噻唑衍生物的制作方法

专利名称：：噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有抑制精神作用的噻唑衍生物。
背景技术：
：精神抑制药用于治疗精神分裂症以及脑血管疾病和老年性痴呆中的行为困难(攻击性行为、精神亢奋、神志恍惚、谵忘等)，但作为常用的精神抑制药的多巴胺D2受体拮抗剂会引起较强的锥体束外紊乱副反应，这是一个很严重的问题。另一方面，最近发现的多巴胺D4受体的结构和特性与多巴胺D2受体相似，而它们之间的主要区别在于在脑中的分布不同。当发生精神分裂病时，多巴胺D4受体在大脑皮质的额叶中的分布浓度较高，而当发生锥体束外紊乱时，其在纹状体中的分布浓度较低。因此，不会象多巴胺D2受体拮抗剂那样，多巴胺D4受体拮抗剂很有可能会成为治疗精神分裂症而不会引起锥体束外紊乱副反应的新的药物。(Nature，350，610-614(1991)；Nature，358，109(1992)；Nature，365，393(1993)；和Nature，365，441-445(1993))。这类化合物包括有氯氮平。已有报导认为，氯氮平对多巴胺D4受体的亲和性强于多巴胺D2受体(Nature，350，610-614(1991))。另外，有报导认为，在临床试验中，不象多巴胺D2受体拮抗剂那样，氯氮平对于耐药的精神分裂症和阴性症状(negativesymptoms)有效并且所引起的锥体束外紊乱较轻(Arch.Gen.Psych.，45，789-796(1988))。但是，氯氮平可引起一种被称为粒细胞缺乏症的血液疾病，并且还有致死的报道(SummaryandClinicalData，Sandoz，CanadaInc.(1990))，这也是一个很严重的问题。因此，需要一种不具有所述副作用的多巴胺D4受体拮抗剂用作治疗精神分裂症等疾病的药物，而应用此药物不会或者几乎不会引起锥体束外紊乱。
发明内容本发明的目的是提供一种具有抑制精神作用，同时又不会引起锥体束外紊乱的多巴胺D4受体拮抗剂。对噻唑衍生物进行的大量研究后，本发明人发现了对多巴胺D4受体具有较高亲和性的新的噻唑衍生物，从而完成了本发明。下文将对本发明作出描述。本发明包括下列发明(A)式(I)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐，其中Ar1表示被取代的或未被取代的苯基或噻吩基，Y1和Y2不同并且各自表示氮原子或硫原子，R1表示氢原子、C1-C5烷基、苯基或者未被取代的或被C1-C5烷基一-或二-取代的氨基；R2表示下列式(i)表示的基团其中a是1-3的整数，b是2或3；R3表示(1)氢原子、被取代的或未被取代的C1-C7烷基、被取代的或未被取代的C3-C7链烯基、C3-C7链炔基或C2-C7烷氧羰基，(2)下式表示的基团其中c是1-5的整数，Ar2表示被取代的或未被取代的苯基或噻吩基，Z1和Z2可相同或不同并且各自表示C1-C5烷氧基或者它们一起形成氧代基团或C2-C3亚烷二氧基，(3)下式表示的基团其中c如上述定义，X1和X2可相同或不同并且各自表示氢原子、卤原子、C1-C5烷氧基或羟基；(4)下式表示的基团其中c、X1和X2如上述定义，Y3表示N或CH，Y4表示氧原子、硫原子或NH；或者(5)下式表示的基团其中c、X1和X2如上定义，和Y5表示CH2-CH2、CH＝CH、CH2或NH；下列式(ii)表示的基团其中c和Ar2如上定义，d是1或2，B1-B2表示CH2-CH、CH＝C或CH2-N，B3表示下式基团其中e是0或1，Z3和Z4两者均表示氢原子或者可以相同或不同并且各自表示C1-C5烷氧基或者它们一起形成氧代基团、亚甲基或C2-C3亚烷二氧基，或者下列式(iii)表示的基团其中c和Ar2如上述定义，R4表示氢原子、C1-C5烷基或者被取代的或未被取代的苯基。(B)式(I)化合物，其中Y1是氮原子和Y2是硫原子。(C)下列式(I-i-1)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐其中Ar1、Y1、Y2、R1、a和b如上述(A)中定义；R5是氢原子，被取代的或未被取代的C1-C7烷基、被取代的或未被取代的C3-C7链烯基、C3-C7链炔基或C2-C7烷氧羰基。(D)式(I-i-1)化合物，其中Ar1是被1或2个选自卤原子和C1-C5烷氧基的基团取代的苯基，或者是苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，R1是氢原子、C1-C5烷基、氨基或C1-C5一烷基氨基，R5是在末端被1或2个选自“被1或2个选自卤原子和C1-C5烷氧基的基团取代的苯基，和苯基”基团取代的C1-C6烷基、在末端被1或2个选自“被1或2个选自卤原子和C1-C5烷氧基的基团取代的苯基，和苯基”基团取代的C3-C5链烯基、和C2-C7烷氧羰基。(E)下列式(I-i-2)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐其中Ar1、Ar2、Y1、Y2、R1、a、b、c、Z1和Z2如上述(A)中定义。(F)式(I-i-2)化合物，其中Ar1和Ar2可相同或不同并且各自表示未被取代的或被1或2个卤原子取代的苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，R1是氢原子、C1-C5烷基、氨基或C1-C5一烷基氨基，并且Z1和Z2一起形成氧代基团。(G)下列式(I-i-4)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐其中Ar1、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、a、b、c、X1和X2如上述(A)中定义。(H)式(I-i-4)化合物，其中Ar1是未被取代的或被1或2个卤原子取代的苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，和R1是氢原子、C1-C5烷基、氨基或C1-C5一烷基氨基。(I)下列式(I-ii)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐其中Ar1、Ar2、Y1、Y2、R1、c、d、B1、B2和B3如上述(A)中定义。(J)式(I-ii)化合物，其中Ar1和Ar2可相同或不同并且各自表示被1或2个选自卤原子、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、羟基和三氟甲基的基团取代的苯基，或者苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，和R1是氢原子、C1-C5烷基、氨基或C1-C5一烷基氨基。(K)式(I-ii)化合物，其中Ar1和Ar2可相同或不同并且各自表示被1或2个选自卤原子和C1-C5烷氧基的基团取代的苯基，或者苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，c是2或3，B1-B2是CH2-CH，B3是CO，和R1是氢原子、甲基、氨基或甲氨基。(L)下列式(I-iii)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐其中Ar1、Ar2、Y1、Y2、R1、R4和c如上述(A)中定义。(M)式(I-iii)化合物，其中Ar1和Ar2可相同或不同并且各自表示被1或2个选自卤原子、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、羟基和三氟甲基的基团取代的苯基，或者苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，和R1是氢原子、C1-C5烷基、氨基或C1-C5一烷基氨基。(N)式(I-iii)化合物，其中Ar1和Ar2可相同或不同并且各自表示被1或2个选自卤原子和C1-C5烷氧基的基团取代的苯基，或者苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，c是2或3，R1是氢原子、甲基、氨基或甲氨基，和R4是氢原子、C1-C5烷基、被卤原子取代的苯基或者苯基。本发明中，Ar1、Ar2或R4表示的被取代的苯基包括例如被1或2个选自卤原子、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、羟基和三氟甲基的基团取代的苯基。R3表示的被取代的C1-C7烷基或C3-C7链烯基包括例如优选在末端被1或2个选自苯基、萘基和吲哚基的基团取代的C1-C7烷基或C3-C7链烯基，其中所述苯基、萘基和吲哚基可是未被取代的或者被1或2个选自羟基、C1-C5烷氧基和卤原子的基团取代。本发明中，卤原子包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氟原子。所述C1-C5烷基和C1-C7烷基是直链、支链或环状烷基，或者被环状烷基取代的烷基，并且其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基甲基、戊基、异戊基、己基、环戊基甲基、庚基、环己基甲基等。所述C3-C7链烯基是直链或支链链烯基，并且其实例包括2-丙烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基等。所述C3-C7链炔基是直链或支链链炔基，并且其实例包括2-丙炔-1-基等。所述C1-C5烷氧基是直链或支链烷氧基，并且其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基等。所述C2-C7烷氧羰基是直链或支链烷氧羰基，并且其实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、3-甲基丁氧羰基等。被C1-C5烷基一-或二-取代的氨基包括例如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基等。被1或2个选自卤原子、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、羟基和三氟甲基的基团取代的苯基包括例如2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3-溴-4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-羟基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基等。在末端被1或2个选自被1或2个选自羟基、C1-C5烷氧基和卤原子的基团取代或未取代的苯基、萘基和吲哚基的基团取代的C1-C7烷基包括例如苄基、4-氟苄基、2-苯乙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(吲哚-3-基)乙基、3-苯基丙基、3-(4-氟苯基)丙基、4-苯基丁基、4-(4-氯苯基)丁基、4-(4-氟苯基)丁基、4，4-二(4-氟苯基)丁基、5-(3-溴苯基)戊基等。在其末端被1或2个选自被1或2个选自羟基、C1-C5烷氧基和卤原子的基团取代或未取代的苯基、萘基和吲哚基的基团取代的C3-C7链烯基包括例如(2E)-3-苯基-2-丙烯-1-基、(3E)-4-(4-氟苯基)-3-丁烯-1-基、4，4-二(4-氟苯基)-3-丁烯-1-基等。本发明中，所述药物上可接受的盐包括例如与无机酸例如硫酸、盐酸、磷酸等形成的盐，和与有机酸形成的盐，所述有机酸例如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、三氟乙酸、甲磺酸、双羟萘酸、癸酸、庚酸等。如果存在不对称碳，所述式(I)化合物还包括光学活性衍生物。所述式(I)化合物可通过下述方法制备。在下述反应路线中，Ar1、Ar2、B1、B2、R1、R2、R3、R4、X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z1、Z2、Z3、Z4、a、b、c、d和e如上述式(I)中定义。M表示氢原子或碱金属原子例如锂、钠或钾；R6表示C1-C6烷基或苄基；R7表示R3，但不包括氢原子和C2-C7烷氧羰基；R8和R9可相同或不同并且各自表示C1-C5烷基或者它们一起形成(CH2)2或(CH2)3；R10表示C1-C5烷基、C2-C6烷氧羰基、苄氧羰基、C2-C7酰基、C1-C7烷基磺酰基或甲苯磺酰氧基；X3表示氯原子、溴原子、碘原子、C1-C7烷基磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；X4表示溴原子或碘原子；X5表示氯原子、溴原子或碘原子；X6和X7可相同或不同并且各自表示C1-C5烷氧基或者彼此不同并且各自表示氢原子或C1-C5烷氧基；当X1表示烷氧基时，X8表示羟基，和当X1表示除了烷氧基的基团时，X8表示X1；当X2表示烷氧基时，X9表示羟基，和当X2表示除了烷氧基的基团时，X9表示X2；X10和X11可相同并且各自表示羟基或者彼此不同并且各自表示羟基和氢原子；Y6和Y7可不同并且各自表示羰基或亚甲基；Z5和Z6两者均表示氢原子或者一起形成氧代基团或亚甲基；f是0或1-6的整数。(反应路线1)于惰性溶剂中，将酮衍生物(1)(Chem.Pharm.Bull.，25，1911(1977)，J.Med.Chem.，35，4334(1992))用卤化剂卤化，然后于惰性溶剂中与式(2)表示的硫脲衍生物或硫代酰胺衍生物反应，或者与式(3)表示的脲衍生物或酰胺衍生物和硫化剂一起反应，可得到式(I)表示的本发明化合物。本文所述惰性溶剂包括有机羧酸例如乙酸，有机卤素化合物例如氯仿、四氯化碳等，醇例如乙醇、异丙醇等，醚例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等，烃例如苯、甲苯等，和水以及它们的混合溶剂。卤化剂包括氯、溴、碘、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺等。硫化剂包括例如五硫化二磷、Lawesson试剂等。按照上述相同的方法，将N-烷氧羰基衍生物(4)卤化，然后与式(2)表示的硫脲衍生物或硫代酰胺衍生物反应，或者与式(3)表示的脲衍生物或酰胺衍生物和硫化剂一起反应，可得到本发明化合物(5)。另外，于惰性溶剂中，用酸或碱将化合物(5)水解，可得到本发明化合物(6)。所述酸包括例如无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸等，和有机酸如三氟乙酸等，而所述碱包括例如无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等。所述惰性溶剂包括例如有机羧酸如乙酸，有机卤素化合物如氯仿、二氯甲烷等，醇如乙醇、异丙醇等，醚如四氢呋喃、二噁烷等，烃如甲苯等，酮化合物如丙酮、甲乙酮等，和水以及它们的混合溶剂。(反应路线3)在碱存在下，于惰性溶剂中，也可将上述反应获得的NH衍生物(6)与化合物(7)反应，得到本发明化合物(8)。所述碱包括例如有机碱如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等，醇盐如乙醇钠等，碱金属氨化物如氨化钠等，无机碱如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等，和有机盐如乙酸钠等。所述惰性溶剂包括例如有机羧酸如乙酸，有机卤素化合物如氯仿、四氯化碳等，醇如乙醇、异丙醇等，醚如四氢呋喃、二噁烷等，烃如苯、甲苯等，酮化合物如丙酮、甲乙酮等，N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和水以及它们的混合溶剂。按照上述相同的方法，将式(9)表示的含有缩酮的卤化物与NH衍生物(6)反应，可得到本发明化合物(10)。然后，于惰性溶剂中，将化合物(10)与酸反应，可得到本发明化合物(11)。所述酸包括例如无机酸如盐酸、硫酸等，和有机酸如对甲苯磺酸、三氟乙酸等。所述惰性溶剂包括例如有机酸如乙酸等，有机卤素化合物如氯仿等，醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等，烃如甲苯等，酮化合物如丙酮、甲乙酮等，N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和水以及它们的混合溶剂。(反应路线5)按照反应路线1中相同的方法，将酮衍生物(12)用卤化剂卤化，然后与式(2)表示的硫脲衍生物或硫代酰胺衍生物反应，或者与式(3)表示的脲衍生物或酰胺衍生物和硫化剂一起反应，得到卤化物(13)，然后在碱存在下，于惰性溶剂中，将其与胺衍生物(14)或(15)反应，得到本发明化合物(16)或(17)。所述碱包括有机胺例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等，醇盐例如乙醇钠等，碱金属氨化物例如氨化钠等，无机碱例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠，和有机盐例如乙酸钠等。所述惰性溶剂包括例如有机羧酸如乙酸，有机卤素化合物如氯仿、四氯化碳等，醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，醚如四氢呋喃、二噁烷等，烃如苯、甲苯等，酮化合物如丙酮、甲乙酮等，N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和水以及它们的混合溶剂。另外，按照上述相同的方法，将式(18)表示的含有缩酮的胺衍生物与卤化物衍生物(13)反应，可得到本发明化合物(19)。然后，于惰性溶剂中，将化合物(19)与酸反应，可得到本发明化合物(20)。所述酸包括例如无机酸如盐酸、硫酸等，和有机酸如对甲苯磺酸、三氟乙酸等。所述惰性溶剂包括例如有机酸如乙酸，有机卤素化合物如氯仿等，醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等，烃如甲苯等，酮化合物如丙酮、甲乙酮等，N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和水以及它们的混合溶剂。于惰性溶剂中，将与其中X5是氯原子的式(13)化合物等同的式(21)所示化合物与式(22)表示的无机卤化物反应，可得到其中氯原子已被其他卤原子替代的式(23)化合物。所述惰性溶剂包括例如有机酸如乙酸，有机卤素化合物如氯仿等，醇如乙醇、异丙醇等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等，烃如甲苯等，酮化合物如丙酮、甲乙酮等，N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和水以及它们的混合溶剂。(反应路线8)在碱存在下，于惰性溶剂中，将哌啶酮衍生物(24)与二烷基芳基甲基膦酸酯(25)或三苯基(芳甲基)磷鎓盐(26)稠合，得到化合物(27)，然后用脱保护剂将化合物(27)脱保护，得到式(15)4-亚苄基哌啶衍生物。所述碱包括氢化钠、氢化钾、甲醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、二异丙基氨化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨化锂、氨化钠等，如果需要，也可以与催化剂结合使用，所述催化剂例如15-冠-5醚、18-冠-6醚等。所述惰性溶剂包括例如醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等，烃如苯、甲苯等，醇如乙醇等。用于脱保护的反应溶剂包括醚例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等，烃例如苯、甲苯等，醇例如乙醇等，有机羧酸酯例如乙酸乙酯，酮例如丙酮等，烷基卤化物例如二氯甲烷、氯仿等，有机羧酸例如乙酸等，N，N-二甲基甲酰胺和水以及它们的混合溶剂。除了R10不是C1-C5烷基的情况以外，所述脱保护剂包括例如无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸等，有机酸如三氟乙酸、甲酸、甲磺酸等，以及酸例如氯化氢的二噁烷或乙酸乙酯溶液、溴化氢的乙酸溶液和碱例如无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等。在R10是C1-C5烷基的情况下，化合物(27)可在有碱或没有碱存在下与C2-C6烷氧羰基卤化物反应，所述碱例如三乙胺、二异丙基胺、碳酸钾等，然后所得反应产物可以用所述脱保护剂进行脱保护。将酮衍生物(28)与格氏试剂(29)反应，转变成叔醇(30)，然后将其脱保护并同时脱水或者分步进行，可得到用于合成本发明化合物的中间体(31)。当R10不是C1-C5烷基时，所述脱保护剂包括例如无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸等，有机酸如三氟乙酸、甲酸、甲磺酸等，以及酸例如氯化氢的二噁烷或乙酸乙酯溶液、溴化氢的乙酸溶液和碱例如无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等。当R10是C1-C5烷基时，化合物(30)可在有碱或没有碱存在下与C2-C6烷氧羰基卤化物反应，所述碱例如三乙胺、二异丙基胺、碳酸钾等，然后用所述脱保护剂进行脱保护。所述脱保护剂包括例如无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸等，有机酸如三氟乙酸、甲酸、甲磺酸等，以及酸例如氯化氢的二噁烷或乙酸乙酯溶液和溴化氢的乙酸溶液。式(30)醇可进行酰化例如乙酰化或磺酰化如甲磺酰化，然后在有机碱中进行脱水，所述碱是有机胺例如三乙胺、二异丙基胺、吡啶等，醇盐如乙醇钠等，碱金属氨化物如氨化钠等，无机碱如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等，以及有机盐碱如乙酸钠等。与格氏试剂相适应的溶剂包括醚例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等，和烃例如苯、甲苯等。用于脱保护反应的反应溶剂包括醚例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等，烃例如苯、甲苯等，醇例如乙醇等，有机羧酸酯例如乙酸乙酯等，酮例如丙酮等，烷基卤化物例如二氯甲烷、氯仿等，有机羧酸例如乙酸等，N，N-二甲基甲酰胺和水以及它们的混合溶剂。(反应路线10)在惰性溶剂中，将相应的烷氧基衍生物(32)或(33)与脱-O-烷基化剂例如氢溴酸或三溴化硼反应，可得到苯酚衍生物(34)或(35)形式的本发明化合物。所述惰性溶剂包括烃例如苯、甲苯等，烷基卤化物例如二氯甲烷、氯仿等，醇例如乙醇等，有机羧酸例如乙酸等，和水以及它们的混合溶剂。本发明所述化合物不仅表现出对多巴胺D4受体具有显著的亲和性，同时对多巴胺D2受体具有较低的亲和性，因此具有显著的选择性。因此，本发明化合物可用于预防和治疗例如伴随神经分裂症、脑血管疾病和老年性痴呆的行为问题的疾病等，并且作为药物制剂使用时不会引起锥体束外紊乱副作用。当用于上述目的时，本发明化合物可用药物上常用的方法通过添加常规添加剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、增溶剂等配制成片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液体制剂、乳剂、悬浮剂、注射剂等。本发明化合物可以以0.1-500mg/天的剂量一次或分次经口服或非肠道施用给成年患者。所述剂量可根据疾病的种类以及患者的年龄、体重和疾病的严重程度随意改变。本发明最佳实施方式下文将通过实施例和试验实施例更详细地阐明本发明。实施例12-氨基-5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-4-(4-氟苯基)噻唑的合成将2.01g1-苄基-3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷马来酸盐于2N氢氧化钠水溶液和乙醚之间配分，乙醚层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，加入1.5ml4N氯化氢的乙酸乙酯溶液并减压蒸除溶剂。将残余物溶于10ml乙酸并于30分钟内滴加5ml含有781mg溴的乙酸溶液，将反应混合物于室温下搅拌2小时并减压除去乙酸。向此残余物中加入10ml乙醇和405mg硫脲并将混合物加热回流18小时，将反应混合物减压浓缩并于0.5N氢氧化钠水溶液和二氯甲烷之间配分。水层进一步用二氯甲烷萃取两次并将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥。滤除催化剂，然后将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶ChromatorexNHDM1020(Fuji-DavionChemicalLtd.)，洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)并于二氯甲烷中重结晶，得到1.33g2-氨基-5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-4-(4-氟苯基)噻唑。m.p.125.5-126.5℃此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表B中所示。实施例22-氨基-4-(4-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)噻唑的合成将6.90g3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷盐酸盐溶于35ml乙酸并于30分钟内滴加5ml含有4.30g溴的乙酸溶液，将反应混合物于室温下搅拌3小时并减压除去乙酸。向此残余物中加入35ml乙醇和2.24g硫脲并将混合物加热回流15小时，将反应混合物减压浓缩并于2N氢氧化钠水溶液和四氢呋喃之间配分。水层进一步用四氢呋喃萃取两次并将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥。滤除催化剂，然后将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶ChromatorexNHDM1020(Fuji-DavionChemicalLtd.)，洗脱剂氯仿/乙醇＝50∶1-20∶1)并于二氯甲烷中重结晶，得到4.80g2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)噻唑。m.p.176.5-178.0℃此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表A中所示。实施例3(+)-2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)噻唑二氢溴酸盐的合成(1)冰冷却下，将156.3g3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷盐酸盐于0.5N氢氧化钠水溶液和氯仿之间配分，水层进一步用氯仿萃取两次，将所得萃取液合并，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水碳酸钾干燥。滤除干燥剂，然后将滤液减压浓缩。将所得残余物溶于乙醇并于搅拌下向乙醇溶液中加入277.5g(+)-二-对-甲苯酰基酒石酸，过滤收集沉淀出的结晶并于乙醇中重结晶3次，得到75.5g结晶。将此结晶于二氯甲烷和0.5N氢氧化钠水溶液之间配分，有机层进一步用0.5N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并滤除干燥剂。向滤液中加入18.6g二并丙基乙基胺并于冰冷却下30分钟内滴加14.6g氯甲酸乙酯。反应混合物用1N盐酸洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩并经闪式柱色谱纯化(硅胶WakoGelC200，洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝3∶1)，得到31.3g(+)-1-乙氧羰基-3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷。NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-1.69(1H，m)，2.11-2.19(1H，m)，2.70-2.84(1H，m)，2.95-3.14(3H，m)，3.29-3.61(2H，m)，3.73(1H，dd，J＝10.7Hz，7.1Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，7.08-7.20(2H，m)，7.93-8.03(2H，m)MSm/e280(M++1，100％)[α]D29＝+9.07(c0.881，MeOH)将第一批滤液减压浓缩并于0.5N氢氧化钠水溶液和氯仿之间配分，有机层进一步用0.5N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水碳酸钾干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩。将所得残余物溶于乙醇并于搅拌下向乙醇溶液中加入111.0g(-)-二-对-甲苯酰基酒石酸。随后重复上述相同的方法，得到27.6g(-)-1-乙氧羰基-3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷。NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-1.69(1H，m)，2.11-2.19(1H，m)，2.70-2.84(1H，m)，2.95-3.14(3H，m)，3.29-3.61(2H，m)，3.73(1H，dd，J＝10.7Hz，7.1Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz),7.08-7.20(2H，m)，7.93-8.03(2H，m)MSm/e280(M++1，100％)[α]D29＝-8.65(c0.748，MeOH)(2)将17.0g(+)-1-乙氧羰基-3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷溶于85ml乙酸中，加入0.85ml47％氢溴酸，然后于室温下30分钟内滴加9.73g溴。将反应混合物于室温下搅拌2小时，减压蒸除乙酸。向残余物中加入85ml乙醇和5.56g硫脲，并将混合物加热回流2小时。将反应混合物减压浓缩并于0.5N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之间配分。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，然后将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶WakoGelC200，洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝3∶1-1∶1)并于二丙基醚中重结晶，得到12.0g(+)-2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-(1-乙氧羰基吡咯烷-3-基)噻唑。m.p.184.0-185.0℃[α]D28＝+47.6(c0.903，CHCl3)(3)将47％氢溴酸水溶液加入到11.8g(+)-2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-(1-乙氧羰基吡咯烷-3-基)噻唑中并将混合物加热回流1.5小时。将反应混合物减压浓缩并于异丙醇中重结晶，得到14.7g(+)-2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)噻唑二氢溴酸盐。m.p.257.0-259.0℃(分解)[α]D1’＝+14.8(c1.03，MeOH)此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表A和F中所示。实施例42-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]吡咯烷-3-基]噻唑二盐酸盐的合成。于50℃下，将400mg2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)噻唑、500mg4-氯-4′-氟丙基苯基酮和1.20ml三乙胺于2mlN，N-二甲基甲酰胺中搅拌5天，将反应混合物倾入水中，然后用乙酸乙酯萃取并用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。萃取液用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶WakoGelC200，洗脱剂氯仿/乙醇＝50∶1-20∶1)并于乙酸乙酯中重结晶，得到261mg2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]吡咯烷-3-基]噻唑。m.p.145.0-146.0℃将200mg2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]吡咯烷-3-基]噻唑溶于10ml氯仿并加入0.3ml4N氯化氢的二噁烷溶液，减压蒸除溶剂，残余物于异丙醇中重结晶，得到194mg2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-4-吡咯烷-3-基]噻唑二盐酸盐。m.p.146.0-147.5℃此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表A、B、C、D、E、G和H中所示。实施例5(+)-2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]吡咯烷-3-基]噻唑的合成(1)将4.50g(+)-2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)噻唑二氢溴酸盐、2.74g2-(3-氯丙基)-2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环和4.60g二异丙基乙基胺加入到4.5ml甲醇中并将混合物加热回流14小时。将反应混合物减压浓缩并于0.5N氢氧化钠水溶液和氯仿之间配分，有机层进一步用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶ChromatorexNHDM1020(Fuji-DavisonChemicalLtd.)，洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝3∶1-1∶1)，得到4.07g油状产物。(2)将25ml1N盐酸和25ml四氢呋喃加入到上述油状产物中并将混合物于室温下搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩并于2N氢氧化钠水溶液和氯仿之间配分，有机层进一步用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水氯化钠干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶ChromatorexNHDM1020(Fuji-DavisonChemicalLtd.)，洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝3∶1-1∶1)并于乙酸乙酯中重结晶，得到2.64g(+)-2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]吡咯烷-3-基]噻唑。m.p.112.0-113.0℃[α]D28＝+17.6(c0.987，CHCl3)此化合物以及用相同方法制备的化合物的结果和物理数据如表D、E、F和H中所示。实施例62-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)丙基]吡咯烷-3-基]噻唑二盐酸盐的合成于50℃下，将1.00g2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)噻唑、993mg3-(3-氯丙基)-6-氟-1，2-苯并异噁唑和1.26g二异丙基乙基胺于5mlN，N-二甲基甲酰胺中搅拌5天。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤。有机层用1N盐酸萃取，所得水层用10％氢氧化钠水溶液调至碱性并用乙酸乙酯再次萃取。萃取液用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，残余物于乙酸乙酯中重结晶，得到530mg2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)丙基]吡咯烷-3-基]噻唑。m.p.125.5-127.0℃将400mg2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)丙基]吡咯烷-3-基]噻唑溶于10ml氯仿并加入1.0ml4N氯化氢的二噁烷溶液，减压蒸除溶剂，残余物于异丙醇中重结晶，得到441mg2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)丙基]吡咯烷-3-基]噻唑二盐酸盐。m.p.148.5-150.0℃此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表E和F中所示。实施例72-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)丙基]吡咯烷-3-基]噻唑的合成(1)将12.5g2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基噁唑啉溶于200ml四氢呋喃并于-40℃冷却下滴加1.69M正丁基锂的己烷溶液。将混合物于-40℃温度下进一步搅拌90分钟并滴加17.5ml二甲基二硫醚，将混合物于-40至-30℃温度下进一步搅拌2小时。将反应混合物倾入水中，然后用乙醚萃取两次。将有机层合并并用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩。残余物经闪式柱色谱纯化(硅胶MerkkieselGel60，230-400目，洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝17∶3)，得到11.3g2-(4-氟-2-甲硫基苯基)-4，4-二甲基噁唑啉。m.p.71.0℃(2)将10.0g2-(4-氟-2-甲硫基苯基)-4，4-二甲基噁唑啉、20ml碘甲烷和40ml丙酮混合物加热回流16小时。冷却后，将反应混合物减压浓缩，加入乙醚并过滤收集生成的结晶，得到15.8g2-(4-氟-2甲硫基苯基)-4，4-二甲基-N-甲基-2-噁唑啉鎓碘化物。m.p.190.0-191.0℃(3)将14.5g2-(4-氟-2-甲硫基苯基)-4，4-二甲基-N-甲基-2-噁唑啉鎓碘化物悬浮于150ml乙醇中并于-10至-5℃冷却下分小批量加入1.43g硼氢化钠，将混合物于相同温度下搅拌30分钟，然后加入100ml2N盐酸，并的混合物于室温下再搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，残余物于水和氯仿之间配分，水层进一步用氯仿萃取，将有机层合并，用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶MerkkieselGel60，230-400目，洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝17∶3)，得到4.55g4-氟-2-甲硫基苯甲醛。m.p.62.0-63.0℃(4)将0.62g锂悬浮于50ml乙醚中并于室温下滴加1.0g3-[(1-乙氧基)乙氧基]丙基溴。当反应溶液变浑浊时，将反应溶液冷却至-10℃并于45分钟内滴加7.36g3-[(1-乙氧基)乙氧基]丙基溴。滴加完后，将混合物于-20至-15℃温度下进一步搅拌1小时，然后将反应溶液冷却至-60℃，滴加含有4.50g4-氟-2-甲硫基苯甲醛的30ml乙醚溶液。将反应温度逐渐升至-20℃，加入2ml甲醇。将反应混合物倾入饱和氯化铵水溶液中并用乙醚萃取两次。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶MerkkieselGel60，230-400目，洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝4∶1)，得到7.14g1-(4-氟-2-甲硫基苯基)-4-[(1-乙氧基)乙氧基]丁醇。NMR(CDCl3)δ(ppm)1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.33(3H，d，J＝5.4Hz)，1.68-1.82(3H，m)，1.82-1.93(1H，m)，2.47(3H，s)，2.89-2.94(1H，br)，3.43-3.52(2H，m)，3.60-3.69(2H，m)，4.72(1H，q，J＝5.4Hz)，5.03-5.10(1H，m)，6.82-6.91(2H，m)，7.43-7.50(1H，m)(5)将4.4ml草酰氯溶于70ml二氯甲烷，同时将反应温度保持在-60至-50℃，滴加含有7.9ml二甲亚砜的10ml二氯甲烷溶液。滴加完后，将混合物于-60℃下搅拌30分钟，滴加含有7.0g1-(4-氟-2-甲硫基苯基)-4-[(1-乙氧基)乙氧基]丁醇的10ml二氯甲烷溶液。滴加完后，将混合物于-60℃下进一步搅拌15分钟，然后滴加16ml三乙胺，并将反应温度逐渐升至10℃。向反应溶液中加入冰水以分离出有机层，水层进一步用氯仿萃取。将有机层合并，用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶MerKKieselGel60，230-400目，洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝4∶1)，得到5.18g4-[(1-乙氧基)乙氧基]-4′-氟-2′-甲硫基丙基苯基酮。NMR(CDCl3)δ(ppm)1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.30(3H，d，J＝5.3Hz)，1.99-2.08(2H，m)，2.43(3H，s)，3.06(3H，t，J＝7.1Hz)，3.43-3.56(2H，m)，3.57-3.70(2H，m)，4.68(1H，q，J＝5.3Hz)，6.83-6.90(1H，m)，6.97-7.04(1H，m)，7.89-7.98(1H，m)(6)将5.10g4-[(1-乙氧基)乙氧基]-4′-氟-2′-甲硫基丙基苯基酮、1.61g羟胺盐酸盐和10ml吡啶的混合物于室温下搅拌2天。反应溶液于水和乙酸乙酯之间配分，水层进一步用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。滤除2干燥剂，将滤液减压浓缩。将残余物溶于40ml四氢呋喃，加入4ml1N盐酸并将混合物于室温下搅拌4小时。减压蒸除溶剂，所得残余物于水和氯仿之间配分，水层进一步用氯仿萃取，将有机层合并并用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶MerKKieselGel60，230-400目，洗脱剂氯仿/乙醇＝25∶1)，得到3.0gE和Z异构体混合物形式的4-羟基-4′-氟-2′-甲硫基丙基苯基酮肟。m.p.94.0-106.0℃(7)将2.50g4-羟基-4′-氟-2′-甲硫基丙基苯基酮肟、5ml乙酸酐和50ml吡啶的混合物加热回流28小时。冷却后，减压蒸除溶剂，残余物于1N盐酸和氯仿之间配分。水层进一步用氯仿萃取，将有机层合并，用1N盐酸洗涤，然后用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶MerkKieselGel60，230-400目，洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝5∶1)，得到1.76g3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氟-1，2-苯并异噻唑。m.p.33.0-34.0℃(8)将1.70g3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氟-1，2-苯并异噻唑溶于17ml乙醇，于冰冷却下加入6.7ml2N氢氧化钾水溶液并混合物于相同温度下搅拌1小时。将反应溶液用1N盐酸中和，减压蒸除溶剂并于水和氯仿之间配分，水层进一步用氯仿萃取，将有机层合并并用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶MerkKieselGel60，230-400目，洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝2∶1-3∶2)，得到1.35g3-(3-羟基丙基)-6-氟-1，2-苯并异噻唑。m.p.57.0-58.0℃(9)将0.40g3-(3-羟基丙基)-6-氟-1，2-苯并异噻唑和0.40ml三乙胺溶于6ml二氯甲烷并于-10℃冷却下滴加含有0.18ml甲磺酰氯的2ml二氯甲烷溶液。滴加完后，将反应混合物于-10℃下搅拌1小时，然后于室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入冰水后，溶液用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，得到0.55g3-(3-甲磺酰氧基丙基)-6-氟-1，2-苯并异噻唑。无需进一步纯化，此化合物可用于下步反应。将0.55g3-(3-甲磺酰氧基丙基)-6-氟-1，2-苯并异噻唑、0.375g2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)噻唑、0.5ml二异丙基乙基胺和4mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物于室温下搅拌6天。反应溶液于水和乙酸乙酯之间配分，水层进一步用乙酸乙酯萃取，将有机层合并，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶ChromatorexNHDM1020(Fuji-DavisonChemicalLtd.)，洗脱剂氯仿)并于乙醇/己烷中重结晶，得到0.376g2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)丙基]吡咯烷-3-基]噻唑。m.p.132.0-133.0℃此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表E中所示。实施例82-氨基-5-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑氢溴酸盐的合成将10.03g4-氯-4′-氟丙基苯基酮溶于40ml乙酸并加入一滴47％氢溴酸水溶液，于30分钟内滴加含有8.07g溴的10ml乙酸。将反应混合物于室温下搅拌1.5小时，减压蒸除乙酸。向残余物中加入50ml乙醇和3.81g硫脲并将混合物加热回流5小时。将反应混合物减压浓缩所得的结晶于乙醇中重结晶，得到11.62g2-氨基-5-(2-氯苯基)-4-(4-氟乙基)噻唑氢溴酸盐。m.p.185.0-187.0℃此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表I中所示。通过用氢氧化钠水溶液或饱和碳酸氢钠水溶液中和，可得到游离碱。如果必要，所述产物可经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝50∶1-5∶1)。实施例95-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑盐酸盐的合成将10.03g4-氯-4′-氟丙基苯基酮溶于50ml四氯化碳并于15分钟内滴加8.68g溴。将此反应混合物于室温下搅拌1.5小时并减压浓缩。将此残余物加入到预先于100℃加热下搅拌1.5小时的2.36g甲酰胺和2.53g五硫化二磷的100ml二噁烷悬浮液中，将混合物于100℃加热下搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶WakoGelC200，洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝10∶1)。将此游离碱用4N氯化氢/乙酸乙酯处理并于异丙醇中重结晶，得到3.10g5-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑盐酸盐。m.p.114.5-116.5℃此化合物的结构和物理数据如表I中所示。实施例102-氨基-5-(2-溴乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑氢溴酸盐的合成将10.1g2-氨基-5-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑氢溴酸盐和100ml47％氢溴酸水溶液的混合物加热回流2.5小时。冷却至室温后，减压蒸除溶剂，向残余物中加入乙醚和少量乙醇，过滤收集生成的结晶，于乙醇中重结晶，得到9.4g2-氨基-5-(2-溴乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑氢溴酸盐。m.p.162.0-164.0℃此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表I中所示。将氯原子转变成碘原子的反应可按照上述相同的方法用57％氢碘酸水溶液代替47％氢溴酸水溶液进行。通过用氢氧化钠水溶液或饱和碳酸氢钠水溶液中和，得到游离碱。实施例112-(4-氟苯基)-2-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1，3-二氧戊环的合成(1)将50ml苯中的5.00g4-(4-氟苯甲酰基)吡啶、2.40g1，2-乙二醇和5.70g对甲苯磺酸·1H2O加热回流22小时，同时共沸蒸除生成的水。反应溶液用2N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，滤出干燥剂，减压蒸除溶剂。将此残余物溶于30ml乙腈并加入6.94g碘甲烷，将混合物搅拌3小时并将反应溶液减压浓缩。将残余物溶于45ml甲醇并于30分钟内以小批量加入2.30g硼氢化钠，将混合物于室温下进一步搅拌1小时。减压蒸除溶剂，残余物于二氯甲烷和水之间配分。水层进一步用二氯甲烷萃取，将有机层合并并用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶WakoGelC2200，洗脱剂氯仿/乙醇＝15∶1)，得到5.57g2-(4-氟苯基)-2-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1，3-二氧戊环。NMR(CDCl3)δ(ppm)2.05-2.15(2H，m)，2.33(3H，s)，2.47(2H，t，J＝5.8Hz)，2.95-3.00(2H，m)，3.90-4.06(4H，m)，5.83-5.89(1H，m)，6.95-7.05(2H，m)，7.43-7.51(2H，m)MSm/e264(M++1，100％)(2)将2.50g2-(4-氟苯基)-2-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1，3-二氧戊环和1.20g二异丙基乙基胺溶于12.5ml苯中，室温下加入氯碳酸乙酯并将混合物加热回流30分钟。反应混合物依次用0.5N氢氧化钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶WakoGelC200，洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝5∶1)，得到2.92g2-(4-氟苯基)-2-(1，2，3，6-四氢-1-乙氧羰基-4-吡啶基)-1，3-二氧戊环。NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.02-2.13(2H，m)，3.49(2H，t，J＝5.7Hz)，3.89-4.05(6H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，5.77-5.84(1H，m)，6.95-7.07(2H，m)，7.38-7.49(2H，m)MSm/e322(M++1，100％)(3)于70ml甲醇和70ml水混合溶剂中，将1.40g2-(4-氟苯基)-2-(1，2，3，6-四氢-1-乙氧羰基-4-吡啶基)-1，3-二氧戊环和4.10g氢氧化钡·8H2O的混合物加热回流27小时。减压蒸除溶剂，残余物于用氯仿稀释并用饱和氯化铵水溶液洗涤5次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液经闪式柱色谱纯化(硅胶ChromatorexNHDM1020(Fuji-DavisonChemicalLtd.)，洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝4∶1-1∶1)，得到556mg2-(4-氟苯基)-2-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1，3-二氧戊环。m.p.65.5-66.5℃实施例124-[1-(4-氟苯基)乙烯-1-基]哌啶盐酸盐的合成将1.89gN-叔丁氧羰基-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶溶于10ml乙醚，于冰冷却下加入含有1M甲基碘化镁的6.2ml乙醚溶液。将混合物于室温下搅拌30分钟，加入饱和氯化铵水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用5％硫酸氢钾水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂。将所得残余物溶于5ml二氯甲烷，加入10ml三氟乙酸并将混合物于室温下搅拌13小时。将反应溶液减压浓缩并与甲苯一起进行共沸蒸馏3次。将残余物溶于5ml二氯甲烷并加入2ml4N氯化氢/二噁烷，将反应溶液减压浓缩，残余物于异丙醇中重结晶，得到1.0g4-[1-(4-氟苯基)乙烯-1-基]哌啶盐酸盐。m.p.215.0-216.5℃实施例134-(4-氟亚苄基)哌啶盐酸盐的合成(1)于冰冷却下20分钟内，将59.78gN-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和81.25g二乙基4-氟苄基膦酸酯的150ml四氢呋喃溶液滴加到搅拌下的含有1.65g15-冠-5-醚的13.20g60％氢化钠(油)的650ml四氢呋喃悬浮液中。将混合物于室温下搅拌1天，小心地加入碳酸氢钠水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶WakoGelC200，洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝20∶1)，得到55.23gN-叔丁氧羰基-4-(4-氟亚苄基)哌啶。于室温下，将所得油状物静置过夜，析出结晶。m.p.69.0-70.0℃(2)将冰冷却的475ml4N氯化氢/二噁烷加入到55.00gN-叔丁氧羰基-4-(4-氟亚苄基)哌啶中，将混合物于室温下搅拌2小时。将反应溶液浓缩所得的结晶于异丙醇中重结晶，得到40.72g4-(4-氟亚苄基)哌啶盐酸盐。m.p.184.0-185.5℃此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表J中所示。当合成α-烷基亚苄基哌啶衍生物时，所用的碱用二异丙基氨化锂代替氢化钠(含15-冠-5醚)，并于-50℃滴加后，将反应温度升至室温。实施例142-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]乙基]噻唑的合成于65℃下，将3ml甲醇中的1.01g2-氨基-5-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑氢溴酸盐、1.14g4-(4-氟苯甲酰基)哌啶对甲苯磺酸盐和2.1ml二异丙基乙基胺搅拌1.5天。将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。萃取液用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶ChromatorexNHDM1020(Fuji-DavisonChemicalLtd.)，洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝4∶1-1∶1)并于乙酸乙酯中重结晶，得到0.49g2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]乙基]噻唑。m.p.203.5-205.0℃此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表K和L中所示。实施例152-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]乙基]噻唑的合成(1)将1.26g2-氨基-5-(2-溴乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑氢溴酸盐、2.20g4-[2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基]哌啶、3ml二异丙基乙基胺和3ml甲醇混合物加热回流12小时。将反应混合物冷却至室温，加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液，水层进一步用氯仿萃取，将有机层合并，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(硅胶MerkkieselGel60，230-400目，洗脱剂丙酮/己烷＝2∶3)并于乙醇/己烷中重结晶，得到1.68g2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-[2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基]哌啶-1-基]乙基]噻唑。m.p.127.0-129.0℃(2)如实施例5所述，将2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-[2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基]哌啶-1-基]乙基]噻唑进行相同的酸处理，得到2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]乙基]噻唑。m.p.203.5-205.0℃此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表K中所示。实施例162-氨基-5-[2-[4-(4-氟亚苄基)哌啶-1-基]乙基]-4-苯基噻唑的合成于80℃下，将2ml甲醇中的959mg2-氨基-5-(2-氯乙基)-4-苯基噻唑氢溴酸盐、717mg4-(4-氟亚苄基)哌啶盐酸盐和1.6ml二异丙基乙基胺搅拌3天。将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。萃取液用无水硫酸钠干燥，然后滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶ChromatorexNHDM1020(Fuji-DavisonChemicalLtd.)，洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)并于乙酸乙酯中重结晶，得到769mg2-氨基-5-[2-[4-(4-氟亚苄基)哌啶-1-基]乙基]-4-苯基噻唑。m.p.151.5-153.0℃此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表L中所示。实施例172-氨基-5-(4-氟苯基)-4-[1-(2-苯乙基)哌啶-4-基]噻唑的合成将2.01g4-[2-(4-氟苯基)-1-氧代乙基]-1-(2-苯乙基)哌啶盐酸盐溶于乙酸-氯仿(10ml-5ml)混合溶剂中并于10分钟内滴加0.3ml溴。将此反应混合物于室温下搅拌1小时，并减压蒸除溶剂。向此残余物中加入20ml乙醇和511mg硫脲，将混合物加热回流2小时。将反应混合物减压浓缩并于0.5N氢氧化钠水溶液和二氯甲烷之间配分，水层进一步用二氯甲烷萃取两次，将萃取液合并并用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，残余物于甲醇中重结晶，得到1.62g2-氨基-5-(4-氟苯基)-4-[1-(2-苯乙基)哌啶-4-基]噻唑。m.p.205.5-207.5℃此化合物的结构和物理数据如表B中所示。实施例182-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[4-(4-羟基苯基)-4-氧代丁基]吡咯烷-3-基]噻唑二氢溴酸盐的合成将47％氢溴酸水溶液加入到50mg2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁基]吡咯烷-3-基]噻唑中并将混合物加热回流3小时。将反应混合物减压浓缩并于异丙醇中重结晶，得到56.0mg2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[4-(4-羟基苯基)-4-氧代丁基]吡咯烷-3-基]噻唑二氢溴酸盐。m.p.173.0-175.0℃此化合物的结构和物理数据如表D中所示。表A化合.实施.R1Y1Y2Ar1abR3sa盐tm.p.(℃)(重结晶溶剂.*3)物号*1例号.*2A-012H2NNS4-F-Ph12H-176.5～178.0(CH2Cl2)A-022H2NNS4-F-Ph22H-234.5～236.5(IPA)A-032H2NNS4-F-Ph13H-199.0～201.0(standed)A-043*4H2NNS3-F-Ph12CO2Et-179.5～182.0(AcOEt)A-053*4H2NNS3-F-Ph12H2HBr268.0～270.0(EtOH)A-063*4H2NNS4-F-Ph12CO2Et-205.0～206.0(AcOEt)A-073*4H2NNS4-F-Ph12H2HBr279.5～281.0(EtOH)A-083*4MeHNNS4-F-Ph12CO2Et-121.5～123.0(IPE)A-093*4MeHNNS4-F-Ph12H2HBr263.0～265.0(EtOH.dec.)A-103*4MeNS4-F-Ph12CO2Et-oil*5A-113*4MeNS4-F-Ph12H2HBr210.0～212.0(IPA)A-124H2NNS4-F-Ph12Me-161.5～163.5(CH2Cl2-Hex，dec.)A-134H2NNS4-F-Ph12Me(CH2)2-149.2～151.2(CH2Cl2-Hex)A-144H2NNS4-F-Ph12Me(CH2)4-168.0～169.5(AcOEt-llex，dec.)A-154H2NNS4-F-Ph12Me2(CH2)2-183.5～185.0(AcOEt-Hex，dec.)A-164H2NNS4-F-Ph12cyclo-Pr-CH2-182.5～183.0(CH2Cl2)A-174H2NNS4-F-Ph12cyclo-Hex-CH2-208.0～210.0(CH2Cl2，dec.)A-184H2NNS4-F-Ph12CH2＝CH-CH2-152.7～154.4(CH2Cl2-Hex)A-194H2NNS4-F-Ph12Me2C＝CH-CH2-145.5～147.5(CH2Cl2-Hex，dec.)A-204H2NNS4-F-Ph12CH≡C-CH2-141.0～142.0(CH2Cl2-Et2O)*1化合物号。*2化合物合成中所用实施例号。*3重结晶溶剂IPA为异丙醇；AcOEt，乙酸乙酯；EtOH，乙醇；IPE，异丙基醚；Hex，己烷；Et2O，乙醚；dec，分解。表A(续)*4按实施例3(2)和(3)中所述相同方法合成。*5NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.23～1.30(3H，m)，1.87～2.10(1H，m)，2.25～2.40(1H，m)，270(3H，s)，3.30～3.49(2H，m)，3.60～3.92(3H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0)，7.11～7.19(2H，m).7.49～7.55(2H，m)。MSm/e；334(M+，100％)。表B化合.实施.R1Y1Y2Ar1abfAr2R4m.p.(℃)(重结晶溶剂.*3)物号*1例号.*2B-011H2NNS4-F-Ph120PhH125.5～126.5(CH2Cl2)B-021H2NNS4-F-Ph220PhH170.0～171.0(IPA)B-031H2NNS4-F-Ph221PhH216.5～217.5(IPA，dec.)B-041H2NNS4-F-Ph131PhH203.5～205.0(IPA，dec.)B-051H2NNS4-F-Ph121PhH159.5～160.5(IPA)B-061H2NNSPh121PhH170.0～171.0(CH2Cl2)B-071H2NNS4-F-Ph222PhH128.0～129.0(EtOH-Hex)B-084H2NNS4-F-Ph1204-F-PhH104.0～106.0(CH2Cl2-Hex)B-094H2NNS4-F-Ph1203-F-PhH109.0～110.5(CH2Cl2-Hex)B-104H2NNS4-F-Ph1202-F-PhH118.2～119.5(CH2Cl2-Hex)B-114H2NNS4-F-Ph1202-naphtylH93.0～95.0(CH2Cl2-Et2O)B-124H2NNS4-F-Ph1214-F-PhH150.0～151.0(Et2O)B-134H2NNS4-F-Ph1214-MeO-PhH148.5～149.5(Et2O)B-144H2NNS4-F-Ph1213，4-(MeO)2-PhH无定形*4B-154H2NNS4-F-Ph122PhH118.4～120.4(CH2Cl2-Hex)B-164H2NNS4-F-Ph1224-F-PhH110.5～111.5(Et2O)B-174H2NNS4-F-Ph123PhH135.5～137.0(CH2Cl2-Hex)B-184H2NNS4-F-Ph124PhH129.5～132.0(Et2O)B-194H2NNS4-F-Ph1234-F-Ph4-F-Ph104.0～105.0(EtOH-Hex)B-2017H2NSN4-F-Ph221PhH205.5～207.5(MeOH)*1化合物号。*2化合物合成中所用实施例号。*3重结晶溶剂IPA为异丙醇；EtOH，乙醇；Hex，己烷；Et2O，乙醚；MeOH，甲醇；dec，分解。表B(续)*4NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.76～1.93(1H，m)，2.21～2.40(1H，m)，2.56～2.90(8H，m)，3.58～3.71(1H，m)，3.86(3H，s)，3.88(3H，s)，4.84(2H，s，用D2O交换)，6.74～6.83(3H，m)，7.03～7.12(2H，m)，7.42～7.49(2H，m)。MSm/e；428(M++1，100％)。表C化合.实施.R1Y1Y2Ar1abcAr2R4m.p.(℃)(重结晶溶剂.*3)物号*1例号.*2C-014H2NNS4-F-Ph121PhH141.5～142.5(Et2O-Hex)C-024H2NNS4-F-Ph1224-F-PhH166.5～168.0(AcOEt)C-034H2NNS4-F-Ph1224-F-Ph4-F-Ph101.0～103.0(EtOH-Hex)*1化合物号。*2化合物合成中所用实施例号。*3重结晶溶剂Et2O为乙醚；Hex，己烷；AcOEt，乙酸乙酯；EtOH，乙醇。表D化合.实施.R1Y1Y2Ar1abcZ′，Z2Ar2盐m.p.(℃)(重结晶溶剂.*3)物号*1例号.*2D-014H2NNS4-F-Ph123O4-F-Ph2HCl146.0～147.5(IPA)D-024，5H2NNS4-F-Ph123O4-F-Ph-145.0～146.0(AcOEt)D-035*4H2NNS4-F-Ph123O(CH2)2O4-F-Ph-oil*5D-044H2NNS4-F-Ph123O4-Cl-Ph-143.0～144.0(AcOEt)D-054H2NNS4-F-Ph123O4-MeO-Ph-170.0～171.5(AcOEt)D-064H2NNS4-F-Ph123OPh-164.5～165.5(AcOEt)D-0718H2NNS4-F-Ph123O4-HO-Ph2HBr173.0～175.0(IPA)D-084H2NNS4-F-Ph123O2-F-Ph-145.5～147.0(AcOEt)D-094H2NNS3-F-Ph123O4-F-Ph-133.5～134.5(AcOEt)D-105*4H2NNS3-F-Ph123O(CH2)2O4-F-Ph-oil*5D-114H2NNS4-F-Ph124O4-F-Ph-134.0～135.5(Et2O)D-124H2NNS4-F-Ph133O4-F-Ph-166.0～167.0(AcOEt)D-134MeHNNS4-F-Ph123O4-F-Ph-105.5～106.5(AcOEt-Hex)D-145*4MeHNNS4-F-Ph123O(CH2)2O4-F-Ph-120.5～122.0(standed)D-155MeNS4-F-Ph123O4-F-Ph-oil*7D-165*4MeNS4-F-Ph123O(CH2)2O4-F-Ph-oil**1化合物号。*2化合物合成中所用实施例号。*3重结晶溶剂IPA为异丙醇；AcOEt，乙酸乙酯；Et2O，乙醚；Hex，己烷。*4按实施例5(1)中所述相同方法合成。*5NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.45～1.60(2H，m)，1.71～1.95(3H，m)，2.15～2.53(5H，m)，2.62～2.73(2H，m).3.51～3.64(1H，m)，3.71～3.83(2H，m)，3.92～4.03(2H，m)，4.82(2H，br.s,用D2O交换)，6.94～7.12(4H，m)，7.36～7.48(4H，m)，MSm/e；472(M++1，100％)。表D(续)*6NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.45～1.60(2H，m)，1.70～2.00(3H，m)，2.20～2.53(5H，m)，2.62～2.75(2H，m)，3.54～3.71(1H，m)，3.73～3.84(2H，m)，3.92～4.03(2H，m)，4.83(2H，br.s，用D2O交换)，6.94～7.03(3H，m)，7.14～7.45(5H，m).MSm/e；472(M++1，100％)。*7NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.72～2.02(3H，m)，2.21～2.38(1H，m)，2.46～2.62(4H，m)，2.63(3H，s)，2.73～2.85(2H，m)，3.08(2H，t，J＝7.1Hz)，3.58～3.72(1H，m)，7.05～7.16(4H，m)，7.43～7.51(2H，m)，7.97～8.05(2H，m).MSm/e；426(M+)，288(M+-138，100％)。*8；NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.55～1.71(2H，m)，1.78～2.02(3H，m)，2.25～2.46(1H，m)，2.53～2.95(9H，m)，3.67～3.82(3H，m)，3.93～4.04(2H，m)，6.95～7.14(4H，m)，7.36～7.51(4H，m).MSm/e；471(M++1)，275(M+-195，100％)。表E化合.实施.R1Y1Y2Ar1abcY3Y4X1X2盐m.p.(℃)(重结晶溶剂.*3)物号*1例号*2E-016H2NNS4-F-Ph123NO6-FH2HCl148.5～150.0(IPA)E-026H2NNS4-F-Ph123NO6-FH-125.5～127.0(CH2Cl2)E-036H2NNS4-F-Ph123NOHH-141.0～142.0(IPA)E-046H2NNS4-F-Ph123NO6-ClH-131.0～132.0(IPA)E-056H2NNS4-F-Ph123NO6-MeO5-MeO-131.0～133.0(EtOH-Hex)E-066H2NNS4-F-Ph124NO6-FH-140.0～141.0(IPA)E-076H2NNS4-F-Ph122NO6-FH-122.0～124.0(EtOH)E-086H2NNS4-F-Ph133NO6-FH-165.0～166.0(IPA)E-096H2NNS4-F-Ph223NO6-FH-90.0～91.0(EtOH-Hex)E-107H2NNS4-F-Ph123NSHH-169.0～172.0(EtOH-Hex)E-117H2NNS4-F-Ph123NS6-FH-132.0～133.0(EtOH-Hex)E-125*4H2NNS4-F-Ph123NNH6-FH-96.0～98.0(EtOH)E-134H2NNS4-F-Ph222CHNHHH-233.5～234.5(IPA)E-144H2NNS4-F-Ph122CHNHHH-amorphous*5*1化合物号。*2化合物合成中所用实施例号。*3重结晶溶剂IPA为异丙醇；EtOH，乙醇；Hex，己烷。*4按实施例5(1)中所述相同方法合成。*5；NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.80～1.96(1H，m)，2.23～2.42(1H，m)，2.61～3.40(8H，m)，3.58～3.75(1H，m)，4.80(2H，s，用D2O交换)，7.03～7.23(5H，m)，7.34～7.49(3H，m)，7.60～7.64(1H，m)，8.00(1H，br.s，用D2O交换).MSm/e；407(M++1，100％)。表F化合.实施.R1Y1Y2Ar1abR3盐[α]I*a.Tem*3m.p.(℃)物号.*1例号.*2(浓度)(℃)(重结晶溶剂.*4)F-013H2NNS4-F-Ph12-+47.628184.0～185.0(c0.903，CHCl3)(IPE)F-023H2NNS4-F-Ph12--47.328183.0～185.0(c0.910，CHCl3)(IPE)F-033H2NNS4-F-Ph12H2HBr+14.829257.0～259.0(c1.03，MeOH)(IPA)F-043H2NNS4-F-Ph12H2HBr-14.329255.0～258.0(c0.903，MeOH)(IPA)F-055H2NNS4-F-Ph12-+17.628112.0～113.0(c0.987，CHCl3)(AcOEt)F-065H2NNS4-F-Ph12--16.429113.0～114.0(c0.508，CHCl3)(AcOEt)F-076H2NNS4-F-Ph12-+10.62892.5～94.0(c0.959，CHCl3)(IPE)F-086H2NNS4-F-Ph12--10.428oil*5(c0.212，CHCl3)*1化合物号。*2化合物合成中所用实施例号。*3测定旋光角时的温度。表F(续)*4重结晶溶剂IPE为异丙基醚；IPA，异丙醇；AcOEt，乙酸乙酯。*5NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.77～1.95(1H，m).1.97～2.02(2H,m),2.01～2.39(1H,m),2.47～2.88(6H，m)，3.09(2H，t，J＝7.5Hz)，3.56～3.70(1H，m)，4.80(2H，s，用D2O交换)，7.02～7.12(3H，m)，7.24(1H，dd，J＝8.8Hz，1.8Hz)，7.41～7.48(2H，m)，7.63(1H，dd，J＝8.8Hz，5.1Hz),MSm/e；441(M++1，100％)。化合.实施.R1Y1Y2Ar1abcX1X2m.p.(℃)(重结晶溶剂*3)物号.*1例号.*2G-014H2NNS4-F-Ph122HH181.0～182.5(CH2Cl2)G-024H2NNS4-F-Ph123HHamorphous*4G-034H2NNS4-F-Ph124HH141.5～142.5(CH2Cl2-Et2O)G-044H2NNS4-F-Ph125HH140.5～141.5(AcOEt)G-054H2NNS4-F-Ph1244-ClH149.0～150.0(Et2O)G-064H2NNS4-F-Ph1244-FH142.0～143.0(Et2O)*1化合物号。*2化合物合成中所用实施例号。*3重结晶溶剂Et2O为乙醚；AcOEt，乙酸乙酯。*4NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.73～1.95(3H，m)，2.12～2.30(1H，m)，2.45～2.61(4H，m)，2.70～2.82(2H，m)，3.43～3.60(1H，m)，3.82(2H，t，J＝7.2Hz)，4.79(2H，br.s，用D2O交换)，7.03～7.12(2H，m).7.27～7.47(2H，m)，7.68～7.74(2H，m)，7.80～7.86(2H，m)，MSm/e；451(M++1，100％)。表H化合.实施.R1Y1Y2Ar1abcY5X1X2m.p.(℃)(重结晶溶剂.*3)物号*1例号.*2H-014H2NNS4-F-Ph123CH＝CHHH232.0～234.0(EtOH)H-024H2NNS4-F-Ph123CH2-CH2HH210.0～212.0(EtOH)H-034H2NNS4-F-Ph123CH＝CH2-FH177.0～179.0(EtOH)H-044H2NNS4-F-Ph123CH2-CH22-FH168.0～170.0(EtOH)H-054H2NNS4-F-Ph124CH2-CH22-FH147.0～148.0(EtOH)H-064H2NNS4-F-Ph123NHHH188.0～190.0(EtOH)H-075*4H2NNS4-F-Ph123CH2HH231.0～233.0(EtOH)H-085*4H2NNS4-F-Ph123CH22-FH185.0～187.0(EtOH)*1化合物号。*2化合物合成中所用实施例号。*3重结晶溶剂EtOH为乙醇。*4按实施例5(1)中所述相同方法合成。表I化合.实施.R1Y1Y2Ar1cX*5盐m.p.(℃)(重结晶溶剂.*3)物号*1例号.*2I-018H2NNS4-F-Ph2ClHBr185.0～187.0(EtOH)I-028H2NNS4-F-Ph3ClHBr169.0～170.0(EtOH)I-038H2NNS4-Cl-Ph2ClHBr203.0～205.0(EtOH)I-048H2NNS4-Br-Ph2ClHBr211.0～213.0(EtOH)I-058H2NNS4-MeO-Ph2Cl-124.5～125.5(PhCH3)I-068H2NNS4-Me-Ph2ClHBr183.0～184.5(EtOH)I-078H2NNSPh2Cl-128.0～129.0(PhCH3)I-088MeHNNS4-F-Ph2ClHCl125.0～126.5(IPA)I-098MeNS4-F-Ph2ClHCl122.5～123.5(IPA)I-108MeNS4-Cl-Ph2ClHCl140.0～141.5(IPA)I-118MeNS4-Br-Ph2ClHCl143.0～144.5(IPA)I-128MeNS4-MeO-Ph2Cl-52.0～53.0(IPE)I-138MeNS4-Me-Ph2ClHCl141.0～143.0(IPA)I-148MeNSPh2ClHCl1.5～113.0(IPE*4)I-158MeNS3-Br-4-MeO-Ph2ClHCl143.0～145.0(IPA)I-168PhNS4-F-Ph2ClHCl102.0～104.0(AcOEt*4)I-179HNS4-F-Ph2ClHCl114.5～116.5(IPA)I-1810H2NNS4-F-Ph2BrHBr162.0～164.0(EtOH)I-1910H2NNS4-F-Ph2I-161.0～163.0(standed)*1化合物号。*2化合物合成中所用实施例号。*3重结晶溶剂EtOH为乙醇；PhCH3，甲苯；IPA，异丙醇；IPE，异丙基醚；AcOEt，乙酸乙酯。*4结晶溶剂。表J化合物号*1实施例号*2Ar2R4盐m.p.(℃)(重结晶溶剂.*3)J-01134-F-PhHHCl184.0～185.5(IPA)J-02134-Cl-PhHHCl207.0～208.0(IPA)J-03134-Br-PhHHCl207.0～208.5(IPA)J-04134-MeO-PhHHCl178.5～179.5(IPA)J-05133-F-PhHHCl199.0～200.5(IPA)J-06132-F-PhHHCl196.5～197.5(IPA)J-07133-CF3-PhHHCl138.0～139.0(IPA-IPE)J-08134-F-PhMeHCl137.0～138.0(IPA)*1化合物号。*2化合物合成中所用实施例号。*3重结晶溶剂IPA为异丙醇；IPE，异丙基醚。表K化合.实施.R1Y1Y2Ar1cdB1-B2eZ3，Z4Ar2盐m.p.(℃)(重结晶溶剂.*3)物号*1例号.*2K-0114，15H2NNS4-F-Ph22CH2-CH0O4-F-Ph-203.5～205.0(AcOEt)K-0215*4H2NNS4-F-Ph22CH2-CH0O(CH2)2O4-F-Ph-127.0～129.0(EtOH-Hex)K-0314H2NNS4-F-Ph32CH2-CH0O4-F-Ph-144.5～145.5(Et2O)K-0414H2NNS4-F-Ph22CH2-CH0H2Ph-163.5～164.5(AcOEt)K-0514H2NNS4-F-Ph22CH2-N0H24-F-Ph-161.0～162.0(AcOEt-Hex)K-0614H2NNS4-F-Ph22CH2-N0O4-F-Ph-170.5～171.5(AcOEt)K-0715H2NNS4-F-Ph22CH＝C0O4-F-Ph-170.0～176.5(AcOEt.dec.)K-0814H2NNS4-F-Ph22CH2-CH0O4-Cl-Ph-187.5～188.5(AcOEt)K-0914H2NNS4-F-Ph22CH2-CH0OPh-173.5～174.5(IPE)K-1014H2NNSPh22CH2-CH0O4-F-Ph-169.5～170.5(AcOEt)K-1114H2NNS4-Br-Ph22CH2-CH0O4-F-Ph-179.5～180.5(AcOEt)K-1214H2NNS4-Cl-Ph22CH2-CH0O4-F-Ph-180.0～181.0(AcOEt)K-1314H2NNS4-Me-Ph22CH2-CH0O4-F-Ph-167.5～168.5(AcOEt)K-1414H2NNS4-MeO-Ph22CH2-CH0O4-F-Ph-154.0～155.5(AcOEt)K-1514H2NNS4-F-Ph22CH2-CH0O4-Br-Ph-189.0～190.0(AcOEt)K-1614H2NNS4-F-Ph22CH2-CH0O4-Me-Ph-184.5～186.5(AcOEt)K-1714H2NNS4-F-Ph22CH2-CH0O4-MeO-Ph-183.0～184.0(AcOEt)K-1814H2NNS4-F-Ph22CH2-CH0CH24-F-Ph-131.5～132.5(IPE)K-1914MeNS4-F-Ph22CH2-CH0O4-F-Ph2HCl197.0～201.0(Et2O*5.dec.)K-2014MeNS4-F-Ph22CH2-CH0O4-Cl-Ph-90.5～91.5(IPE-Hcx)K-2114MeNS4-F-Ph22CH2-CH0O4-Br-Ph-100.0～102.5(IPE)K-2214MeNS4-F-Ph22CH2-CH0O4-MoO-Ph-109.0～110.0(IPE)K-2314MeNS4-F-Ph22CH2-CH0O2，4-F2-Ph-102.0～103.5(IPE-Hex)K-2414MeNS4-F-Ph22CH2-CH0OPh-78.5～79.5(IPE-Hex)表K(续)化合.实施R1Y1Y2Ar1cdB1-B2eZ3，Z4Ar2盐m.p.(℃)(重结晶溶剂*3)物号.*1例号.*2K-2514MeNS4-F-Ph22CH2-CH0O4-Me-Ph-86.0～87.0(IPE-Hex)K-2614MeNS4-Cl-Ph22CH2-CH0O4-F-Ph-80.5～81.5(IPE-Hex)K-2714MeNS4-Br-Ph22CH2-CH0O4-F-Ph-101.5～102.5(IPE-Hex)K-2814MeNS4-MeO-Ph22CH2-CH0O4-F-Ph-109.5～110.5(IPE)K-2914MeNS4-Me-Ph22CH2-CH0O4-F-Ph-92.5～93.5(IPE-Hex)K-3014MeNSPh22CH2-CH0O4-F-Ph-85.0～85.5(IPE-Hex)K-3114MeNS3-Br-4-MeO-Ph22CH2-CH0O4-F-Ph-110.0～111.0(IPE)K-3214MeNS4-F-Ph22CH2-CH0CH24-F-Ph-92.5～93.5(Hex)K-3314HNS4-F-Ph22CH2-CH0O4-F-Ph-94.0～95.0(IPE)K-3414HNS4-F-Ph22CH2-CH0OPh-115.0～116.0(IPE)K-3514PhNS4-F-Ph22CH2-CH0O4-F-Ph-110.0～111.0(IPE-Hex)K-3614MeNHNS4-F-Ph22CH2-CH0O4-F-Ph-136.5～137.5(IPE)K-3715H2NNS4-F-Ph21CH2-CH1O4-F-Ph-155.0～156.0(AcOEt-Hex)K-3815*4H2NNS4-F-Ph21CH2-CH1O(CH2)2O4-F-Ph-oil*5*1化合物号。*2化合物合成中所用实施例号。*3重结晶溶剂AcOEt为乙酸乙酯EtOH，乙醇；Hex，己烷；Et2O，乙醚；IPE，异丙基醚；dec，分解。*4按实施例15(1)中所述相同方法合成。*5.结晶溶剂。*6NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.32～1.50(1H，m)，1.85～2.04(4H，m)，2.10～2.44(3H，m)，2.50～2.91(5H，m)，3.67～3.81(2H，m)，3.90～4.03(2H，m)，4.82(2H，br.s，用D2O交换)，6.95～7.08(4H，m)，7.33～7.51(4H，m)，MSm/e；472(M++1)，264(M+-207，100％)。表L化合.实施.R1Y1Y2Ar1cAr2R4盐m.p.(℃)(重结晶溶剂*3)物号.*1例号.*2L-0116H2NNS4-F-Ph24-F-PhH-148.5～150.0(AcOEt)L-0216H2NNS4-F-Ph34-F-PhH-85.5～87.0(IPE)L-0316H2NNS4-Cl-Ph24-F-PhH-175.0～176.5(AcOEt)L-0416H2NNS4-Br-Ph24-F-PhH-168.5～170.0(IPE-Hex)L-0516H2NNS4-MeO-Ph24-F-PhH-176.0～178.0(AcOEt)L-0616H2NNS4-Me-Ph24-F-PhH-139.0～160.0(AcOEt)L-0716H2NNSPh24-F-PhH-151.5～153.0(AcOEt)L-0816H2NNS4-F-Ph24-Cl-PhH-163.0～164.0(AcOEt)L-0916H2NNS4-F-Ph24-Br-PhH-164.0～165.0(AcOEt)L-1016H2NNS4-F-Ph24-MeO-PhH-131.0～132.5(AcOEt)L-1116H2NNS4-F-Ph23-F-PhH-151.0～153.0(IPE*4)L-1216H2NNS4-F-Ph22-F-PhH-151.0～152.0(AcOEt)L-1316H2NNS4-F-Ph23-CF3-PhH-115.5～116.5(AcOEt)L-1616H2NNS4-F-Ph2PhH-160.5～161.5(AcOEt)L-1516H2NNS4-F-Ph24-F-PhMe-166.0～167.5(IPE*4)L-1616H2NNS4-F-Ph24-F-Ph4-F-Ph-216.0～215.0(EtOH)L-1716MeNS4-F-Ph24-F-PhH2HCl195.0～197.0(Et2O*4)L-1816MeNS4-Cl-Ph24-F-PhH2HCl168.5～169.5(AcOEt*4)L-1916MeNS4-Br-Ph24-F-PhH2HCl169.5～152.0(AcOEt*4)L-2016MeNS4-MeO-Ph24-F-PhH2HCl165.0～166.5(AcOEt*4)L-2116MeNS4-Me-Ph24-F-PhH2HCl182.0～183.5(AcOEt*4)L-2216MeNS3-Br-4-MeO-Ph24-F-PhH2HCl100.0～102.0(AcOEt-Hex*4)L-2316MeNSPh24-F-PhH2HCl190.5～192.5(AcOEt*4)L-2416MeNS4-F-Ph24-Cl-PhH-82.0～83.0(IPE)表L(续)化合.实施.R1Y1Y2Ar1cAr2R4盐m.p.(℃)(重结晶溶剂*3)物号.*1例号.*2L-2516MeNS4-F-Ph24-Br-PhH-88.0～89.0(IPE)L-2616MeNS4-F-Ph24-MeO-PhH-108.0～109.0(IPE)L-2716MeNS4-F-Ph23-F-PhH-67.5～68.5(Hex)L-2816MeNS4-F-Ph22-F-PhH2HCl107.5～109.0(AcOEt-Hex*4)L-2916MeNS4-F-Ph23-CF2-PhH2HCl102.0～103.0(AcOEt-Hex*4)L-3016MeNS4-F-Ph2PhH2HCl200.0～201.5(AcOEt*4)L-3116MeNS4-F-Ph24-F-PhMe2HCl203.0～205.0(AcOEt*4)L-3216HNS4-F-Ph24-F-PhH2HCl162.0～163.5(AcOEt-Hex*4)L-3316HNS4-F-Ph2PhH2HCl99.0～105.0(AcOEt-Hex*4)L-3416PhNS4-F-Ph24-F-PhH-115.0～116.0(IPE-Hex)L-3516MeHNNS4-F-Ph24-F-PhH-135.5～136.5(IPE)*1化合物号。*2化合物合成中所用实施例号。*3重结晶溶剂AcOEt为乙酸乙酯；IPE，异丙基醚；Hex，己烷；EtOH，乙醇；Et2O，乙醚。*4结晶溶剂。试验实施例受体结合试验1.多巴胺D4受体结合试验用其中人D4，2受体被表达的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞膜作受体制剂。用[3H]-螺环哌啶酮作[3H]-标记的配体。如Eur.J.Pharmacol.，233，173(1993)中所述，按下述方法用[3H]-标记的配体进行结合反应。人D4，2受体结合试验于27℃下，在含有5mMEDTA、1.5mM氯化钙、5mM氯化钾和120mM氯化钠的50mMTris-HCl缓冲液，pH7.4中，将其中人D4，2受体被表达的CHO细胞膜、[3H]-螺环哌啶酮(0.5nM)和试验药物反应2小时。反应后，将样品经玻璃过滤器(GF/B)进行吸滤过滤并用液体闪烁分光计测定滤纸的放射性。将在10μM氟哌啶醇存在下[3H]-螺环哌啶酮的结合作用设定为非特异性结合，并将总的结合作用与所述非特异性结合之间的差设定为特异性结合。在上述条件下，通过将预测浓度的[3H]-螺环哌啶酮与各种不同浓度的试验药物进行反应，得到抑制曲线，由此抑制曲线，可确定抑制[3H]-螺环哌啶酮结合作用50％时的所述试验药物的浓度(IC50)。所得结果如表M所示。2.多巴胺D2受体结合试验用鼠纹状体膜作受体制剂。用[3H]-raclopride作[3H]-标记的配体。如Mol.Pharmacol.，43，749(1993)中所述，按下述方法用[3H]-标记的配体进行结合反应。所述受体制剂的制备将鼠纹状体在50mMTris-HCl缓冲液，pH7.4中进行匀化并于48,000×g下离心分离，残余物用Tris-HCl缓冲液洗涤一次。将残余物悬浮于含有120mM氯化钠、5mM氯化钾、2mM氯化钙和1mM氯化镁的50mMTris-HCl缓冲液，pH7.4中并用作膜制剂。多巴胺D2受体结合试验于25℃下，将所述膜制剂(0.5mg蛋白质/ml)、[3H]-raclopride(1nM)和试验药物反应1小时。反应后，将样品经玻璃过滤器(GF/B)进行吸滤过滤并用液体闪烁分光计测定滤纸的放射性。将在10μM氟哌啶醇存在下[3H]-raclopride的结合作用设定为非特异性结合，并将总的结合作用与所述非特异性结合之间的差设定为特异性结合。在上述条件下，通过将预测浓度的[3H]-raclopride与各种不同浓度的试验药物进行反应，得到抑制曲线，由此抑制曲线，可确定抑制[3H]-raclopride结合作用50％时的所述试验药物的浓度(IC50)。所得结果如表M所示。表M-接下页-表M(续)</tables>工业实用性本发明化合物对多巴胺D4受体具有较强的亲和性，而对多巴胺D2受体的亲和性较低，表明具有显著的选择性。因此，本发明化合物可用于预防和治疗例如伴随神经分裂症、脑血管疾病和老年性痴呆的行为问题等疾病，并且作为药物制剂使用时不会引起锥体束外紊乱副作用。权利要求1.式(I)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐其中Ar1表示被取代的或未被取代的苯基或噻吩基，Y1和Y2不同并且各自表示氮原子或硫原子，R1表示氢原子、C1-C5烷基、苯基或者未被取代的或被C1-C5烷基一-或二-取代的氨基；R2表示下列式(i)表示的基团其中n是1-3的整数，b是2或3；R3表示(1)氢原子、被取代的或未被取代的C1-C7烷基、被取代的或未被取代的C3-C7链烯基、C3-C7链炔基或C2-C7烷氧羰基，(2)下式表示的基团其中c是1-5的整数，Ar2表示被取代的或未被取代的苯基或噻吩基，Z1和Z2可相同或不同并且各自表示C1-C5烷氧基或者它们一起形成氧代基团或C2-C3亚烷二氧基，(3)下式表示的基团其中c如上述定义，X1和X2可相同或不同并且各自表示氢原子、卤原子、C1-C5烷氧基或羟基；(4)下式表示的基团其中c、X1和X2如上述定义，Y3表示N或CH，Y4表示氧原子、硫原子或NH；或者(5)下式表示的基团其中c、X1和X2如上定义，和Y5表示CH2-CH2、CH＝CH、CH2或NH；下列式(ii)表示的基团其中c和Ar2如上定义，d是1或2，B1-B2表示CH2-CH、CH＝C或CH2-N，B3表示下式基团其中e是0或1，Z3和Z4者均表示氢原子或者可以相同或不同并且各自表示C1-C5烷氧基或者它们一起形成氧代基团、亚甲基或C2-C3亚烷二氧基，或者下列式(iii)表示的基团其中c和Ar2如上述定义，R4表示氢原子、C1-C5烷基或者被取代的或未被取代的苯基。2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中Y1是氮原子和Y2是硫原子。3.下列式(I-i-1)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐其中Ar1、Y1、Y2、R1、a和b如权利要求1中定义；R5是氢原子，被取代的或未被取代的C1-C7烷基、被取代的或未被取代的C3-C7链烯基、C3-C7链炔基或C2-C7烷氧羰基。4.根据权利要求3的式(I-i-1)化合物，其中Ar1是被1或2个选自卤原子和C1-C5烷氧基的基团取代的苯基、或者苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，R1是氢原子、C1-C5烷基、氨基或C1-C5一烷基氨基，R5是在末端被1或2个选自“被1或2个选自卤原子和C1-C5烷氧基的基团取代的苯基、和苯基”基团取代的C1-C6烷基、在末端被1或2个选自“被1或2个选自卤原子和C1-C5烷氧基的基团取代的苯基、和苯基”取代的C3-C5链烯基，或C2-C7烷氧羰基。5.下列式(I-i-2)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐其中Ar1、Ar2、Y1、Y2、R1、a、b、c、Z1和Z2如权利要求1中定义。6.根据权利要求5的式(I-i-2)化合物，其中Ar1和Ar2可相同或不同并且各自表示未被取代的或被1或2个卤原子取代的苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，R1是氢原子、C1-C5烷基、氨基或C1-C5一烷基氨基，并且Z1和Z2一起形成氧代基团。7.下列式(I-i-4)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐其中Ar1、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、a、b、c、X1和X2如权利要求1中定义。8.根据权利要求7的式(I-i-4)化合物，其中Ar1是未被取代的或被1或2个卤原子取代的苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，和R1是氢原子、C1-C5烷基、氨基或C1-C5一烷基氨基。9.下列式(I-ii)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐其中Ar1、Ar2、Y1、Y2、R1、c、d、B1、B2和B3如权利要求1中定义。10.根据权利要求9的式(I-ii)化合物，其中Ar1和Ar2可相同或不同并且各自表示被1或2个选自卤原子、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、羟基和三氟甲基的基团取代的苯基、或者苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，和R1是氢原子、C1-C5烷基、氨基或C1-C5一烷基氨基。11.根据权利要求9的式(I-ii)化合物，其中Ar1和Ar2可相同或不同并且各自表示被1或2个选自卤原子和C1-C5烷氧基的基团取代的苯基、或者苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，c是2或3，B1-B2是CH2-CH，B3是CO，和R1是氢原子、甲基、氨基或甲氨基。12.下列式(I-iii)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐其中Ar1、Ar2、Y1、Y2、R1、R4和c如权利要求1中定义。13.根据权利要求12的式(I-iii)化合物，其中Ar1和Ar2可相同或不同并且各自表示被1或2个选自卤原子、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、羟基和三氟甲基的基团取代的苯基、或者苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，和R1是氢原子、C1-C5烷基、氨基或C1-C5一烷基氨基。14.根据权利要求12的式(I-iii)化合物，其中Ar1和Ar2可相同或不同并且各自表示被1或2个选自卤原子和C1-C5烷氧基的基团取代的苯基、或者苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，c是2或3，R1是氢原子、甲基、氨基或甲氨基，和R4是氢原子、C1-C5烷基、被卤原子取代的苯基、或苯基。全文摘要本发明涉及下列式(Ⅰ)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐其中Ar文档编号C07D417/04GK1184478SQ96194020公开日1998年6月10日申请日期1996年3月22日优先权日1995年3月22日发明者中里笃郎,熊谷利仁,茶木茂之,富沢一雪,永峰政志,后藤诚,吉田正德申请人:大正制药株式会社,日本农药株式会社