专利名称：放射增敏性紫杉烷及其药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的放射增敏性化合物，具体地讲，本发明涉及含有放射增敏性部分的取代紫杉烷、其药物制剂以及这种新类型的高效力肿瘤细胞放射增敏剂的使用方法。
仅在美国，每年就有50万以上的患者接受放射疗法作为其癌症治疗的一部分。然而，到目前为止，以放射疗法治疗癌症仅取得了有限的成功。因此，可以理解，多年来一直在进行了大量的尝试来发展改善这种放疗技术效果的方法。
普遍认为，肿瘤中存在的放射抗性、少氧(低氧的)细胞是构成引起常规癌症放疗局部失败的主要因素。例如Gatenby等Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.14:831-833(1988)报道了对于头和颈部肿瘤，少氧细胞与肿瘤放射敏感性成负相关。其它报告对多种肿瘤证实了这一结论，并认为在肿瘤中存在浓度低达2-3％的少氧细胞就需要两倍于肿瘤对照的放射剂量。
已经提出了各种路线来克服低氧问题，包括在高压氧舱中进行放射治疗并用“快中子”或π介子辐射代替X射线。然而，由于多种原因，这些技术还不能完全令人满意，包括常常与所述方法相关的高费用和高难度。
涉及放射抗性少氧肿瘤细胞的一个有前途的研究领域是使用“放射增敏”化合物，所述化合物可选择性提高少氧细胞对放射的敏感性。由于绝大部分实体瘤的特征是其细胞为少氧细胞，而大部分正常组织则没有，因此对少氧细胞的这种特异性也是很有价值的。因此用所述化合物进行治疗可提高放射对肿瘤细胞的效果，而放射对健康细胞组织几乎没有影响。已成功地将许多杂环、亲电化合物，特别是带有氧化氮部分的化合物用于放射增敏少氧肿瘤细胞。具体地说，发现硝基咪唑、甲硝唑(metro)和米索硝唑(miso)可使少氧细胞对放射敏感，这样为肿瘤低氧问题的突破性解决开始提供了最佳路线。但是，不幸的是，已证明这两种药物在治疗水平均是高毒性的。
还提出了用化疗药物选择性提高肿瘤中放射反应的可能性。除使用化疗药物外，例如已在体外和体内将紫杉酚作为潜在放射增敏剂进行了研究。参见，Tishler et al.,Radiation Oncology Biol.Phys.22:613-617(1992)；Tishler et al.,Cancer Research,52:3495-3497(1992)；Steren et al.,Gynecologic Oncology,48:252-258(1993)；Steren,et al,GynecologicOncology,50:89-93(1993)；Choy et al.,Cancer 71:3774-3778(1993)；Milaset al.,Cancer Research,54:3506-3510(1994)；and Joschko et al.,Proceedings of the American Association for CancerResearch,35:647(1994)。尽管报道的数据表明紫杉酚是一种有效的放射增敏剂，但来自我们实验室的最新数据使我们对报道数据的正确性产生了疑问。在任何情况下，一直需要具有抗肿瘤活性并且是更强的放射增敏剂的化合物，由此可以以较低剂量施用，从而降低毒副作用。
因此，本发明的目的之一是提供一种新类型的化合物以及含有该化合物的药物制剂，其中所述化合物具有抗肿瘤活性并且是癌症放射疗法的有效的放射增敏剂。本发明的另一目的是所述化合物及药物制剂在温血动物放射疗法中的使用方法。
概括地讲，本发明涉及含有一个或多个亲电部分的紫杉烷。与常规的放射增敏剂相比，这种化合物可以在给定的剂量下提供大大增强的肿瘤放射增敏作用以及对正常身体组织的降低的毒副作用。亲电部分可以通过连接基直接或间接地与紫杉烷的环原子之一或C13侧链的原子之一相连。例如，亲电部分可以与如下结构式的紫杉烷的C2、C4、C7、C9、C10、C14、C3’或C5’碳相连
其中M是铵或金属；R1是氢或羟基；R2是-OT2、-OCOZ2、-OCOOZ2、RSG1或RSG2；R4是-OT4、-OCOZ4、-OCOOZ4、RSG1或RSG2；R7是氢、卤素、-OT7、-OCOZ7、-OCOOZ7、RSG1或RSG2；R9是氢、酮基、-OT9、-OCOZ9、-OCOOZ9、RSG1或RSG2；R10是氢、酮基、-OT10、-OCOZ10、-OCOOZ10、RSG1或RSG2；R7、R9和R10彼此独立的具有α或β立体化学构型；R13是羟基、保护的羟基、酮基、MO-或
R14是氢、羟基、保护的羟基、RSG1或RSG2；T2、T4、T7、T9和T10彼此独立地是氢或羟基保护基；X1是-OX6；X2是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基或杂取代的杂芳基；X3和X4彼此独立地是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或RSG1；X5是-X10、-OX10、-SX10或-NX8X10；X6是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或羟基保护基或可以增加紫杉烷衍生物水溶性的功能基；X8是氢、烃、杂取代的烃、RSG1或RSG2；X10是烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基、RSG1或RSG2；Z2、Z4、Z7、Z9和Z10彼此独立地是烃、杂取代的烃、杂芳基或杂取代的杂芳基；RSG1是亲电部分；RSG2是-L-(RSG1)n；L是连接基，该连接基含有链中有1-30个原子的链，所述原子选自C、O、N、S、Si和P；并且n是大于或等于1的整数。
本发明还涉及用于放射增敏肿瘤细胞的药物组合物，所述组合物含有放射增敏量的上述紫杉烷或其可药用盐及可药用载体。
本发明还涉及放射增敏肿瘤细胞的方法。该方法包括向肿瘤细胞施用放射增敏量的上述药物组合物。与此相关的是，还提供用于在温血动物中杀死肿瘤细胞的方法，该方法包括以下步骤向恒温动物施用放射增敏肿瘤细胞有效量上述药物组合物，然后，在经过足以增强肿瘤细胞放射增敏作用的时间间隔后，用能够有效杀死肿瘤细胞的放射剂量照射肿瘤细胞。
其它目的和特点将会进一步明显并且会在此后进一步指出。
附图概述
图1是说明实施例4.1所进行的研究中，Taxoltere metro、紫杉酚和Taxoltere p-nip对CHO细胞体外化疗活性的曲线。
图2是说明实施例4.1所进行的研究中，Taxoltere metro、紫杉酚和Taxoltere p-nip对HCT 116细胞体外化疗活性的曲线。
图3是说明实施例4.2所进行的研究中，Taxoltere metro和Taxolterep-nip对CHO细胞的体外化疗放射增敏作用的曲线。
图4是说明实施例4.2所进行的研究中，Taxoltere metro和Taxolterep-nip对HCT 116细胞的体外化疗放射增敏作用的曲线。
图5是说明实施例4.4所进行的研究中，Taxoltere metro和紫杉酚的体内剂量-效应曲线。
图6是说明实施例4.4所进行的研究中，Taxoltere metro和Taxolterep-nip在40％LD50下的体内化疗活性的曲线。
图7是说明实施例4.4所进行的研究中，紫杉酚及其类似物对MTG-B乳腺肿瘤的低剂量多次治疗(Q7D×4)的化疗作用曲线。
图8是说明实施例4.4所进行的研究中，紫杉酚及其类似物对MTG-B乳腺肿瘤的低剂量多次治疗(Q7D×4)的化疗作用曲线。
图9和10是说明实施例4.4所进行的研究中，紫杉酚及其类似物对MTG-B乳腺肿瘤的低剂量多次治疗(Q11D×4)的化疗作用曲线。
图11是说明实施例4.5所进行的研究中，Taxoltere metro和Taxoltere p-nip以及紫杉酚对MTG-B乳腺肿瘤(腹膜内，单剂量)的体内化疗放射增敏作用的曲线。
图12是说明实施例4.5所进行的研究中，腹膜内施用紫杉酚、Taxoltere metro和Taxoltere p-nip+/-RT对MTG-B乳腺肿瘤作用的曲线。
图13和14是说明实施例4.5所进行的研究中，Taxoltere p-nip对MTG-B乳腺肿瘤(静脉，单剂量，24％LD50)作用的曲线。
图15是说明实施例4.6所进行的研究中，Taxoltere p-nip(静脉内，单剂量)治愈率的曲线。
图16和17是说明实施例4.6所进行的研究中，Taxoltere p-nip(静脉内，单剂量)治愈率的曲线。
图18是说明实施例4.6所进行的研究中，体内Taxoltere p-nip+/-RT对MTG-B乳腺肿瘤的治愈率作为药物剂量的函数的曲线。
令人惊奇的是，现已发现带有亲电取代基的紫杉烷是比紫杉酚明显有效的放射增敏剂。其结果是，这种增强的效力可以允许将这些化合物以低得多的剂量进行给药以对肿瘤细胞产生相同甚至更高的放射增敏作用，从而减轻在有效放射增敏肿瘤细胞所需的具体剂量水平下对正常组织的毒副作用。
本文所述的放射增敏性基团或部分(RSG1和RSG2)可以使它们所连接的化合物具有亲电性。这种新类型的有效的放射增敏剂包括含有至少一个、选择性的为两个或多个亲电部分的紫杉烷。通常，放射增敏性部分含有下述四种基团中的一种亲电部分(ⅰ)带有一个或多个羰基、三氟甲基、卤素、硝基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、氧化物或氰基的碳环或杂环芳香部分，(ⅱ)含有两个或多个杂原子的杂环芳香部分，(ⅲ)金属配合物，以及(ⅳ)金属与碳共价结合的有机金属基团。
碳环或杂环芳香亲电部分含有1-3个环，共有5-15个环原子，所述环原子选自C、N、S、O和P。优选碳环或杂环芳香亲电部分含有1-2个环并最优选1个环。代表性的碳环芳香亲电部分包括带有一个或多个硝基、卤素、羰基或磺酰基取代基的苯基和萘基，优选的碳环芳香亲电部分是硝基取代的苯基。代表性的杂环芳香亲电部分包括带有一个或多个羰基、三氟甲基、卤素、硝基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、氧化物或氰基的咪唑、三唑、吡啶、苯甲酰胺、烟酰胺、苯并三嗪氧化物、呋喃、噻吩、噁唑和噻唑，优选带有至少一个硝基。
可掺入本发明放射增敏剂的硝基咪唑和硝基三唑杂环芳香亲电部分包括2-硝基咪唑-1-基和3-硝基-1,2,4-三唑-1-基以及如下结构式所表示的其它硝基咪唑和硝基三唑
其中E1是烷基或氟代烷基。掺入了这些及其它硝基咪唑和硝基三唑的放射增敏剂的制备和应用记载于Suzuki等，美国专利4945102和5064849；Kagiza等，美国专利4927941、4977273和5304654；Suto，美国专利4954515和5036096；Suto等，美国专利4797397；Papadopoulou-Rosenzweig等，美国专利5294715；Beylin等，美国专利5342959。
可掺入本发明放射增敏剂的苯甲酰胺和烟酰胺杂环芳香亲电部分包括5-羟基烟酰胺；5-硝基烟酰胺；5-(2,3-二羟基丙氧基)烟酰胺；5-氨基烟酰胺；5-(2-甲氧基乙氨基)烟酰胺；5-乙酰氨基烟酰胺；3-羟基硫代苯甲酰胺；3-[(2-羟基乙氧基)乙酰氨基]苯甲酰胺；3-(2,3-二羟基-正丙氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺；3-(2,3-二羟基-正丙氧基)-4-甲基苯甲酰胺；4-(2,3-二羟基-正丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺；以及如下结构式所表示的其它苯甲酰胺和烟酰胺
其中X1是O或S；Y1是H、低级烷基、低级烷氧基、乙酰氧基或乙酰氨基；Y2是-OR、-SR、-NHR、-NO2、-O(CO)R、-NH(CO)R、-O(SO)R或-O(POR)R；Y3是H、Z1、-OR、-SR、-NHR、-O(CO)R、-NH(CO)R、-O(SO)R或-O(POR)R；R是氢或烃基，所述烃基可被选择性地取代或被一个醚键(-O-)间断。掺入了这些及其它苯甲酰胺和烟酰胺的放射增敏剂的制备和应用记载于Lee等，美国专利5023617、5041653和5175287。
可掺入本发明放射增敏剂的苯并三嗪氧化物杂环芳香亲电部分包括3-羟基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氧化物；3-氨基-7-三氟-1,2,4-苯并三嗪-1-氧化物；3-氨基-7-癸基-1,2,4-苯并三嗪-1-氧化物；3-氨基-7-氨基甲酰基-1,2,4-苯并三嗪-1-氧化物；7-乙酰基-3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1-氧化物；7-氯-3-羟基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氧化物；7-硝基-3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氧化物；以及如下结构式所表示的其它苯并三嗪氧化物
其中Y4是H、取代或未取代的低级烃基、或烷酰基；m是0或1；Y5和Y6彼此独立地是氢、硝基、卤素、4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、取代或未取代的烃基、-NH2、-NHR’、-NR’R’O(CO)R’、-NH(CO)R’、-O(SO)R’或-O(POR’)R’；其中R’是取代或未取代的烃基。掺入了这些及其它苯并三嗪氧化物的放射增敏剂的制备和应用记载于Lee等，美国专利5175287。
金属配合物亲电部分优选含有Pt2+、Co3+、Fe2+、Fe3+、Pd2+、Cu2+、Ti4+或Zr4+作为金属，并通常属于以下两个亚组(a)上述碳环和杂环芳香亲电部分的金属配合物，和(b)含有氮、碳或硫的二齿配体的金属配合物。通常，二齿配体的金属配合物的结构式为-BMLXk，其中B是含有氮、碳或硫的二齿配体，ML是金属，X是阴离子配体如Cl-或-OAc,k是1-4。二齿配体的例子包括
可掺入本发明放射增敏剂的亲电金属配合物包括包括下式化合物[PtXMj(NR2″H)Q]或[PtXMj(NR2″H)2Q]+Y-其中n是1或2，并且当n是2时，XM是一价生物学可接受阴离子，当j是1时，XM是二价生物学可接受阴离子；各R″彼此独立地是H或烷基，或两个R″一起表示1-哌啶基或4-吗啉基；Q是放射增敏性配体，选自单硝基取代的咪唑、单硝基取代的吡唑、单硝基取代的噻唑和单硝基取代的异噻唑；Y-是生理可接受的阴离子。这些杂环可以选择性地被烷基、氨基取代的烷基、羟基、烷氧基或氨基取代。此外，如果杂环是吡唑或咪唑，一个环氮原子可以被烷基或烷氧基或羟基取代的烷基取代，其中所述烷基中的一个或两个亚甲基可被氧代替。在一个优选的实施路线中，Q是以下配体之一
其中R1是选择性带有氨基取代基的烷基、-OR3或-N(R3)2，其中R3是H或低级烷基；R2是被一个或多个-OR3取代的1-8个碳原子的烷基，其中的一个或两个亚甲基可被氧代替，并且各m彼此独立地是0或1。掺入了这些金属配合物的放射增敏剂的制备和应用记载于Skov等，美国专利4921963和5026694。
可掺入本发明放射增敏剂的其它亲电金属配合物可以按照美国专利5196413的描述，通过将有机或无机铂化合物如碱金属的四卤代铂酸盐或顺-二(乙腈)二氯合铂(Ⅱ)，与若丹明123或其它带正电荷的若丹明等，例如花青染料如3,3’-二乙基硫代二碳花青碘化物或其它带正电荷的花青染料反应进行制备。
可掺入本发明放射增敏剂的其它亲电金属配合物包括铜(Ⅱ)化合物，所述铜(Ⅱ)化合物选自具有如下结构式的化合物[Cu(Ⅱ)AcXcYc]z1和[Cu(Ⅱ)AcBc]z2其中Ac表示含有中性氮供电子原子的二齿杂芳性配体；Bc表示含有中性或带负电荷的氧供电子原子的二齿杂芳性配体；Xc和Yc是相同或不同的中性或带负电荷的单齿配体；Z1和Z2表示配合物上的电荷。掺入了这些金属配合物的放射增敏剂的制备和应用记载于Abrams等，美国专利5100885。
可掺入本发明放射增敏剂的其它亲电金属配合物包括具有如下结构式之一的Co(Ⅲ)或Fe(Ⅲ)化合物[CoNiXF6-i]y；[CoAF2D1D2]q；[CoZF3]和[FeT2T2]+其中n为3或4；N是包含在配体内的不带电荷的氮供电子原子；XF表示阴离子配体；y表示配合物上的电荷；AF表示含有N或O供电子原子的二齿或四齿电负性配体；D1和D2表示相同或不同的单齿配体；q表示配合物上的正或负电荷；ZF表示螯合负一价配体；T1和T2可以相同或不同，表示负一价三齿配体。掺入了这些金属配合物的放射增敏剂的制备和应用记载于美国专利4727068。
有机金属亲电部分是脂族或芳族汞残基。掺入了含汞部分的放射增敏剂的制备和应用记载于Shenoy等，癌症研究，10(6):533-551(1992)和Bruce等，放射研究，24:473-481(1965)。
亲电部分可与紫杉烷的A、B或C环上的碳原子直接相连，或通过连接基间接相连。连接基包括链中有0至30个原子的链，优选约10个或更少。链原子选自C、O、N、S、Si和P，优选C、N或O。连接基可以是线性或环状、支链或直链的，可带有一个或多个P、C、O、N、S、H、Si或含卤素的取代基作为取代基。连接基取代基的例子包括硅烷基、醚、硫醚、酯、硫酯、酰胺、硫代酰胺、胺、醇、烷基、芳基、羰基、磺酰基、磷酰基和卤素取代基。
连接基优选包括由1至6个碳原子组成的烃片段。此外，还可以包括羰基、酯、硫酯、酰胺、碳酸酯、硫代碳酸酯、氨基甲酸酯或醚片段。如果包括了非烃片段，则非烃片段优选包括一个或多个醚、碳酸酯或羰基部分作为非烃片段。
为了进行说明，以下列举出一系列本发明范围内的含有连接基和亲电部分的残基
其中h是1-3,R4是H、烃基或取代的烃基，R5是烃基或取代的烃基。在其它实施路线中，上述结构式中的羰基或酯键可被硫酯或酰胺键代替。此外，这些残基中有许多可以作为前述金属种类的配体。
通过将亲电部分与紫杉烷的C2、C4、C7、C9、C10、C14、C3’或C5’碳相连来制备本发明的放射增敏性化合物。原料可以是10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ、浆果赤霉素Ⅲ或其它天然存在的紫杉烷如14-羟基-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ。或者，可按照PCT专利申请WO 95/03265所述从化学商品合成紫杉烷。
可以通过将β-内酰胺和适宜取代的紫杉烷的C13金属或铵醇盐反应，用带有所需取代基的β-内酰胺制备在C3’和/或C5’掺入了亲电部分的、带有C13侧链的紫杉烷，详细描述记载于美国专利5430160。所述β-内酰胺具有如下结构式
其中X1是保护的羟基，X2-X5如前所定义。优选所述醇盐具有如下结构式所表示的四环紫杉烷核
其中M是金属或四烷基铵，R1、R2、R4、R7、R9、R10和R14如前所定义。
可通过各种方法将亲电部分连接到紫杉烷的C2、C4、C7、C9、C10和C14位上。为了进行说明，首先以C7位为例来说明连接方法。如文中所述，这些相同的方法可用于其它的位置。
可通过碳酸酯键连接甲硝唑(一种公知的放射增敏剂)和其它亲电部分将浆果赤霉素Ⅲ2用羰基二咪唑处理得到7-羰基咪唑酰胺2a，将该产物就地与甲硝唑在高温下反应得到7-羰基甲硝唑酰胺3。将7-羰基甲硝唑酰胺3用六甲基二硅烷基氨基锂和β-内酰胺4处理，然后用HF处理，可以将C13侧链连接到7-羰基甲硝唑酰胺3上，由此得到我们命名为taxolteremetro 5的紫杉烷。在以下反应路线中概述了该反应顺序
该方法可用来制备一系列相似的、带有不同放射增敏性基团的放射增敏性紫杉烷。中间体7-羰基咪唑酰胺2a可以平缓地与醇反应，生成其中的放射增敏性基团是通过碳酸酯键连接的(与taxoltere metro中的相同)所需放射增敏性紫杉烷。例如，醇6-9与2a的羰基咪唑酰胺取代基反应可以生成带有与C7连接的放射增敏性基团的四种其它紫杉烷。
在连接了放射增敏性基团之后，按照与taxoltere metro所用相同的方式在C13连接侧链。
可通过如下方法将金属原子或金属配合物连接在紫杉烷核的C7位上将氯甲酸烯丙酯与带有游离C7羟基和保护的2’羟基的紫杉烷反应生成衍生物10，其中X3和X5如前所定义，P是羟基保护基。将碳酸烯丙酯取代基进行硼氢化，随后将硼烷用乙酸汞和氯化钠处理并将C2’羟基脱保护得到汞衍生物11，该产物是良好的放射增敏剂。
可通过如下方法制备11的酯类似物将2’羟基保护了的紫杉烷的C7羟基直接用酰氯酰化得到酯12。将烯丙基酯硼氢化并随后将硼烷用乙酸汞和氯化钠处理得到汞衍生物11的酯类似物。
可使用类似的方法将二齿配体连接到C7位上，然后可以通过引入适宜的金属试剂(如PtCl2或PtCl2(SMe2)2)制备二齿配体的金属配合物(例如铂)。还可以在二齿配体中掺入亲电配体，可以通过这种方法制备13的Pt(Ⅱ)配合物。
紫杉烷和亲电基团之间的连接基的长度和性质可以改变。可以制备其中的亲电基团与紫杉烷的距离比taxoltere metro更近和更远的类似物。通过在紫杉烷和甲硝唑之间掺入二羧酸二酯而不是碳酸酯，可以方便地合成带有更长的连接基的类似物，例如14。对硝基苄基醚15及相应的对硝基苯甲酸酯是其中的亲电基团与紫杉烷距离很近的放射增敏性紫杉烷。或者，将10硼氢化得到醇，将该醇的甲磺酸酯与例如2-硝基咪唑反应得到16；将10用过酸处理得到环氧化物，将其与例如2-硝基咪唑反应得到17。可以从12制得16和17的酯类似物。
还可以制备带有连接在一个连接基上的多个放射增敏性基团的放射增敏性紫杉烷。例如，将2-硝基咪唑与缩水甘油基氯在升高的温度下反应得到醇18，然后将其与2a和β-内酰胺4反应得到放射增敏性紫杉烷19。
可通过将亲电部分连接到C7位所述的方法，将亲电部分连接到带有C10羟基的紫杉烷(如10-DAB)的C10位上。可以按照PCT专利申请WO94/15599和其它参考文献中的详细描述制备本文所述的带有其它C10取代基的紫杉烷。例如，可以通过氧化10-脱乙酰基紫杉烷来制备带有C10酮基取代基的紫杉烷。可以通过将C10羟基或酰氧基取代的紫杉烷与碘化亚钐反应来制备在C10是二氢取代的紫杉烷。可以通过将10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的C10羟基取代基与任何标准酰化剂如酸酐、酰氯、酰基咪唑或其它的活泼羧基衍生物反应来制备带有酰氧基取代基的紫杉烷。可以用类似的氯甲酸酯代替酰氯来制备带有C10碳酸酯取代基的紫杉烷。
可通过将亲电部分连接到C7位所述的方法，将亲电部分连接到带有C9羟基的紫杉烷的C9位上。按照PCT专利申请WO94/20088中的详细描述，可以用硼氢化物、优选四丁基硼氢化铵(Bu4NBH4)或三乙酰氧基硼氢化物将紫杉酚、10-DAB、浆果赤霉素Ⅲ的C9酮基选择性还原得到相应的C9β-羟基衍生物。然后可以用羟基保护基对C9β-羟基衍生物的C7进行保护，并按照文中酰化C7羟基所述的方法将C9羟基酰化。
或者，将7-保护的-9β-羟基衍生物与KH反应，使乙酯基(或其它的酰氧基)从C10迁移到C9，羟基从C9迁移到C10，由此得到10-脱乙酰基衍生物，可如文中所述将其酰化。
按照PCT专利申请WO94/17050中的详细描述，可以通过用氢化锡还原C7黄原酸酯来制备C7二氢和其它C7取代的紫杉烷。可以通过将C13-三乙基硅烷基-保护的浆果赤霉素Ⅲ用2-氯-1,1,2-三氟三乙胺在室温下、在THF溶液中处理来制备C7氟-取代的紫杉烷。带有游离C7羟基的其它浆果赤霉素具有相似的性质。或者，可以通过将浆果赤霉素Ⅲ用甲磺酰氯和三乙胺在含有过量三乙胺盐酸盐的二氯甲烷溶液中处理来制备7-氯浆果赤霉素Ⅲ。可以按照如下反应路线所述制备带有C7酰氧基取代基的紫杉烷。通过选择性地除去C13保护基并将其用金属如锂代替，可将7,13-保护的10-氧代-衍生物转变成相应的C13醇盐。然后将该醇盐与β-内酰胺或其它侧链前体反应。随后水解C7保护基，造成C7羟基取代基向C10迁移，C10氧代取代基向C9迁移，C9酰氧基取代基向C7迁移。
可以用浆果赤霉素Ⅲ和10-DAB作为原料，来制备带有交替C2和/或C4酯或碳酸酯的紫杉烷，所述紫杉烷可选择性地带有本文所述的亲电部分。可用还原剂如LAH或Red-Al将浆果赤霉素Ⅲ和10-DAB的C2和/或C4酯选择性地还原成相应的醇，然后可用标准酰化剂如酸酐和酰氯与胺如吡啶、三乙胺、DMAP或二异丙基乙基胺联合来制备新的酯。或者，可通过将醇用适宜的碱如LDA处理形成相应的醇盐并随后用酰化剂如酰氯处理，将C2和/或C4醇转变成新的C2和/或C4酯。可以用氯甲酸酯代替类似的酰氯来制备相应的碳酸酯。
可以按照反应路线C2-1至C2-5所述，制备在C2和/或C4带有不同取代基的浆果赤霉素Ⅲ和10-DAB的类似物。为了简化说明，使用10-DAB作为原料并只列出了酯产物。然而，应当理解，可以替换成其它原料和反应物来制备本文所公开的其它C2和C4取代的化合物。
在反应路线C2-1中，用氢化锂铝将保护的10-DAB 20转变成三醇21。然后将三醇21用Cl2CO在吡啶中处理并随后用亲核试剂(例如格氏试剂或烷基锂试剂)处理，将其转变成相应的C4酯，其中Z2如文中所定义。反应路线C2-1
将三醇21用LDA脱质子，随后加入酰氯选择性地生成C4酯。例如，当使用乙酰氯时，如反应路线C2-2所示，三醇21被转变成1,2-二醇24，其中Z4如文中所定义。反应路线C2-2
还可以很容易地将三醇21转变成1,2-碳酸酯22。如反应路线C2-3所述将碳酸酯22在剧烈的标准条件下乙酰化得到碳酸酯25；如反应路线C2-1所述将碳酸酯22与烷基锂或格氏试剂加成得到在C4上带有游离羟基的C2酯24。反应路线C2-3
如反应路线C2-4所述，可通过以下方法提供其它的C4取代基将碳酸酯22与酰氯和叔胺反应得到碳酸酯26，然后将其与烷基锂或格氏试剂反应得到在C2带有新取代基的10-DAB衍生物27，其中Z2和Z4如文中所定义。反应路线C2-4
或者，如反应路线C2-5所示，可以使用浆果赤霉素Ⅲ作为原料。在C7和C13进行保护后，将浆果赤霉素Ⅲ用LAH还原生成1,2,4,10四醇29。用Cl2CO和吡啶将四醇29转变成碳酸酯30，然后用酰氯和吡啶(如路线所示)或用乙酸酐和吡啶(未列出)将碳酸酯30在C10酰化得到碳酸酯31。将碳酸酯31在剧烈的标准条件下酰化得到碳酸酯32，然后将其与烷基锂反应得到在C2和C10带有新取代基的浆果赤霉素Ⅲ衍生物33，其中Z2和Z10如文中所定义。反应路线C2-5
可以按照文中将放射增敏性基团连接到紫杉烷C7位所述相同或相似的方法，制备在C14位(即文中所定义的R14的连接点)带有放射增敏性基团的紫杉烷。这些化合物的原料可以是例如羟基化的紫杉烷(14-羟基-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ)，该物质从紫杉针叶的提取物中发现(C&EN,36-37页，1993年4月12日)。使用该羟基化紫杉烷还可以制备带有上述各种C2、C4、C7、C9、C10、C14、C3’和C5’功能基的所述羟基化紫杉烷的衍生物。另外，按C&EN所述，可将10-DAB的C14羟基与C1羟基一起转变成1,2-碳酸酯，或将其转变成各种酯或文中关于C2、C4、C9和C10所述的其它功能基。
可将本发明的紫杉烷放射增敏剂与本领域已知的、可作为可药用载体的各种赋形剂载体和/或辅剂混合，从而可以以例如注射液、悬浮液、乳液、片剂、胶囊和软膏的形式进行给药。这些药物组合物含有放射增敏量的所述取代的二胺化合物，可以通过任何可接受的、能够使肿瘤细胞产生放射增敏性的方法进行给药。对于恒温动物，特别是进行放疗的人，可以通过口服、胃肠外、皮下、静脉内、肌肉内和/或腹膜内进行给药。为了破坏肿瘤细胞，可将含有放射增敏性二胺的药物组合物以能够有效地使肿瘤细胞产生放射增敏性的量(对人来说，1-100mg/kg)进行给药。具体的给药剂量取决于下列因素，如患者的一般健康和身体条件以及患者的年龄和体重、患者疾病的阶段、同时进行的任何治疗。
在向肿瘤细胞施用了放射增敏组合物并且经过足以增强所述肿瘤细胞的放射增敏性的时间间隔后，用能够有效破坏肿瘤细胞的照射剂量照射所述肿瘤细胞。通常，患者在7到8周内将接受约60-76 Gy的总照射剂量，各单独照射剂量在施用放射增敏剂后约1到4小时内施加给患者。重复所述放射增敏治疗和照射过程，直至减弱、优选减少或消除恶性肿瘤的扩散。
定义文中所述的“烃”部分是完全由碳和氢元素组成的有机化合物或基团。这些部分包括烷基、链烯基、炔基和芳基部分。这些部分还包括被其它脂肪族或环状烃基取代的烷基、链烯基、炔基和芳基部分，如烷芳基、烯芳基和炔芳基。优选这些部分含有1-20个碳原子。
文中所述的烷基优选在主链中含有1-6个碳原子并且最多为20个碳原子的低级烷基。它们可以是直链或支链的，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。它们可以被脂肪族或环状烃基取代或被文中定义的各种取代基杂取代。
文中所述的链烯基优选在主链中含有2-6个碳原子并且最多为20个碳原子的低级链烯基。它们可以是直链或支链的，包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等。它们可以被脂肪族或环状烃基取代或被文中定义的各种取代基杂取代。
文中所述的炔基优选在主链中含有2-6个碳原子并且最多为20个碳原子的低级炔基。它们可以是直链或支链的，包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。它们可以被脂肪族或环状烃基取代或被文中定义的各种取代基杂取代。
文中所述的芳基部分含有6-20个碳原子，包括苯基。它们可以是烃或被文中定义的各种取代基杂取代。苯基是更优选的芳基。
所述杂芳基部分是与芳族化合物或基团类似的杂环化合物或基团，它们共含有5-20个碳原子，通常5或6个环原子并且至少有一个原子不是碳，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基等。杂芳基部分可以被烃、杂取代的烃或含有杂原子的取代基取代，所述杂原子选自氮、氧、硅、磷、硼、硫和卤素。所述取代基包括低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、丁氧基；卤素如氯或氟；醚；缩醛；缩酮；酯；杂芳基如呋喃基或噻吩基；链烷氧基；羟基；保护的羟基；酰基；酰氧基；硝基；氨基和酰氨基。
文中所述的杂取代的烃部分是被至少一个不是碳的原子取代的烃部分，包括其中的碳链原子被杂原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤原子取代的部分。这些取代基包括低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、丁氧基；卤素如氯或氟；醚；缩醛；缩酮；酯；杂芳基如呋喃基或噻吩基；链烷氧基；羟基；保护的羟基；酰基；酰氧基；硝基；氨基和酰氨基。
文中所述的酰基含有烃、取代的烃或杂芳基部分。
文中所述的烷氧基羰氧基部分含有低级烃或取代的烃部分。
文中所用的术语“紫杉烷”指含有A、B和C环(环位置的位次编排如下所示)的化合物
文中所用的“Ac”指乙酰基；“AIBN”指偶氮-(二)-异丁腈；“Ar”指芳基；“BMDA”指BrMgNiPr2；“BOC”指丁氧羰基；“BOM”指苄氧甲基；“10-DAB”指10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ；“DBU”指二氮杂双环十一烷；“DMAP”指对二甲氨基吡啶；“DDQ”指二氰基-二氯醌；“DMF”指二甲基甲酰胺；“Et”指乙基；“FAR”指2-氯-1,1,2-三氟-三乙胺；“iPr”指异丙基；“LAH”指氢化锂铝；“LDA”指二异丙氨基锂；“LHMDS”指六甲基硅烷基氨基锂；“LTMP”指四甲基哌啶锂；“mCPBA”指间氯过苯甲酸；“Me”指甲基；“MOP”指2-甲氧基-2-丙基；“Ms”指CH3SO2-；“Ph”指苯基；“保护的羟基”指-OP或-OT，其中P或T是羟基保护基；“py”指吡啶；“R”指低级烷基，除非另有说明；“Red-Al”指二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠；“Swern”指(COCl)2,Et3N；“TASF”指三(二乙氨基)-硫嗡二氟三甲基-硅酸酯(盐)；“TBAF”指四丁基氟化铵；“tBu”和“t-Bu”指叔丁基；“TBS”指Me2t-BuSi-；“TES”指三乙基硅烷基；“Tf”指-SO2CF3-；“TMS”指三甲基硅烷基；“TPAP”指四丙基过钌酸铵；“Ts”指甲苯磺酰基。“羟基保护基”包括但不限于，含2-10个碳的缩醛，含2-10个碳的缩酮，醚如甲基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、烯丙基、三苯甲基、甲氧甲基、甲氧乙氧基甲基、乙氧乙基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基，和三烷基硅烷基醚如三甲基硅烷基醚、三乙基硅烷基醚、二甲基芳基硅烷基醚、三异丙基硅烷基醚和叔丁基二甲基硅烷基醚；酯如苯甲酰基、乙酰基、苯乙酰基、甲酰基、一、二和三卤代乙酰基如氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基；以及碳酸酯，包括但不限于带有1-6个碳原子的烷基碳酸酯如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、和正戊基；带有1-6个碳原子并被一或多个卤原子取代的烷基碳酸酯如2,2,2-三氯乙氧基甲基和2,2,2-三氯乙基；带有2-6个碳原子的链烯基碳酸酯如乙烯基和烯丙基；带有3-6个碳原子的环烷基碳酸酯如环丙基、环丁基、环戊基和环己基；以及在环上被一个或多个C1-6烷氧基或硝基选择性取代的苯基或苄基碳酸酯。其它羟基保护基可参见“有机合成中的保护基”，T.W.Greene,John Wiley and Sons,1981。
为了进一步说明和解释本发明，以下给出数个实施例。
实施例17-(甲硝唑-氧羰基)浆果赤霉素Ⅲ的制备hn-4-99-4d-2-1氮气下，向浆果赤霉素Ⅲ(100mg,0.170mmol)的无水1,2-二氯乙烷(1ml)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(55mg,0.40mmol)，然后将反应混合物升温至60℃并在该温度下搅拌10小时，此时反应结束。加入甲硝唑(292mg,1.72mmol)(直接加入)并将该混合物在氮气氛围下回流。通过NMR监测反应进程。当反应结束时(约3天)，将混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤。分出有机层，干燥并浓缩。将粗品混合物通过闪式色谱进行纯化，得到81mg(70％)7-(甲硝唑氧-羰基)浆果赤霉素Ⅲ:mp.220-223℃；[α]Hg25=-44.91H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.10(d,J=7.1Hz,2H,苯甲酸酯)，7.96(s,1H，咪唑)，7.62-7.46(m,3H,苯甲酸酯)，6.28(s,1H,H10),5.61(d,J=6.8Hz,1H,H2β),5.49(m,1H,H7)4.96(d,J=8.2Hz,1H,H5),4.85(brs,1H,H13)4.62-4.43(m,4H,亚甲基)，4.31(d,J=8.5Hz,1H,H20α),4.13(d,J=7.5Hz,1H,H20β),3.99(d,J=6.8Hz,1H,H3),2.59(m,1H,H6α),2.50(s,3H,CH3-咪唑)，2.29(m,5H,4Ac,H14′s),2.13(s,3H,10Ac),2.10(brs,3H,Me18)2.06(d,J=5Hz,1H,13OH),1.9(m,1H,H6β),1.77(s,3H,Me19),1.59(s,1H,1OH),1.17(s,3H,Me17),1.08(s,3H,Me16)．实施例2N-脱苯甲酰基-N-(叔丁基氨基甲酰基)-7-(甲硝唑-氧羰基)紫杉酚的制备(Taxoltere metro)
hn-4-119-2-45℃下，向7-(甲硝唑氧-羰基)浆果赤霉素Ⅲ(31mg,0.039mmol)的0.3ml THF溶液中滴加0.048ml1.00M二(三甲基硅烷基)氨基锂的THF溶液。-45℃下0.5小时后，向该混合物中滴加顺-1-(叔丁氧羰基)-3-三乙基硅烷氧基-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮(75mg,0.20mmol)的0.3ml THF溶液。将该溶液升温至0℃并在该温度下保持1小时，然后加入0.2ml10％AcOH的THF溶液。将该混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之间进行分配。蒸发有机层得到残余物，将其用硅胶过滤进行纯化，得到45.0mg混合物，该混合物含有(2’R,3’S)-2’-三乙基硅烷基-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁基氨基甲酰基)-7-(甲硝唑-氧羰基)紫杉酚和少量(2’S,3’R)异构体。
将45.0mg前述反应得到的混合物溶于1.5ml乙腈和0.6ml吡啶，0℃下，向溶液中加入0.2ml 48％的HF水溶液。将该混合物于0℃搅拌3小时，再于25℃搅拌13小时，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。将乙酸乙酯溶液蒸发得到40.8mg物质，将其通过plug过滤并用甲醇/水重结晶进行纯化，得到32.3mg(79％)N-脱苯甲酰基-N-(叔丁基氨基甲酰基)-7-(甲硝唑-氧羰基)紫杉酚。mp.169-172℃；[α]25Na=-52°(0.0035,CHCl3)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.10(d,J=7.1Hz,2H,苯甲酸酯)，7.96(s,1H，咪唑)，7.62-7.26(m,8H,苯甲酸酯，3′苯基)，6.25(s,1H,H10),6.18(dd,J=8.8,8.8Hz,1H,H13),5.65(d,J=7.1Hz,1H,H2β),5.44-5.21(m,3H,NH,H3′H2′),4.91(d,J=9.9Hz,1H,H5),4.62(m,4H,亚甲基)，4.44(m,1H,H7),4.31(d,J=8.2Hz,1H,H20α),4.15(d,J=8.2Hz,1H,H20β),3.90(d,J=7.1Hz,1H,H3),3.35(d,J-5.5Hz,1H,2′OH),2.59(m,1H,H6α),2.49(s,3H,CH3-咪唑，le),2.36(s,3H,4Ac),2.31(m,2H,H14),2.13(s,3H,10Ac),1.95(m,1H,H6β),1.88(brs,3H,Me18),1.77(s,3H,Me19),1.70(s,1H,1OH),1.34(s,9H，叔丁基)，1.23(s,3H,Me17),1.15(s,3H,Me16)．实施例3N-脱苯甲酰基-N-(叔丁基氨基甲酰基)-3’-脱苯基-3’-(4-硝基苯基)紫杉酚的制备(Taxoltere p-nip)
hn-2-66-3-45℃下，向7-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(120mg,0.171mmol)的1.2ml THF溶液中滴加0.104ml1.63M正丁基锂的己烷溶液。-45℃下0.5小时后，向该混合物中滴加顺-1-(叔丁氧羰基)-3-三乙基硅烷氧基-4-(4-硝基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(361mg,0.885mmol)的1.2ml THF溶液。将该溶液升温至0℃并在该温度下保持1小时，然后加入1ml 10％AcOH的THF溶液。将该混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之间进行分配。蒸发有机层得到残余物，将其用硅胶过滤进行纯化，得到192mg混合物，该混合物含有(2’R,3’S)-2’,7-(二)三乙基硅烷基-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁基氨基甲酰基)-3’-脱苯基-3’-(4-硝基苯基)紫杉酚和极少量(2’S,3’R)异构体。
将192mg前述反应得到的混合物溶于11ml乙腈和0.55ml吡啶，0℃下，向溶液中加入1.7ml 48％的HF水溶液。将该混合物于0℃搅拌3小时，再于25℃搅拌13小时，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。将乙酸乙酯溶液蒸发得到153mg物质，将其通过闪式色谱纯化并用甲醇/水重结晶，得到140mg(91％)N-脱苯甲酰基-N-(叔丁基氨基甲酰基)-3’-脱苯基-3’-(4-硝基苯基)紫杉酚。mp.172-173℃；[α]25Na=-54°(c0.0046,CHCl3)。
实施例4Taxoltere metro和Taxoltere p-nip的生物学研究4.1体外化疗活性。
将中国仓鼠卵巢(CHO)和人结肠癌(HCT-116)细胞用不同浓度的紫杉酚、Taxoltere metro或Taxoltere p-nip在37℃处理24小时。通过菌落形成分析评估细胞存活率。如图1和2所示，Taxoltere metro和Taxolterep-nip均可以比紫杉酚更有效地杀死CHO和HCT-116细胞。在50％的存活率水平，Taxoltere metro和Taxoltere p-nip杀死CHO细胞的效力分别比紫杉酚高约15倍和约45倍；在1％的存活率水平进行测定时，Taxolteremetro和Taxoltere p-nip杀死HCT-116细胞的效力分别比紫杉酚高约10倍和约30倍。如图1和2所示，在每一个药物剂量点，Taxoltere metro和Taxoltere p-nip均表现出比紫杉酚明显更强的杀死两种类型细胞的能力。
4.2体外化疗放射增敏作用。
按照上述方法进行该研究，所不同的是保温两小时后对细胞进行照射(General Electric Maxitron 300,250kvp和20mA(HVL 20mm Al滤纸)，剂量为2Gy/分钟)。图3和4给出了在含或不含药物的条件下、对细胞进行不同剂量的照射所得的结果。Taxoltere metro和Taxoltere p-nip均可显著放射增敏CHO和HCT-116细胞，但紫杉酚没有这种作用。对于CHO细胞，100nM Taxoltere metro和Taxoltere p-nip的增敏剂增强率(SER)分别为2.3和1.6。对于HCT-116细胞，10nM(低)剂量的Taxoltere metro和Taxoltere p-nip的SER分别为1.2和1.5。在各照射剂量点，Taxolteremetro和Taxoltere p-nip处理组的存活部分大大降低，但紫杉酚处理组无此现象。对于Taxoltere metro和Taxoltere p-nip,HCT-116细胞比CHO更为敏感，因此，只需较低浓度的药物就可显著增强放射诱导的细胞杀伤作用。
4.3体内药物毒性。
用C3H/HeJ小鼠完成急性毒性实验。按照Chan和Hayes所述的标准方法(Chan,P.K.和Hayes,A.W.急性毒性和眼刺激的原理和方法。Hayes,A.W.编，毒性的原理和方法，第2版，纽约，纽约，Raven出版社，1989,169220)确定LD50(动物的50％致死剂量)。腹膜内注射Taxoltere metro的LD50/5是249.67mg/kg，而腹膜内注射紫杉酚的LD50是140.97mg/kg。在高药物剂量水平，紫杉酚处理组中小鼠的死亡比Taxoltere metro处理组中小鼠的死亡出现的早。在紫杉酚处理组中，施用药物24小时后，观察到严重的毒性症状，如瞳孔的收缩和毛囊竖立组织的收缩(导致毛发粗糙)，但在Taxoltere metro处理组中无此现象。显然，Taxoltere metro的急性毒性显著低于紫杉酚。对于Taxoltere p-nip的LD50/5，腹膜内注射时为79.13mg/kg，静脉内给药时为134.16mg/kg。这些数据明显表明，Taxolterep-nip静脉内给药时的毒性显著低于腹膜内给药。
4.5体内化疗放射增敏作用。
携带MTG-B肿瘤的小鼠腹膜内接受单独等毒性药物剂量(LD50/5的40％)。一天后，将小鼠放在铅容器中(暴露携带肿瘤的后腿)，然后使肿瘤接受22 Gy剂量的X射线(图11)。如图12所示，观察到肿瘤增大1倍的时间(TDT)分别为3.5天(对照)、8.5天(仅接触22 Gy的X射线)、14.5天(仅紫杉酚)、19.5天(紫杉酚+22 Gy的X射线)、20.5天(仅Taxoltere metro)和29.5天(Taxoltere metro +22 Gy的X射线)。在照射前2小时，对小鼠施用Taxoltere metro时观察到同样的最大效果(结果未列出)。对于延缓肿瘤生长，Taxoltere p-nip(TDT 3D 36.5天)更为有效(图12)，将Taxolterep-nip与22 Gy的X射线联用时，TDT为65天。
静脉内施用Taxoltere p-nip(LD50/5的24％)(图13)时，肿瘤倍增时间为52天(图14)，与经腹膜内给药的结果基本相同。
4.6治愈率。
美国癌症研究所将术语“治愈”定义为至少两倍于携带肿瘤的对照小鼠的存活时间的无肿瘤存活，因此，我们用28天无肿瘤来定义该系统中的“治愈”。对于仅腹膜内用Taxoltere p-nip以单剂量处理的小鼠，治愈率为40％，对于Taxoltere p-nip与22 GyX射线的联用，治愈率为70％(图15)。同样，以单剂量静脉内仅注射Taxoltere p-nip的治愈率为17％，而对于Taxoltere p-nip与22 Gy X射线的联用，治愈率为83％(图16)，即使用较低剂量(LD50/5的24％)完成该实验，结果也是如此。尽管在后一组中，在40天后，有一个肿瘤复发，但一些治疗过的小鼠将无肿瘤状态保持了一年以上，而且仍存活。
如图17所示，以LD50/5的40％静脉内施用Taxoltere p-nip的治愈率为50％，静脉内施用Taxoltere p-nip与22 Gy X照射联用的治愈率为100％。如图18所示，治愈率是药物剂量的函数。
综上所述，可以看出已达到本发明的数个目的并得到了其它有利的结果。
由于用上述化合物和复发可进行各种改变而不偏离本发明的范围，因此上述描述中所含的所有材料都应作为说明性的而没有限制意义。
权利要求
1．一种含有带有至少2个亲电放射增敏性功能基的紫杉烷的化合物。
2．权利要求1的化合物，其中至少有一个放射增敏性基团是硝基取代的碳环或杂环芳香性部分，该部分与紫杉烷的C2、C4、C7、C9、C10或C14位相连。
3．权利要求1的化合物，其中所述放射增敏性基团彼此独立地选自硝基取代的碳环和杂环芳香性部分，并且其中至少有一个所述放射增敏性基团与紫杉烷的C2、C4、C7、C9、C10或C14位相连。
4．下式化合物
其中M是铵或金属；R1是氢或羟基；R2是-OT2、-OCOZ2、-OCOOZ2、RSG1或RSG2；R4是-OT4、-OCOZ4、-OCOOZ4、RSG1或RSG2；R7是氢、卤素、-OT7、-OCOZ7、-OCOOZ7、RSG1或RSG2；R9是氢、酮基、-OT9、-OCOZ9、-OCOOZ9、RSG1或RSG2；R10是氢、酮基、-OT10、-OCOZ10、-OCOOZ10、RSG1或RSG2；R7、R9和R10彼此独立的具有α或β立体化学构型；R13是羟基、保护的羟基、酮基、MO-或
R14是氢、羟基、保护的羟基、RSG1或RSG2；T2、T4、T7、T9和T10彼此独立地是氢或羟基保护基；X1是-OX6；X2是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基或杂取代的杂芳基；X3是烷基、杂取代的烷基、链烯基、杂取代的链烯基、炔基、杂取代的炔基、苯基、杂芳基或杂取代的杂芳基；X4是氢、烷基、杂取代的烷基、链烯基、杂取代的链烯基、炔基、杂取代的炔基、苯基、杂芳基或杂取代的杂芳基；X5是-X10、-OX10、-SX11或-NX8X11；X6是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或羟基保护基或可以增加紫杉烷衍生物水溶性的功能基；X8是氢、烃、杂取代的烃、RSG1或RSG2；X10是烷基、杂取代的烷基、链烯基、杂取代的链烯基、炔基、杂取代的炔基、苯基、杂芳基或杂取代的杂芳基；X11是烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基、RSG1或RSG2；Z2、Z4、Z7、Z9和Z10彼此独立地是烃、杂取代的烃、杂芳基或杂取代的杂芳基；RSG1是亲电部分；RSG2是-L-(RSG1)n；L是连接基，该连接基含有链中有1-30个原子的链，所述原子选自C、O、N、S、Si和P；并且n是大于或等于1的整数；条件是该化合物含有至少一个与该化合物的C2、C4、C7、C9、C10、C14、C3’或C5’位置相连的放射增敏性基团。
5．权利要求4的化合物，其中RSG1是选自如下一组基团的亲电基团(ⅰ)带有一个或多个羰基、三氟甲基、卤素、硝基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、氧化物或氰基的碳环或杂环芳香性部分，(ⅱ)含有两个或多个杂原子的杂环芳香性部分，(ⅲ)金属配合物，以及(ⅳ)金属与碳共价结合的有机金属基团。
6．权利要求4的化合物，其中RSG1选自带有一个或多个羰基、三氟甲基、卤素、硝基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、氧化物或氰基的咪唑、三唑、吡啶、苯甲酰胺、烟酰胺、苯并三嗪氧化物、呋喃、噻吩、噁唑和噻唑。
7．权利要求4的化合物，其中R1是氢或羟基；R2是-OCOZ2、RSG1或RSG2；R4是-OCOZ4、RSG1或RSG2；R7是氢、卤素、-OT7、-OCOZ7、RSG1或RSG2；R9是氢、酮基、-OT9、-OCOZ9、RSG1或RSG2；R10是氢、酮基、-OT10、-OCOZ10、RSG1或RSG2；R13是
R14是氢、羟基、保护的羟基；T2、T4、T7、T9和T10彼此独立地是氢或羟基保护基；X1是-OX6；X2是氢；X3是烷基、链烯基、苯基、杂芳基或杂取代的杂芳基；X4是氢、烃、杂芳基或杂取代的杂芳基；X5是-X10、-OX10、-SX11或-NX8X11；X6是氢或羟基保护基；X8是氢、烃、杂取代的烃、RSG1或RSG2；X10是烷基、链烯基、苯基、杂芳基或杂取代的杂芳基；Z2、Z4、Z7、Z9和Z10彼此独立地是烃、杂取代的烃、杂芳基或杂取代的杂芳基；RSG1是亲电部分；RSG2是-L-(RSG1)n；L是连接基，该连接基含有一条链中有1-10个原子的链，所述原子选自C、O、N、S、Si和P；并且n是1或2。
8．权利要求4的化合物，其中的RSG1是含有两个或多个杂原子的杂环芳香性部分。
9．权利要求4的化合物，其中的RSG1是金属配合物。
10．权利要求4的化合物，其中的RSG1选自带有一个或多个硝基的咪唑、三唑、吡啶、苯甲酰胺、呋喃、噻吩、噁唑和噻唑。
11．下式化合物
其中M是铵或金属；R1是氢或羟基；R2是RSG1或RSG2；R4是-OT4、-OCOZ4、-OCOOZ4、RSG1或RSG2；R7是氢、卤素、-OT7、-OCOZ7、-OCOOZ7、RSG1或RSG2；R9是氢、酮基、-OT9、-OCOZ9、-OCOOZ9、RSG1或RSG2；R10是氢、酮基、-OT10、-OCOZ10、-OCOOZ10、RSG1或RSG2；R7、R9和R10彼此独立的具有α或β立体化学构型；R13是羟基、保护的羟基、酮基、MO-或
R14是氢、羟基、保护的羟基、RSG1或RSG2；T2、T4、T7、T9和T10彼此独立地是氢或羟基保护基；X1是-OX6；X2是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基或杂取代的杂芳基；X3和X4彼此独立地是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或RSG1；X5是-X10、-OX10、-SX10或-NX8X10；X6是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基、羟基保护基或可以增加紫杉烷衍生物水溶性的功能基；X8是氢、烃、杂取代的烃、RSG1或RSG2；X10是烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基、RSG1或RSG2；Z4、Z7、Z9和Z10彼此独立地是烃、杂取代的烃、杂芳基或杂取代的杂芳基；RSG1是亲电部分；RSG2是-L-(RSG1)n；L是连接基，该连接基含有一条链中有1-30个原子的链，所述原子选自C、O、N、S、Si和P；并且n是大于或等于1的整数。
12．下式化合物
其中M是铵或金属；R1是氢或羟基；R2是-OT2、-OCOZ2、-OCOOZ2、RSG1或RSG2；R4是RSG1或RSG2；R7是氢、卤素、-OT7、-OCOZ7、-OCOOZ7、RSG1或RSG2；R9是氢、酮基、-OT9、-OCOZ9、-OCOOZ9、XRSG1或RSG2；R10是氢、酮基、-OT10、-OCOZ10、-OCOOZ10、RSG1或RSG2；R7、R9和R10彼此独立的具有α或β立体化学构型；R13是羟基、保护的羟基、酮基、MO-或
R14是氢、羟基、保护的羟基、RSG1或RSG2；T2、T4、T7、T9和T10彼此独立地是氢或羟基保护基；X1是-OX6；X2是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基或杂取代的杂芳基；X3和X4彼此独立地是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或RSG1；X5是-X10、-OX10、-SX10或-NX8X10；X6是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基、羟基保护基或可以增加紫杉烷衍生物水溶性的功能基；X8是氢、烃、杂取代的烃、RSG1或RSG2；X10是烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基、RSG1或RSG2；Z2、Z7、Z9和Z10彼此独立地是烃、杂取代的烃、杂芳基或杂取代的杂芳基；RSG1是亲电部分；RSG2是-L-(RSG1)n；L是连接基，该连接基含有一条链中有1-30个原子的链，所述原子选自C、O、N、S、Si和P；并且n是大于或等于1的整数.
13．下式化合物
其中M是铵或金属；R1是氢或羟基；R2是-OT2、-OCOZ2、-OCOOZ2、RSG1或RSG2；R4是-OT4、-OCOZ4、-OCOOZ4、RSG1或RSG2；R7是RSG1或RSG2；R9是氢、酮基、-OT9、-OCOZ9、-OCOOZ9、RSG1或RSG2；R10是氢、酮基、-OT10、-OCOZ10、-OCOOZ10、RSG1或RSG2；R7、R9和R10彼此独立的具有α或β立体化学构型；R13是羟基、保护的羟基、酮基、MO-或
R14是氢、羟基、保护的羟基、RSG1或RSG2；T2、T4、T9和T10彼此独立地是氢或羟基保护基；X1是-OX6；X2是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基或杂取代的杂芳基；X3和X4彼此独立地是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或RSG1；X5是-X10、-OX10、-SX10或-NX8X10；X6是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基、羟基保护基或可以增加紫杉烷衍生物水溶性的功能基；X8是氢、烃、杂取代的烃、RSG1或RSG2；X10是烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基、RSG1或RSG2；Z2、Z4、Z9和Z10彼此独立地是烃、杂取代的烃、杂芳基或杂取代的杂芳基；RSG1是亲电部分；RSG2是-L-(RSG1)n；L是连接基，该连接基含有一条链中有1-30个原子的链，所述原子选自C、O、N、S、Si和P；并且n是大于或等于1的整数。
14．下式化合物
其中M是铵或金属；R1是氢或羟基；R2是-OT2、-OCOZ2、-OCOOZ2、RSG1或RSG2；R4是-OT4、-OCOZ4、-OCOOZ4、RSG1或RSG2；R7是氢、酮基、-OT7、-OCOZ7、-OCOOZ7、RSG1或RSG2；R9是RSG1或RSG2；R10是氢、酮基、-OT10、-OCOZ10、-OCOOZ10、RSG1或RSG2；R7、R9和R10彼此独立的具有α或β立体化学构型；R13是羟基、保护的羟基、酮基、MO-或
R14是氢、羟基、保护的羟基、RSG1或RSG2；T2、T4、T7和T10彼此独立地是氢或羟基保护基；X1是-OX6；X2是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基或杂取代的杂芳基；X3和X4彼此独立地是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或RSG1；X5是-X10、-OX10、-SX10或-NX8X10；X6是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基、羟基保护基或可以增加紫杉烷衍生物水溶性的功能基；X8是氢、烃、杂取代的烃、RSG1或RSG2；X10是烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基、RSG1或RSG2；Z2、Z4、Z7和Z10彼此独立地是烃、杂取代的烃、杂芳基或杂取代的杂芳基；RSG1是亲电部分；RSG2是-L-(RSG1)n；L是连接基，该连接基含有一条链中有1-30个原子的链，所述原子选自C、O、N、S、Si和P；并且n是大于或等于1的整数。
15．下式化合物
其中M是铵或金属；R1是氢或羟基；R2是-OT2、-OCOZ2、-OCOOZ2、RSG1或RSG2；R4是-OT4、-OCOZ4、-OCOOZ4、RSG1或RSG2；R7是氢、酮基、-OT7、-OCOZ7、-OCOOZ7、RSG1或RSG2；R9是氢、酮基、-OT9、-OCOZ9、-OCOOZ9、RSG1或RSG2；R10是RSG1或RSG2；R7、R9和R10彼此独立的具有α或β立体化学构型；R13是羟基、保护的羟基、酮基、MO-或
R14是氢、羟基、保护的羟基、RSG1或RSG2；T2、T4、T7和T9彼此独立地是氢或羟基保护基；X1是-OX6；X2是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基或杂取代的杂芳基；X3和X4彼此独立地是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或RSG1；X5是-X10、-OX10、-SX10或-NX8X10；X6是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基、羟基保护基或可以增加紫杉烷衍生物水溶性的功能基；X8是氢、烃、杂取代的烃、RSG1或RSG2；X10是烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基、RSG1或RSG2；Z2、Z4、Z7和Z9彼此独立地是烃、杂取代的烃、杂芳基或杂取代的杂芳基；RSG1是亲电部分；RSG2是-L-(RSG1)n；L是连接基，该连接基含有一条链中有1-30个原子的链，所述原子选自C、O、N、S、Si和P；并且n是大于或等于1的整数。
16．下式化合物
其中M是铵或金属；R1是氢或羟基；R2是-OT2、-OCOZ2、-OCOOZ2、RSG1或RSG2；R4是-OT4、-OCOZ4、-OCOOZ4、RSG1或RSG2；R7是氢、酮基、-OT7、-OCOZ7、-OCOOZ7、RSG1或RSG2；R9是氢、酮基、-OT9、-OCOZ9、-OCOOZ9、RSG1或RSG2；R10是氢、酮基、-OT10、-OCOZ10、-OCOOZ10、RSG1或RSG2；R7、R9和R10彼此独立的具有α或β立体化学构型；R13是羟基、保护的羟基、酮基、MO-或
R14是RSG1或RSG2；T2、T4、T7、T9和T10彼此独立地是氢或羟基保护基；X1是-OX6；X2是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基或杂取代的杂芳基；X3和X4彼此独立地是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或RSG1；X5是-X10、-OX10、-SX10或-NX8X10；X6是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基、羟基保护基或可以增加紫杉烷衍生物水溶性的功能基；X8是氢、烃、杂取代的烃、RSG1或RSG2；X10是烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基、RSG1或RSG2；Z2、Z4、Z7、Z9和Z10彼此独立地是烃、杂取代的烃、杂芳基或杂取代的杂芳基；RSG1是亲电部分；RSG2是-L-(RSG1)n；L是连接基，该连接基含有一条链中有1-30个原子的链，所述原子选自C、O、N、S、Si和P；并且n是大于或等于1的整数。
17．在温血动物中杀死肿瘤细胞的方法，该方法包括(a)向温血动物施用带有亲电放射增敏功能基的紫杉烷，(b)随后，在经过足以增强肿瘤细胞放射增敏作用的时间间隔后，用能够有效杀死肿瘤细胞的放射剂量照射肿瘤细胞。
18．权利要求17所述的方法，还包括加热处理肿瘤细胞。
全文摘要
含有放射增敏性部分的取代紫杉烷、其药物制剂以及这种新类型的高效力肿瘤细胞放射增敏剂的制备和使用方法。
文档编号C07D405/14GK1211919SQ96197661
公开日1999年3月24日 申请日期1996年9月13日 优先权日1995年9月13日
发明者R·A·霍尔顿, H·纳迪扎德, K·G·霍弗, 杨立西 申请人:佛罗里达州立大学