在下或无有机稀释剂存在下，用碱将通式IIa的肟
式中，取代基有上述相同含义，转化成相应的盐，然后后者再与通式III的碳酸二烷基酯反应，
式中，R3有上述相同的含义。
Houben-Weyl，有机化学方法(Methoden der OrganischenChemie)，第4版，第10/4卷，第7页之后描述了基本上按两种方法制备通式I的肟醚a)羰基前体用烷氧基胺盐直接肟化，或
b)肟前体用烷基化试剂R1-Z如硫酸二烷基酯或烷基卤烷基化
但是，这两种方法有相当大的缺点，它们阻碍了通式I化合物的工业制备。特别应提到，在方法a)中烷氧基胺盐的价格高且不易得到。
方法b)的主要缺点是烷基化的选择性低；例如，除了得到所希望的O-烷基化产物外，还得到10～20％相应的硝酮形式的N-烷基化产物。
例如在EP-B 253 213中公开了制备新型肟醚的这两种方法。
EP-A 554767公开了一种制备苯基二羟乙酸酯的E-肟醚的方法，其中使苯基二羟乙酸酯的E-肟与烷基化试剂反应，与上述方法b)一样，它也生成相应的硝酮副产物。
本发明的一个目的是寻找一种简单的、低费用的和工业上可应用的肟醚I的制备方法。
我们已发现，这一目的可通过在碱存在下，用碳酸二烷基酯使通式II的肟以所需的方式很高选择性地在氧原子上烷基化来达到。在本发明方法中，通过肟的氮原子上烷基化生成的不希望的副产物的最大产率为5％，但通常产率小于2％。
虽然原则上碳酸二烷基酯可用作烷基化试剂是已知的，但是它们可用来使通式II的肟完全烷基化并有这样高的O-位选择性是完全出人意料的。
通常，本发明的方法按这样的方式进行，使通式II的肟首先与碱反应，生成的肟盐在80～130℃下、优选在特定碳酸二烷基酯的沸点下与碳酸二烷基酯反应。
分离出生成的肟盐，然后在80～130℃下、优选在特定的碳酸二烷基酯的沸点，以其纯的形式与碳酸二烷基酯、优选碳酸二甲酯反应常常是有利的。在这种情况下，优选不采用另外的溶剂或稀释剂而使用过量的碳酸二烷基酯。后者可在反应过程中或反应完成后用减压蒸馏或常压蒸馏进行回收。
然而，如果希望在稀释剂存在下进行反应，宜使用甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺或醇，如甲醇或乙醇。
通过与有机的或无机的碱反应使肟转化成肟盐。适合的有机碱是叔胺，如三烷基胺。三烷基胺的例子是三乙胺、三甲胺和二乙基甲胺。
适合的无机碱是碱金属氢氧化物、碳酸盐、醇盐或氢化物，如碳酸钾、氢氧化钾、甲醇钾、叔丁醇钾、碳酸钠、氢氧化钠、甲醇钠和氢化钠。三乙胺。甲醇钠或碳酸钾是优选的。肟与碱的反应优选在稀释剂存在下进行，如甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇或碳酸二甲酯。甲醇和碳酸二甲酯是优选的。这一反应在20～100℃下进行，按肟计，使用0.1～3摩尔当量的碱。
可使用的碳酸二烷基酯为碳酸C1～C6二烷基酯，如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二正丙酯、碳酸二异丙酯、碳酸二正丁酯、碳酸二正戊酯和碳酸二正己酯；但是与碳酸二甲酯的反应是优选的。如果使用外加的溶剂或稀释剂，那么使用1～10摩尔当量碳酸二烷基酯。但是，优选使用过量的碳酸二烷基酯而不外加稀释剂。
肟盐与碳酸二烷基酯的反应通常在常压下、80～130℃进行。但是，反应在高压釜中，在1～100巴、优选1～20巴下进行可能是有利的。在这一压力范围内，按肟计，优选使用0.1～1摩尔当量的碱。
本发明的方法可用于制备式I和Ia的肟醚，其中取代基有以下含义烷基表示有1～6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基-丙基和1-乙基-2-甲基丙基；卤素为氟、氯、溴和碘；卤代烷基表示有1～4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基，这些基团中的氢原子可部分地或完全地被卤原子取代，例如C1～C2卤代烷基，如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯一氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基和五氟乙基；烷氧基表示通过氧原子(-O-)键联到主结构上的有1～6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基；例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基；卤代烷氧基表示通过氧原子(-O-)键联到主结构上的有1～4个碳原子的直链或支链卤代烷基，如一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯一氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基和五氟乙基；烷肟基烷基例如为甲肟基甲基、1-甲肟基乙基、乙肟基甲基、2-甲肟基乙基、1-乙肟基乙基、2-乙肟基乙基；环烷基表示有3～12个碳环原子的单环烷基，如C3～C8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；杂芳基或杂芳氧基表示芳族单环基团和芳族多环基团，除碳环原子外，它还可含有1-4个氮原子或者1-3个氮原子和1个氧或硫原子、或者不含氮原子且含有一个氧原子或一个硫原子，它直接键联(杂芳基)或通过氧原子(杂芳氧基)键联到主结构上，如-含有1-3个氮原子的5元杂芳基5元杂芳基，除了碳原子外，它还可含有1～3个氮原子作为环原子，如2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1，2，4-三唑-3-基和1，3，4-三唑-2-基；-含有1～4个氮原子、或1～3个氮原子和1个硫或氧原子、或者不含氮原子且含有一个氧原子或一个硫原子的5元杂芳基5元杂芳基，除碳原子外，它还可含有1～4个氮原子、或含有1～3个氮原子和1个硫或氧原子、或不含氮原子且含有1个氧或硫原子作为环原子，如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噁唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4 三唑-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-三唑-2-基；-含有1～3个氮原子、或者一个氮原子和/或一个氧原子或硫原子的苯并5元杂芳基5元杂芳基，除碳原子外，它还可含有1～4个氮原子、或者1～3个氮原子和1个硫原子或氧原子、或者1个氧原子或1个硫原子作为环原子，其中两个相邻的碳环原子或一个氮环原子和1个相邻的碳环原子可通过丁-1，3-二烯-1，4-二基桥联；-通过氮键联的5元杂芳基，它含有1～4个氮原子或者通过氮键联的苯并5元杂芳基，它含有1～3个氮原子；5元杂芳基，除碳原子外，它还可含有1～4个氮原子、或者1～3个氮原子作为环原子，其中两个相邻的碳环原子或1个氮环原子和1个相邻的碳环原子可通过丁-1，3-二烯-1，4-二基桥联，这些环通过一个氮环原子键联到主结构上；-含有1～3个或1～4个氮原子的6元杂芳基6元杂芳基，除碳原子外，它可含有1～3个或1～4个氮原子作为环原子，如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧唑基、4-嘧唑基、5-嘧唑基、2-吡嗪基、1，3，5-三嗪-2-基、1，2，4-三嗪-3-基和1，2，4，5-四嗪-3-基；-含有1～4个氮原子的苯并6元杂芳基，其中两个相邻的碳环原子可通过丁-1，3-二烯-1，4-二基桥联的6元杂芳基，如喹啉、异喹啉、喹唑啉和喹喔啉。
通式I的肟醚及其前体、通式II的肟可以E和Z异构体出现。两种异构体和E/Z异构体混合物都包括在本申请中。但是，通式II的肟优选使用E异构体，按权利要求1反应后，可制得通式I的E-肟醚。
下面用实施例说明本发明的方法。
实施例1E-2-(2-甲基苯氧基甲基)苯基二羟乙酸甲酯O-甲肟的制备在室温下，将30克E-2-(2-甲基苯氧基甲基)苯基二羟乙酸甲酯肟(在EP 554767中公开的，纯度为95.6％)的溶液加到18克甲醇钠的30％甲醇溶液中；然后在50℃/10毫米汞柱下，在旋转蒸发器中将混合物蒸发至干。将100毫升碳酸二甲酯加入，然后将悬浮液回流11小时。冷却至室温后，加入200毫升水，每次用150毫升二氯甲烷将混合物萃取2次。将合并的有机相干燥和浓缩。残留物(29.5克)有以下组成〔％(重量)，HPLC定量分析〕。
1.2％原料〔E-肟〕0.5％2-(2-甲基苯氧基甲基)苯基二羟乙酸甲酯甲基硝酮(硝酮)88.7％E-2-(2-甲基苯氧基甲基)苯基二羟乙酸甲酯O-甲基肟(E-肟醚)1.2％2-(2-甲基苯氧基甲基)苄腈。
O/N烷基化的相对选择性为177∶1，产率为86.7％(硝酮+E-肟醚)。
权利要求
1.一种制备通式I的肟醚的方法，
式中，R1为C-有机基团，R2为氢、烷氧基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、CO2-烷基、P(O)(OR4)2或C-有机基团，R3和R4为未取代的或取代的C1～C6烷基，该方法包括，在有机稀释剂存在下或没有有机稀释剂存在下用碱将通式II的肟
式中取代基R1和R2有上述相同的含义转化成相应的盐；后者与通式III的碳酸二烷基酯反应，
式中，R3有上述相同的含义。
2.一种制备通式Ia的肟醚的方法
式中，R3、R4为相同的或不同的，为C1～C6烷基，R4还可为氢，X为O和NH，A为以下基团CH3，O-芳基，CH2-O-芳基，
式中，R5～R7为相同的或不同的，为氢、C1～C4烷基、芳基和杂芳基，条件是芳基为苯基和萘基，它们可被1～3个以下的基团取代卤素、氰基、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C1～C4卤代烷氧基、C1～C4烷肟基-C1～C4烷基、芳基、芳氧基、苄基、苄氧基、杂芳基、杂芳氧基、C3～C6环烷基、C1～C4二烷基氨基、CO2CH3、CO2C2H5、甲酰基和乙酰基，杂芳基为未取代的或取代的芳族五元或六元杂环，该方法包括，在有机稀释剂存在下或没有有机稀释剂存在下，用碱将通式IIa的肟，
式中取代基有上述相同的含义，转化成相应的盐；后者再与通式III的碳酸二烷基酯反应，
式中R3有上述相同的含义。
3.根据权利要求2的方法，其中首先用甲醇钠将通式IIb的肟-式中取代基有上述相同的含义，
转化成相应的钠盐；后者再与碳酸二甲酯反应，得到相应的肟醚。
4.根据权利要求2的方法，其中用甲醇钠将化合物IIc
转化成相应的钠盐，后者再与碳酸二甲酯反应，得到肟醚Ib。
5.根据权利要求2的方法，其中R3和R4为甲基，X为氧。
6.根据权利要求1和2中任一项的方法，其中叔胺或碱金属氢氧化物、碳酸盐、醇盐或氢化物用作碱。
7.根据权利要求6的方法，其中三乙胺、三甲胺或二乙基甲胺用作碱。
8.根据权利要求1～7中任一项的方法，其中使用0.1～3摩尔当量的碱。
9.根据权利要求1～8中任一项的方法，其中碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二正丙酯、碳酸二异丙酯、碳酸二正丁酯、碳酸二正戊酯或碳酸二正己酯用作碳酸二烷基酯。
10.根据权利要求1～9中任一项的方法，其中肟与碱的反应在20～100℃进行。
11.根据权利要求1～9中任一项的方法，其中与碳酸二烷基酯的反应在80～130℃进行。
12.根据权利要求1～11中任一项的方法，其中肟与碱的反应在甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇或碳酸二甲酯存在下进行。
13.根据权利要求1～12中任一项的方法，其中与碳酸二烷基酯的反应在1～100巴的压力下进行。
14.根据权利要求13的方法，反应在0.1～1摩尔当量的碱的存在下进行。
全文摘要
一种制备通式Ⅰ的肟醚的方法,式中,R
文档编号C07C249/12GK1171099SQ95197069
公开日1998年1月21日 申请日期1995年11月21日 优先权日1994年12月1日
发明者H·温格特, M·凯尔 申请人:巴斯福股份公司