专利名称：粘附受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I的化合物及其生理接受盐，其中 X为O，S，NH或NA，Y为 R1为 R2和R3在各种情况下各自独立为H，A或苄基，A为(C1-C6)烷基，B为H，A，苄基或脒基，D为脒基，氨甲基，氨基羟基亚氨基甲基，5-氧代-1，2，4-噁二唑林-3-基，5-甲基-1，2，4-噁二唑啉-3-基，胍甲基，m，r和s在各种情况下各自独立为0，1，2，3或4，n为2，3或4，在EP-Al-0381033中披露了类似的但结构不同的化合物。
本发明基于的是发现具有有用的新化合物为目标，尤其是发现能用于制药的那些化合物。
本发明已经实现了所述的目标。发现通式I的化合物以及它们的溶剂化物和盐类具有有用的药理作用和良好的耐受性。尤其是它们可以抑制纤维蛋白，粘连蛋白和血管性假血友病因子与血小板表面的纤维蛋白受体(糖蛋白IIb/IIIa)结合，还能抑制它们和粘附蛋白例如玻连蛋白，胶原和核纤层蛋白与各种细胞表面的对应受体的结合。这样一来，这些化合物可以抑制细胞-细胞和细胞-基质间相互作用。它们尤其能防止形成血小板性血栓，因而可以用于治疗血栓，卒中，心肌梗塞，局部缺血，炎症，动脉硬化，以及急性肾衰竭。这些化合物还可以抑制肿瘤转移而影响肿瘤细胞。因而亦可用作抗肿瘤药。
有证据表明，肿瘤细胞通过微血栓进入血管，这样可以逃避免疫系统细胞的监测。微血栓对肿瘤细胞与血管壁结合亦有支持作用。由于微血栓形成与纤维蛋白与纤维蛋白受体(糖蛋白IIb/IIIa)的结合有关，所以纤维蛋白结合的抑制剂可用作癌转移抑制剂。
此外，这些化合物适于用作可以防止感染的抗微生物剂，例如可以用来防止由细菌、真菌或酵母引起的感染。所以这些化合物能优先用作手术的辅助抗菌药物，这类手术中使用了生物物料，植入物，导管或心脏起博器。它们的作用是用作抗菌剂。这些化合物的抗微生物活性可以按照P.Valentin-Weigand等在Infection and Im-munity 2851-2855(1988)中的描述的方法进行评价。
这些化合物的其它作用可以用EP-A1-0462960中描述的方法评价。抑制纤维蛋白与纤维蛋白受体结合的评价方法见于EP-A1-0381033。体外，抑制血小板聚集活性的评价方法见于Born发表于Nature 4832，927-929，1962)。
本发明还涉及前面指明的通式I的化合物及其盐的制备方法，该方法的特征是(a)通式I的化合物的功能基衍生物用溶剂解剂或氢解剂处理，使释放出通式I的化合物，或(b)通式II的化合物，其中 Z为Cl，Br，I或活泼的酯化羟基，R1和X的定义同上，与通式III的化合物反应，H-YIII其中Y的定义同上，或(c)通式III的化合物，其中
R1-NH-CH2-CH(XH)-CH2-Y(IV)R1，X和Y的定义同上，与碳酸的活泼衍生物反应，或(d)通式V的化合物，其中 X和Y的定义同上，与通式VI的化合物反应 其中B的定义同上，L为 ，其中Z’为Cl，Br，I，OA，OH或活泼的酯化羟基，或容易被亲核性取代的离去基，或(e)将R1和/或Y转化为另一种R1和/或Y，或(f)通式I的化合物用酸或碱处理转化为盐。
通式I的化合物至少含1个手性中心，因而可以出现数种对映异构体。通式I中包括所有这些光学异构体(例如D型和L型)及它们的混合物(如，DL型)。
只要不作特别的说明，上下文中的基团或参数A，B，L，X，Y，Z，Z1，R1至R3，m，n和r的定义与通式I至VI中的定义相同。分子中若出现多个代表相同含义的基团，那么它们可以各自独立地为各种定义。
在上面的通式中，A基团含1-6个碳，尤其是含1，2，3或4个碳原子。特别是A最好为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，以及戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基或3-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，或1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基或4-甲基戊基。
R1最好为4-哌啶基，1-脒基-4-哌啶基，4-哌啶基甲基，4-哌啶基乙基，1-甲基-4-哌啶基，1-脒基-4-哌啶基甲基，4-哌嗪基乙基，4-哌嗪基丙基，4-哌嗪基丁基，1-脒基-4-哌嗪基乙基，或1-脒基-4-哌嗪基丙基。不过，尤其优选R1为2-脒基苯基，3-脒基苯基或4-脒基苯基，4-(氨基羟基亚氨基甲基)苯基，2-氨基甲基苯基，3-氨基甲基苯基或4-氨基甲基苯基，2-胍基甲基苯基，3-胍基甲基苯基或4-胍基甲基苯基，4-(5-氧代-1，2，4-噁二唑啉-3-基)苯基或4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑啉-3-基)苯基。
R2和R3在各种情况下都相互独立，最好为氢，甲基，乙基或苄基。
B最好为脒基，同时D最好为脒基或氨甲基。
X最好为氧。
m参数最好为1或2。n参数最好为2或3，r参数最好为1，2或3。
在通式I的化合物中，最好是那些其中至少有一个前面指定的基、基团和/或参数具有最优选的含义。通式Ia至Ih的一些基团正是优选化合物中的那些基团，通式Ia至Ih对应于通式I，但在Ia中X为氧，R1为4-脒基苯基；在Ib中X为氧，R1为1-脒基-4-哌啶基；在Ic中X为氧，R1为4-(氨基羟基亚氨基甲基)苯基或4-(5-甲基-1，2，4-恶二唑啉-3-基)苯基；在Id中X为氧，R1为4-哌啶甲基，4-哌啶乙基，或4-哌啶丙基；在Ie中X为氧，R1为1-脒基-4-哌啶甲基，1-脒基-4-哌啶乙基或1-脒基-4-哌啶丙基；在If中X为氧，R1为4-脒基苯基或4-氨甲基苯基；在Ig中X为氧，R1为1-哌嗪乙基，1-脒基-4-哌嗪乙基；在Ih中X为氧，R1为1-哌嗪丙基或1-脒基-4-哌嗪丙基。通式Ii和Iai至Ihi的化合物为进一步优选的化合物，它们分别对应于能式I和Ia至Ih，但另外要求Y为4-乙氧羰基-4-乙氧羰甲基哌啶子基，4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪基-1-基，4-(1，2-二苄氧羰基乙基)哌嗪-1-基或4-(1，2-二羧乙基)哌嗪-1-基。
通式I的化合物及制备通式I的化合物的原料可以按照本质上已知的方法制备，例如按照文献报道的方法制备(例如按照Houben-Weyl，Methoden der Organishen Chemie，[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；及EP-Al-0381033，EP-Al0462960中的标准方法制备)，即在已知的适于所述反应的反应条件下制备。在此情况下，亦可使用本质上已知但在此不再详细叙述经过修改的方法。
需要的话，原料可以不从反应混合物中分离而就地使用，但应立即继续反应，生成通式I的化合物。
通式I的化合物可以通过它的功能基衍生物经溶剂解释放出来，尤其是通过水解，或通过氢解释放出来。
用来溶剂解或氢解的优选的原料化合物是对应于通式I的化合物，不过分子中不含一个或多个游离氨基和/或羟基，而是含对应的保护氨基和或羟基，最好是结合到氮上的氢原子被氨基保护基代替，特别是NH基被RN基代替的化合物，其中R’为氨基保护基，和/或羟基上的氢原子被羟基保护基代替的化合物，例如与通式I对应的化合物，不过其中的羧基被-COOR”代替，其中R”为羟基保护基。
原料化合物的分子中也可以含多个相同或不同的保护氨基和/或羟基。如果分子中的保护基各不相同，那么有多种途径选择性脱保护。
表达的“氨基保护基”一般都是已知的，并涉及在化学反应中适合于保护(封闭)氨基的基团，但希望在分子的另一个部位化学反应进行完全后又容易去除。这类典型的基团特别是未取代或取代的酰基，芳基(例如2，4-二硝基苯基，DNP)，芳烷氧甲基(例如苄氧甲基(BOM)或芳烷基(例如苄基，4-硝基苄基，三苯甲基)。由于氨基保护基在期待的反应(或反应步骤)之后可以除去，所以保护基的性质和体积无关紧要，不过含1至20个碳原子的基团尤其是含1至8个碳原子的基团优选。与本方法相联系的“酰基”可按广义进行解释。包括来自脂肪族酸，芳基脂肪族酸、芳香羧酸或杂环羧酸的酰基，或来自磺酸的酰基，特别是烷氧羰基，芳氧羰基，特别是芳烷氧羰基。这类酰基的例子有链酰基，例如乙酰基，丙酰基，丁酰基，芳基烷酰基，例如苯乙酰基，芳酰基，例如苯甲酰基或甲苯酰基；芳氧烷酰基，例如苯氧乙酰基；烷氧羰基，例如苯甲酰基或甲苯酰基；芳氧烷酰基，例如苯氧乙酰基；烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，异丙氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)，2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基，例如苄氧羰基(CBZ)，4-甲氧苄氧羰基和9-芴甲氧羰基(FMOC)。优选的氨基保护基为BOC，DNP和BOM，以及CBZ，苄基和乙酰基。
表达的“羟基保护基”一般都是已知的，并在化学反应中适于保护羟基，而且在分子的其它部位发生了期待的反应之后容易除去。这类典型的基团是上述未取代或取代芳基，芳烷基或酰基，以及烷基。由于这类保护基在期待的反应或反应步骤之后还要除去，所以保护基的性质和体积无关紧要；含1至20个碳原子的基，尤其是含1至10个碳原子的基优选。除特殊情况外，羟基保护基的例子有，叔丁基，苄基，对硝基苯甲酰基，对-甲苯磺酰基，乙酰基，苄基，其中乙酰基最好。
用作原料的通式I的功能基衍生物可以按常规方法制备，例如可以按讲到的专利说明书中描述的标准方法制备，例如通过通式II和III对应的化合物反应来制备，不过至少一个这种化合物含保护基，而不是含氢原子。
通式I的化合物从它们的功能基衍生物释放时取决于使用的保护基，例如用强酸，更方便是使用三氟乙酸或高氯酸，不过也可使用别的无机强酸，例如盐酸，或硫酸，强有机羧酸，例如三氯乙酸或磺酸，例如苯磺酸或对甲苯磺酸。虽然亦可另外使用惰性溶剂，但不总必须。
适宜的惰性溶剂最好是有机酸，例如羧酸，氯乙酸，醚类，例如四氢呋喃或二恶烷，酰胺类，例如二甲基甲酰胺(DMF)，卤代烃，例如二氯甲烷，砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)，以及醇类，例如乙醇或异丙醇，以及水。上述溶剂的混合物也适用。使用优选使用过量三氟乙酸，这样可以不再加溶剂；高氯酸是以乙酸和70％高氯酸按9∶1混合使用的。裂解温度最好在大约0℃至50℃之间；反应最好在15℃至30℃(室温)进行。
最好在15℃至60℃在二氯甲烷中用48％三氟乙酸或在二噁烷中用大约3至5N盐酸脱BOC；用大约5～20％二甲胺的二甲基甲酰胺溶液，二乙胺的二甲基甲酰胺溶液，或哌啶的二甲基甲酰胺溶液在15至50℃脱FMOC基。DNP基也可以在15℃至30℃用大约3-10％2-巯基乙醇的二甲基甲酰胺/水脱保护。
在催化剂存在下(例如贵金属催化剂，如钯碳)进行氢化，可以除去能经氢解脱去的保护基(例如BOM，CBZ，或苄基)。氢解脱保护可用上面指明的适当的溶剂，尤其是醇类，例如甲醇或乙醇，或酰胺类，例如DMF。按照规律，氢解温度为大约0℃至100℃，压力大约为1至200巴，最好是20℃至30℃，1至10巴。例如用5-10％钯碳，在甲醇中于20℃至30℃氢解，很容易脱去CBZ基。
通式II的化合物与通式III的胺反应，可以优选制备通式I的化合物。这时可以使用文献已知的N-烷基化方法。
离去基Z最好是Cl，Br，I，(C1-C6)烷基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基或(C6-C10)-芳磺酰氧基，例如苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，1-萘磺酰氧基或2-萘磺酰氧基。
反应最好在碱存在下进行，例如在碱金属氢氧化物中碱土金属氢氧化物，或两类金属的碳酸盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化钙，碳酸钠，碳酸钾或碳酸钙存在下进行反应，反应使用惰性溶剂，例如在二氯甲烷一类的卤代烃中进行反应，在THF或二恶烷一类的醚中进行反应，在DMF或二甲基乙酰胺一类的酰胺中进行反应，在乙腈一类的腈中进行反应，反应温度为大约-10℃至200℃，最好为0℃至120℃。如果离去基Z不是碘，则主张加入磺化钾一类的碘化物。
按照规律，通式II的原料化合物是新化合物。这类原料可以用通式为R1-NH2的取代苯、哌啶或哌嗪衍生物与通式R5CH2-CHR6-CH2OH(其中R5为Z，R6为XR7，R7为保护基，R5和R6合为氧)的化合物反应，生成通式R1-NH-CH2-CHR8-CH2OH的化合物(其中R8为XR7或OH)，适宜的话，除去保护基R7，生成通式R1-NH-CH2-CH(XH)-CH2OH的化合物，它再与碳酸衍生物反应，例如与碳酸二乙酯反应，生成3-R1-5-羟甲基-2-噁唑烷酮，并将羟甲基转化为CH2Z基，例如用SOCl2，SOBr2，甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯使羟甲基转化为CH2Z。按规律，通式H-Y(III)的化合物为已知化合物，并可以按已知化合物的类似方法制备。
通式I的化合物也可以通过通式III的化合物(或它的活泼衍生物)与碳酸的活泼衍生物反应制得。
特别适宜的活泼碳酸衍生物为碳酸二烷基酯，例如碳酸二乙酯，以及氯甲酸烷基酯，例如氯甲酸乙酯。碳酸活泼衍生物一般都过量使用，也可优选用作溶剂或悬浮剂。不过，若上面指明的溶剂对反应呈惰性的话，那么也可使用溶剂。还建议加碱，尤其是加烷氧基碱金属，例如叔丁氧钾。反应温度一般为0℃至150℃，最好为70℃至120℃。
按规律，通式IV的原料化合物为新化合物。它们可以通过通式R1-NH-CH2CH(XH)-CH2OH的上述化合物功能基化得到通式R1-NH-CH2-CH(XH)-CH2-E的化合物，然后再与通式H-Y(III)的化合物反应制备。
制备其中R1为1-脒基哌啶基或1-脒基哌嗪基的通式I的化合物，可以用酰胺化试剂处理对应的哌啶或哌嗪化合物。优选的酰胺化试剂为1-脒基-3，5-二甲基吡唑，尤其是该化合物以硝酸盐的方式使用为最好。反应一般在惰性溶液或溶剂混合中加碱进行，碱如为三乙胺或乙基二异丙基胺，惰性溶剂或混合溶剂为例如水/二噁烷，反应温度为0℃至120℃，最好是60℃至120℃。
通式I的化合物亦可通过通式V的化合物与通式VI的哌啶或哌嗪衍生物反应制备。
通式V的化合物可以通过通式H2N-CH2-CH(XH)-CH2-Y，其中X和Y的意义已经指明，与活泼碳酸衍生物反应制备。反应条件和适宜的碳酸衍生物前面已经详细说明。
按照规律，通式VI的化合物为已知化合物，并可按已知方法制备，例如其中B不为氢的化合物可以通过通式VI(其中B的氢)的对应哌啶或哌嗪衍生物功能基化制备。
可以通过胺的N-烷基化方法进行反应，尤其是使用象前面描述过的通式II和III的已知环胺的N-烷基化方法进行反应。
还可将通式I中的R1和/或Y基中的1个或2个转化为别的R1和/或Y基。
例如用阮内镍催化氢化，可以将4-(5-氧代-1，2，4-噁二唑啉-3-基)苯基，4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑啉-3-基)苯基或4-(氨基羟基亚氨甲基)基转变为4-脒胺基苯基。
尤其是，羧基可以被酯化，酯基可以被裂解，苄基可以氢化脱去，氨基可以用酰胺化试剂处理。亦可引入或除去常规氨基或羟基保护基。
在酯化反应中，通式I(R3为氢)的酸可以用通式R3-OH(R3为A或苄基)的过量醇在强酸，例如盐酸或硫酸的存在下处理，反应温度为0℃至100℃，最好是20℃至50℃。
反过来，通式I的酯(R3为A或苄基)又可以通过上面指明的方法进行溶剂解转化为通式I(R3为氢)的对应的酸，例如在水/二噁烷中用NaOH或KOH水解，温度为0℃至40℃，最好是10℃至30℃。
用酸可以将通式I的碱转化为相关酸的加合盐。反应中适宜的酸尤其是指那些可以生成生理上可以接受的盐的酸。例如，可以使用的无机酸有硫酸，硝酸，氢卤酸，例如盐酸和氢溴酸，磷酸，例如正磷酸，氨基磺酸，以及有机酸尤其是脂肪族酸，脂环酸，芳基脂肪族酸，芳香酸或杂环一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反式丁烯二酸、顺式丁烯二酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、葡糖酸、抗坏血酸、菸酸、异菸酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘单磺酸及萘二磺酸、十二烷基硫酸。与生理上不能接受的酸生成的盐，例如苦味酸盐可以用来分离和/或纯化通式I的化合物。
希望的话，可以用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾一类的强碱处理对应的盐，以游离出通式I的碱。
还可使通式I(R3为H)的羧酸与适宜的碱反应，转化为金属盐或铵盐，例如转化为它们的钠盐、钾盐或钙盐。
通式I的化合物含1个或多个手性中心，因而可以以外消旋体或光学活性异构体的形式存在。采用已知的化学方法或物理方法可以将制得的外消旋体分离成对映异构体。最好是用外消旋体与光学活性拆分试剂反应，以生成非对映异构体。适宜的拆分试剂有，例如光学活性的酸，例如D构型或L构型的酒石酸、二乙基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸，例如β-樟脑磺酸。使用装有光学活性拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱拆分对映异构体也有利；适宜的洗脱剂有，例如己烷/异丙烷/乙腈的混合溶剂，体积比为82∶15∶3。
当然，按照上面描述的方法进行反应，使用的原料化合物(例如通式II的化合物)已经是光学活性化合物，亦可制得光学活性的通式I的化合物。
通式I的新化合物和它们的生理上可以接受的盐也可以用来制备药用制剂，制备时将它们与至少一种赋型剂或辅料一块加工成适宜的剂型，希望的话，还可以再含一种或多种活性化合物。这样制备的制剂可以用作人用医药或兽药。适宜的赋型剂是适合于肠道(例如口服或直肠)或非肠道给药，或适合于喷雾吸入的有机化合物或无机化合物，而且不与通式I的新化合物反应，这类赋型剂有水，植物油，苄醇，聚乙二醇，三乙酸甘油酯，以及其它脂肪酸甘油脂，明胶，卵膦脂，碳水化合物，例如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石粉或纤维素。口服时，特别优选片剂、糖衣片、胶囊、糖浆剂、果汁剂或滴剂；有肠溶衣或胶囊壳的片剂和胶囊尤其有意义。直肠给药使用栓剂，肠道外给药的溶液最好为油溶液或水溶液，还有悬浮液，乳剂或植入剂。
吸入喷雾给药时，含活性化合物的喷雾剂或溶解在喷射混合物中，或悬浮在喷射混合物中。这种情况下，活性化合物可以以微粒态方便地使用，其中亦可能含一种或多种生理上可以耐受的溶剂，例如含乙醇。服用吸入溶液时，可以借助于常用喷雾器的帮助。新化合物亦可冷冻干燥，得到的冻干粉可以用来生产注射剂。指出的这类制剂可以消毒和/或含有防腐剂、稳定剂和/或保湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐类，缓冲化合物，着色剂和/或芳香化合物等一类的辅料。希望的话，还可以再含一种或多种活性化合物，例如含1种或多种维生素。
按规律，本发明的化合物可与其它已知的，可以买到的药物类似地给药，尤其是与EP-A-459256中描述的化合物类似地服用，剂量最好为大约5mg至1g，尤其是每个剂量单位为50mg至500mg。日剂量最好是大约0.1mg至20mg/kg体重，尤其是1mg至10mg/kg体重。特定病人或个别病人的特定剂量取决于所有的因素，例如取决于使用的特定化合物的活性，病人的年龄、体重，健康状况，性别，饮食，给药时间，给药途径，排泄速度，合用的药物，治疗的病情等等。最好口服给药。
前后文中，所有的温度都为摄氏度。后面的实施例中，“常规后处理，，意味着加水，必要时根据目标物的构成，将混合物调PH至2至8之间，通过离子交换过滤，分离，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸发，适宜的话冷冻干燥，产物用硅胶色谱和/或结晶纯化。实施例14-(5-氧代-1，2，4-噁二唑啉-3-基)苯胺与2，3-环氧丙-1-醇反应，得到N-[4-(5-氧代-1，2，4-噁二唑啉-3-基)苯基]-2，3-二羟基丙胺，该产品在叔丁醇钾存在下与碳酸二乙酯反应，得到的3-[4-(5-氧代-1，2，4-噁二唑啉-3-基)苯基]-5-羟基甲基噁唑烷-2-酮再与甲磺酰氯反应，制得3.0g 3-[4-(5-氧代-1，2，4-噁二唑啉-3-基)苯基]-5-甲磺酰氧甲基噁唑烷-2-酮。该产物溶于10ml DMF后加到1.2g 4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶“A”)与20ml DMF配成的溶液中，混合物室温搅拌60分钟。蒸去溶剂后，按常规后处理，得到3-[4-(5-氧代-1，2，4-恶二唑啉-3-基)苯基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基]噁唑烷-2-酮。
类似地，通过与“A”进行反应，制得以下化合物。与3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-甲磺酰氧基甲氧基噁唑烷-2-酮反应，得到3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；与3-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得到3-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶基)-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)-噁唑烷-2-酮；与3-(1-苄基-4-哌啶甲基)-5-甲磺酰氧甲基噁唑烷-2-酮反应，得到3-(1-苄基-4-哌啶甲基)-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；与3-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶甲基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，制得3-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶甲基)-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)-噁唑烷-2-酮；与3-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；与3-[2-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶基)乙基]-5-甲磺酰氧甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[2-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶基)乙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶甲基)-噁唑烷-2-酮；与3-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙基]-5-甲磺酰氧甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；与3-[3-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶基)丙基]-5-甲磺酰氧甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[3-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶基)丙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)-噁唑烷-2-酮；与3-[4-(1-苄基-4-哌啶基)丁基]-5-甲磺酰氧甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[4-(1-苄基-4-哌啶基)丁基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；与3-[4-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶基)丁基]-5-甲磺酰氧甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[4-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶基)丁基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)-噁唑烷-2-酮；与3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；与3-[2-(1-N-BOC-脒基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺酰氧甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[2-(1-N-BOC-脒基-4-哌嗪基)乙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)-噁唑烷-2-酮；与3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；与3-[3-(1-N-BOC-脒基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[3-(1-N-BOC-脒基-4-哌嗪基)丙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)-噁唑烷-2-酮；与3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺酰氧甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；与3-[4-(1-N-BOC-脒基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[4-(1-N-BOC-脒基-4-哌嗪基)丁基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)-噁唑烷-2-酮；与3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；与3-(1-异丙基-4-哌啶基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-(1-异丙基基-4-哌啶基)-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；与3-(1-叔丁基-4-哌啶甲基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-(1-叔丁基-4-哌啶甲基)-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；与3-(1-乙基-4-哌啶甲基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-(1-乙基-4-哌啶甲基)-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；与3-[2-(1-异丙基-4-哌啶基)乙基]-5-甲磺酰氧甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[2-(1-异丙基-4-哌啶基)乙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；与3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；与3-[3-(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[3-(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；与3-[3-(1-异丙基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺酰氧甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[3-(1-异丙基-4-哌嗪基)丙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；与3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺酰氧甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮。实施例2采用与实施例1类似的方法，通过0.9g 1-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌啶(“B”)与1当量3-[4-(5-氧代-1，2，4-噁二唑啉-3-基)苯基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮(按实施例1制备)反应，蒸去溶剂后按常规后处理，得3-[4-(5-氧代-1，2，4-恶二唑啉-3-基)苯基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮。
用“B”进行类似的反应，制得下述化合物与3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪甲基]噁唑烷-2-酮；与3-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶基)-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-(1-苄基-4-哌啶基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-(1-苄基-4-哌啶基)-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪甲基]噁唑烷-2-酮；与3-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶甲基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶甲基)-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-[2-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[2-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-[3-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[3-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-[4-(1-苄基-4-哌啶基)丁基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[4-(1-苄基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-[4-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶基)丁基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[4-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(1，2-二乙氧基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-[2-(1-N-BOC-脒基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[2-(1-N-BOC-脒基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-[3-(1-N-BOC-脒基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[3-(1-N-BOC-脒基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-[4-(1-N-BOC-脒基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[4-(1-N-BOC-脒基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-(1-异丙基-4-哌啶基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-(1-异丙基-4-哌啶基)-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-(1-叔丁基-4-哌啶甲基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-(1-叔丁基-4-哌啶甲基)-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-(1-乙基-4-哌啶甲基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-(1-乙基-4-哌啶甲基)-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-[2-(1-异丙基-4-哌啶基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[2-(1-异丙基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-[3-(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[3-(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-[3-(1-异丙基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[3-(1-异丙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮。实施例3按照实施例1类似的方法，以1.6g 1-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪(“B”)与1当量3-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-5-甲磺酰氧甲基噁唑烷-2-酮[同4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯胺与2，3-环氧丙-1-醇反应，得N-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2，3-二羟基丙胺，在叔丁氧钾存在下它再与碳酸二乙酯反应制得3-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-5-羟甲基噁唑烷-2-酮，然后用甲磺酰氯酯化制得]反应，小心后处理，得到3-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(1，2-二苄氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基)噁唑烷-2-酮，m.p.119℃。实施例41.3g 3-(4-氰基苯基)-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基)噁唑烷-2-酮[由4-氰基苯胺与2，3-环氧丙-1-醇反应，得到的N-[4-氰基苯基]-2，3-二羟基丙胺，在叔丁氧钾存在下再与碳酸二乙酯反应，得3-(4-氰基苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮，再用甲磺酰氯酯化，并与“B”反应制得]与1.1g盐酸羟胺在2.24g乙氧基钠的存在下，在125ml乙醇中回流2小时。反应混合物过滤并减压浓缩。残留物溶入水中，溶液用2N盐酸调PH至3，抽滤出生成的沉淀。用水/冰乙酸重组晶后，得3-[4-氨基(羟亚氨基)甲基苯基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮，m.p.186℃。实施例5按照实施例1类似的方法，由1-(1，2-二苄氧羰基乙基)哌嗪(“C”)与3-(4-N-(BOC-氨甲基苯基)-5-(R)-甲磺酰基甲基噁唑烷-2-酮[由4-N-BOC-氨甲基苯胺与2，3-环氧丙-1-醇反应，得到N-(4-N-BOC-氨甲基苯基)-2，3-二羟基丙氨，在叔丁氧钾存在下，它再与碳酸二乙酯反应，得到3-(4-N-BOC-氨甲基苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮，再用甲磺酰氯酯化制得]反应，按常规后处理，得3-(4-N-BOC-氨甲基苯基)-5(R)-[4-(1，2-二苄氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮。
类似地，由“C”反应，制得下述化合物与3-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，制得3-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶基)-5-[4-(1，2-二苄氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-(1-苄基-4-哌啶甲基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，制得3-(1-苄基-4-哌啶甲基)-5-[4-(1，2-二苄氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；与3-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶甲基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，制得3-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶甲基)-5-[4-(1，2-二苄氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-N-BOC-脒基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[2-(1-N-BOC-脒基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(1，2-二苄氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，得3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(1，2-二苄氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮。实施例60.9g 3-(1-N-BOC-脒基-4-哌啶基)-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮[按实施例1的方法制备]悬浮于40ml 2N HCl/二氧六环溶液中，室温搅拌3小时。蒸去溶剂后按常规后处理，得3-(1-脒基-4-哌啶基)-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐。
类似地，实施例1的产物脱BOC保护基，得下述产物3-(1-脒基-4-哌啶甲基)-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐；3-[2-(1-脒基-4-哌啶子基)乙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐；3-[3-(1-脒基-4-哌啶子基)丙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐；3-[4-(1-脒基-4-哌啶基)丁基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐；3-[2-(1-脒基-4-哌嗪基)乙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐；3-[3-(1-脒基-4-哌嗪基)丙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐；3-[4-(1-脒基-4-哌嗪基)丁基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐。实施例7按照实施例6相似的方法，以实施例2的产物为原料，脱BOC保护基，得到下列产物的盐酸盐3-(1-脒基-4-哌啶基)-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮盐酸盐；3-[1-脒基-4-哌啶甲基)-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)-哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮盐酸盐；3-[2-(1--脒基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)-哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮盐酸盐；3-[3-(1-脒基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)-哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮盐酸盐；3-[4-(1-脒基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)-哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮盐酸盐；3-[2-(1-脒基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)-哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮盐酸盐；3-[3-(1-脒基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)-哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮盐酸盐；3-[4-(1-N-BOC-脒基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)-哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮盐酸盐。
按照实施例6类似的方法，将实施例5的化合物脱BOC保护基，得下列化合物3-(4-氨甲基苯基)-5(R)-[4-(1，2-二苄氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮盐酸盐，含3分子结晶水，mp.187℃；3-(1-脒基-4-哌啶基)-5-[4-(1，2-二苄氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；3-(1-脒基-4-哌啶甲基)-5-[4-(1，2-二苄氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-脒基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮。实施例81.1g 3-(4-氯甲基苯基)-5(R)-[4-(1，2-二苄氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮[由4-氯甲基苯胺与2，3-环氧丙-1-醇反应，得N-(4-氯甲基苯基)-2，3-二羟基丙胺后在叔丁氧钾存在下与碳酸二乙酯反应，得3-(4-氯甲基苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮，它用甲磺酰氯酯化并与1-(1，2-二苄氧羰基乙基)哌嗪反应制备]溶在30ml DMF中，室温下用0.9g新制备的胍与10ml DMF配成的溶液处理，混合物搅拌2小时。蒸去溶剂后，按常规后处理，得3-(4-胍基甲基苯基)-5(R)-[4-(1，2-二苄氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮。实施例91.1g 3-(4-氨甲基苯基)-5(R)-[4-(1，2-二苄氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮(盐酸盐，含3分子结晶水，mp.187℃)溶于30ml甲苯中，室温下用150mg钯碳(钯含量为1％)催化氢化(氢气压力为1大气压)1小时。反应混合物过滤，按常规后处理，得3-(4-氨甲基苯基)-5(R)-[4-(1，2-二羧乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮盐酸盐，含3分子结晶水，mp.200℃。
用类似方法脱苄，得下述化合物3-(4-胍基甲基苯基)-5(R)-[4-(1，2-二苄氧羰基乙基)-哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮脱苄，得3-(4-胍基甲基苯基)-5(R)-[4-(1，2-二羧乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮，m.p.262℃。实施例101.3g 3-[4-(5-氧代-1，2，4-噁二唑啉-3-基)苯基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮[按实施例1制得]溶于50ml甲醇中，并用阮瑞镍催化氢化。反应混合物过滤，滤液减压浓缩。得到的产物用20ml乙酸乙酯加热处理，冷却后抽滤。得3-(4-脒基苯基)-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮碘氢酸盐，mp.123℃。实施例11按实施例9类似的方法，将3-[4-(5-氧代-1，2，4-噁二唑啉-3-基)苯基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮还原脱去5-氧代-1，2，4-噁二唑啉基，按常规后处理，得3-(4-脒基苯基)-5-[4-(1，2-乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基噁唑烷-2-酮乙酸盐，mp.179℃。实施例12往0.3g 3-(4-脒基苯基)-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮与20ml THF的溶液中加20ml20％NaOH溶液，混合物室温搅拌24小时。除去溶剂后冷冻干燥，得3-(4-脒基苯基)-5-(4-羧基-4-羧甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮的钠盐，mp.高于330℃。类似地，由3-(4-脒基苯基)-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮，得3-(4-脒基苯基)-5-[4-(1，2-二羧乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮钠盐，含2分子结晶水，mp.高于330℃。实施例130.8g 3-(4-脒基苯基)-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮(按实施例9制备)悬浮在60ml甲醇中，用10ml 2N NaOH溶液处理并室温搅拌4小时。蒸去溶剂后，残留物溶入水中，用稀盐酸调PH至3，反应混合物用离子交换树脂过滤。用乙酸乙酯萃取之后，滤液用无水MgSO4干燥。蒸去溶剂，冷冻干燥，得3-(4-脒基苯基)-5-(4-羧基羰基-4-羧甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮。
类似地水解，得下述化合物；3-(4-脒基苯基)-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮水解，得3-(4-脒基苯基)-5-[4-(1，2-二羧基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮乙酸盐，m.p.145℃。3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮水解，得3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(4-羧基-4-羧甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；3-(1-苄基-4-哌啶甲基)-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮水解，得3-(1-苄基-4-哌啶甲基)-5-(4-羧基-4-羧甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮水解，得3-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-5-(4-羧基-4-羧甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮水解，得3-[3-(1-苄基-4-哌啶)丙基]-5-(4-羧基-4-羧甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-苄基-4-哌啶基)丁基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮水解，得3-[4-(1-苄基-4-哌啶)丁基]-5-(4-羧基-4-羧甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮水解，得3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-(4-羧基-4-羧甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮水解，得3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-(4-羧基-4-羧甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮水解，得3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-(4-羧基-4-羧甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮水解，得3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(4-羧基-4-羧甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；3-(1-异丙基-4-哌啶基)-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮水解，得3-(1-异丙基-4-哌啶基)-5-(4-羧基-4-羧甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；3-(1-叔丁基-4-哌啶甲基)-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮水解，得3-(1-叔丁基-4-哌啶甲基)-5-(4-羧基-4-羧甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；3-(1-乙基-4-哌啶甲基)-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮水解，得3-(1-乙基-4-哌啶甲基)-5-(4-羧基-4-羧甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-异丙基-4-哌啶基)乙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮水解，得3-[2-(1-异丙基-4-哌啶基)乙基]-5-(4-羧基-4-羧甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮水解，得3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-(4-羧基-4-羧甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮水解，得3-[3-(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-(4-羧基-4-羧甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-异丙基-4-哌嗪基)丙基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮水解，得3-[3-(1-异丙基-4-哌嗪)丙基]-5-(4-羧基-4-羧甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮水解，得3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-(4-羧基-4-羧甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮。实施例14按照实施例1的类似方法，1.3g 1-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪(“B”)与1当量3-[4-(甲基-1，2，4-噁二唑啉-3-基)苯基]-5-甲磺酰氧甲基噁唑烷-2-酮[由4-氰基苯胺与2，3-环氧丙-1-醇反应，得N-[4-氰基苯基]-2，3-二羟基丙胺，在叔丁醇甲存在下它与碳酸二乙酯反应，得3-(4-氰基苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮，该腈化合物与羟胺反应，然后再与乙酰氯反应，得3-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑啉-3-基)苯基]-5-羟甲基噁唑烷-2-酮，最后用甲磺酰氯酯化制得]反应，蒸去溶剂后按常规后处理，得3-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑啉-3-基)苯基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮，mp.126-127℃。
类似地，由“B”反应制备下述化合物与3-[4-(5-苯基-1，2，4-噁二唑啉-3-基)苯基]-5-甲磺酰氧甲基噁唑烷-2-酮反应，制得3-[4-(5-苯基-1，2，4-噁二唑啉-3-基)苯基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)-哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮。实施例151.3g 3-[4-(5-苯基-1，2，4-噁二唑啉-3-基)苯基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮[按实施例14描述的方法制备]溶于50ml甲醇中，用阮瑞镍催化氢化。反应混合物过滤，滤液减压浓缩。得到的产物用20ml乙酸乙酯加热处理，冷却后抽滤出结晶。得3-[4-(N-苯甲酰脒基)苯基]-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮，m.p.136℃。
下面的实施例描述药物制剂实施例A注射小瓶100g通式I的活性化合物和5g磷酸氢二钠与3升双蒸水的溶液用2N盐酸调PH至6.5，无菌过滤，分装到注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，无菌封口。每个注射小瓶中含5mg活性化合物。实施例B栓剂20g通式I的化合物与100g大豆卵磷脂及1400g可可黄油混合，熔融，然后倾入压模中使冷却。每个栓剂含20mg活性化合物。实施例C溶液剂用1g通式I的活性化合物，9.38g NaH2PO4·2H2O，28.48gNa2HPO4·2H2O和0.1g洁尔灭在940ml双蒸水中制备溶液剂。溶液调PH至6.8，稀释至1升，照射灭菌。该溶液剂可用作滴眼剂。实施例D软膏剂500mg通式I的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。实施例E片剂1kg通式I的活性化合物，4kg乳糖，1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁按常规方法压片，使每片含10mg活性化合物。实施例F糖衣片按实施例E类似的方法压片，然后按常规方法用蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄蓍胶和着色剂包衣。实施例G胶囊2kg通式I的活性化合物按常规方法装入硬原质胶胶囊，使每个胶囊含20mg活性化合物。实施例H安瓿1kg通式I的活性化合物与60升双蒸水的溶液无菌过滤，装入安瓿，无菌条件下冷冻干燥后无菌封口。每支安瓿含10mg活性化合物。
权利要求
1.通式I的化合物及其生理可接受盐，其中 X为O，S，NH或NA，Y为 R1为 R2和R3在所有场合都相互独立为H，A或苄基，A为(C1-C6)烷基，B为H，A，苄基或脒基，D为脒基，氨甲基，氨羟基亚氨甲基，5-氧代-1，2，4-噁二唑啉-3-基，5-甲基-1，2，4-噁二唑啉-3-基，或胍基甲基，m，r，s在所有场合下都各自独立为零，1，2，3，或4，以及n为2，3或4。
2.权利要求1的通式I的化合物的对映异构体或非对映异构体。
3.权利要求1的通式I的化合物，其中游离氨基或脒基由常规氨基保护基部分或全部保护。
4.(a)3-(4-脒基苯基)-5-(4-乙氧羰基-4-乙氧羰基甲基哌啶子基甲基)噁唑烷-2-酮；(b)3-(4-脒基苯基)-5-[4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；(c)3-(4-氨甲基苯基)-5-[4-(1，2-二苄氧羰基乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；(d)3-(4-氨甲基苯基)-5-[4-(1，2-二羧乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；(e)3-(4-脒基苯基)-5-[4-(1，2-二羧乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；(f)3-(4-胍基甲基苯基)-5-[4-(1，2-二羧乙基)哌嗪-1-甲基]噁唑烷-2-酮；以及它们的生理上可以接受的盐。尤其是它们的碱金属盐。
5.权利要求1的通式I的化合物的制备方法，该法的特征是，(a)通过溶剂解反应试剂或氢解反应试剂处理使通式I的化合物从它的功能基衍生物中释放出来，或(b)通式II的化合物，其中 R1和X的定义同权利要求1Z为Cl，Br，I，OH或活泼的酯化羟基，与通式III的化合物反应，其中H-YIIIY的定义同上，或(c)通式IV的化合物，其中R1-NH-CH2-CH(XH)-CH2-YIVR1、X和Y的定义同上，与活泼的碳酸衍生物反应，或者(d)通式V的化合物，其中 X和Y的定义同上，与通式VI的化合物反应， 其中B的定义同上，L为 其中，Z’为Cl，Br，I，OA，OH或活泼酯化羟基或容易被亲核性取代的离去基，或者(e)一种或一类R1和/或Y基转化为另一种或另一类R1和/或Y基，和/或(f)通式I的化合物与酸或碱反应，转化为盐。
6.生产药物制剂的方法，特征是权利要求1的通式I的化合物和/或它的生理上可以接受的盐与至少一种固体、液体或半液体赋型剂或辅料一块制成适于服用的剂型。
7.药物制剂，该制剂的特点是至少含1种权利要求1的通式I的化合物和/或它的生理上可以接受的盐。
8.使用权利要求1的通式I的化合物和/或它的生理上可以接受的盐生产药品。
9.使用权利要求1的通式I的化合物和/或它的生理上可以接受的盐治疗疾病。
全文摘要
通式I的化合物，其中R
文档编号C07D413/10GK1134423SQ96102010
公开日1996年10月30日 申请日期1996年2月13日 优先权日1995年2月15日
发明者J·甘特, H·朱拉斯基, P·拉德茨, H·伍兹格尔, S·贝诺塔-单尼洛斯基, G·梅泽尔 申请人:默克专利股份有限公司