ω-环烷基前列腺素E的制作方法

专利名称：ω-环烷基前列腺素E的制作方法
技术领域：
本发明涉及ω-环烷基前列腺素E2衍生物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
已知前列腺素E2(在下文缩写为PGE2)是在花生四烯酸酯级联中的代谢物。已知PGE2有细胞保护活性、子宫收缩活性、痛诱导作用、消化蠕动启动作用、唤醒作用、胃酸分泌抑制作用、降血压活性和利尿活性。
在近期的研究中发现PGE2受体分为一些亚型，它们各自有不同生理功能。目前，已知四种受体亚型，它们称为EP1、EP2、EP3和EP4(Negishi M.等人，J.Lipid Mediators Cell Signaling，12，379-391(1995))。
本发明人研究发现新的特定结合到各个受体上的化合物，我们发现本发明的化合物能在EP2亚型受体上强结合，从而实现本发明。
如下文所定义的，本发明的式(I)化合物对EP2亚型受体有强的结合活性。因此，它们用于免疫学疾病(自体免疫、器官移植等)、哮喘、骨营养不良、神经原细胞死亡、肝病、流产、早产或青光眼的视网膜神经病等的预防和/或治疗。
在本发明的式(I)化合物中，对除了EP2和其它花生四烯酸代谢受体(血栓烷受体，PGl2受体等)外的受体亚型结合弱的化合物没有其它作用，因此认为这类化合物是副作用较少的药剂。
在另一方面，已知许多PG衍生物的专利申请。用下列申请举例说明。
在美国专利4132738的说明书中，公开了作为对前列腺素类有抑制活性的式(A)化合物
其中R1A和R2A是氢原子；R3A是氢原子；或与是4个碳原子的亚甲基链的R4A一起形成一个包括6个碳原子的环烷基；或与R4A一起形成下式的双环烷烯基或双环烷基部分
(其中pA是0-1的整数，qA是2-3的整数，其中双环烷烯基的双键在qA桥中)；R4A与R3A形成一个上文定义的环烷基或双环烷基或双环烷烯基，或与是一个3个碳原子的亚甲基链的R5A一起形成一个包括4个碳原子的环烷基；R5A是氢原子或与R4A一起形成如上定义的环烷基；R6A是氢原子或有1-8个碳原子的直链烷基。
本发明因此提供(1)式(I)的ω-环烷基前列腺素E2衍生物或一种其无毒性的盐、其前药或其环糊精笼形物
其中R是羧基或羟甲基；R1是氧代基、亚甲基或卤原子；R2是氢原子、羟基或C1-4烷氧基；R3是氢原子、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或补被1-3个选自(1)-(5)的取代基取代的C1-8烷基、C2-8亚烷基或C2-8炔基1)卤原子，2)C1-4烷氧基，3)C3-7环烷基，4)苯基，和5)被1-3个选自卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基n是0-4；
是单键或双键；
是双键或三键；和
是单键、双键或三键；和其中双键在13-14位存在时，是E、Z或EZ混合物形式；并且规定当5-6位是三键时，13-14位不是三键；(2)其制备方法，和(3)含这类衍生物作为活性成分的药剂。
在本发明中，前药的意思是1)本发明的式(1)化合物，那些其中R代表COOR10(其中R10是C1-6烷基)，即，式(IA)的化合物
其中所有符号的定义如前文，2)本发明的式(1)化合物，那些其中R代表CONR12R13(其中每个R12和R13独立地是氢原子或C1-6烷基)，即，式(IB)的化合物
其中所有符号的定义如前文，3)本发明的式(1)化合物，那些其中R代表COOR10(其中R10的定义如前文)，R1代表R11-COO(其中R11是C1-4烷基，C1-4烷氧基、苯基、苯基-C1-4烷基、R14-OOC-C1-4烷基或R14-OOC-C2-4烯基(其中R14是氢原子或C1-4烷基)和8-9位是双键，即，式(IC)的化合物
其中所有符号的定义如前文，在式(I)或(IC)中，在R3、R11和R14的定义中的C1-4烷基是甲基、乙基、丙基、丁基和其异构体。
在式(I)、(IA)或(IB)中，R10、R12和R13定义的C1-6烷基是甲基、乙基、丙基、T基、戊基、己基和其异构体。
在式(I)中，R3定义的C1-8烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基和其异构体。
在式(I)中，在R11的定义中的C2-4烯基是乙烯基、丙烯基、丁烯基和其异构体。
在式(I)中，在R3的定义中的C2-8烯基是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基和其异构体。
在式(I)中，在R3的定义中的C2-8炔基是乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基和其异构体。
在式(I)或(IC)中，在R2、R11和R3的定义中的C1-4烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和其异构体。
在式(I)中，在R3的定义中的C3-7环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在式(I)中，在R1和R3的定义中的卤原子是氟、氯、溴和碘。
在本发明中，本领域的技术人员可容易地理解，除非另有说明，符号
表示连接的取代基在平面的前方，除非另有说明，符号
表示连接的取代基在平面的后方，除非另有说明，符号
表示连接的取代基是在平面的前方和后方的混合或可以在平面前或可以在平面后。
除非另有说明，所有的异构体都包括在本发明中。例如，烷基、烯基和炔基包括直链的和支链的。在烯基中的双键包括E、Z和EZ混合物。由于不对称碳原子的存在—例如在支链烷基中—产生的异构体包括在本发明中。
本发明优选的化合物包括在实施例中的或在表1-14中列出的式(I)化合物或其前药。[表1]
盐可用本身已知的方法将本发明式(I)的化合物转化为相应的无毒性的盐。无毒性和水溶性盐是可优选的。适合的盐例如是碱金属(钾、钠等)盐、碱土金属(钙、镁等)盐、铵盐和可药用的有机胺(四甲基铵、三乙基胺、甲基胺、二甲基胺、环戊基胺、苄胺、苯乙基胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)甲基胺、赖氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡糖胺等)的盐。环糊精笼形物可用在GB1351238的说明书中描述的方法用α-、β-或ν-环糊精或其混合物制备式(I)的ω-环烷基前列腺素E2衍生物的环糊精笼形物，GB1351238在此参考引用。转化为其环糊精笼形物可提高该类化合物的稳定性和在水中的溶解性，因此可用于在药物的应用中。制备方法1)本发明的式(I)化合物，其中R是羧基，即，式(I-1)的化合物
其中所有符号如上文定义，可通过式(IA)化合物的使用酶的水解或在碱性条件下的水解制备
其中所有符号的定义如上文。
已知使用酶的水解。例如，可在一种水可混溶的有机溶剂(乙醇、二甲基亚砜等)和水的混合物中，有或没有缓冲剂，用酯裂解酶(酯酶、脂肪酶等)在0-50℃的温度进行水解。
已知在碱性条件下的水解。例如，可在一种水可混溶的有机溶剂(乙醇、四氢呋哺、二恶烷等)中，用一种碱的水溶液(氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等)在-10-90℃的温度进行水解。
2)本发明的式(I)化合物，其中R是羟甲基和R1是氧代基，即，式(I-2)的化合物
其中所有符号的定义如上文，其中R1是氧代基，即，式(I-2A)的化合物
其中所有符号的定义如上文，可通过式(IIA)化合物的保护基在酸性条件下的脱除反应制备
其中R20是氢原子、可在酸性条件下被脱除的羟基保护基或C1-4烷氧基，R40是可在酸性条件下被脱除的羟基保护基，其它符号的定义如上文。
可在酸性条件下被脱除的羟基保护基包括例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲基、四氢呋喃-2-基等。
已知在酸性条件下的水解。例如，可在一种水可混溶的有机溶剂(四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、乙腈或其混合物等)中，用一种无机酸(盐酸、磷酸、氢氟酸或氢氟吡啶等)或有机酸(乙酸、对甲苯磺酸、三氯乙酸等)在0-50℃的温度进行水解。
3)本发明的式(I)化合物，其中R是羟甲基和R1是亚甲基，即，式(I-2)的化合物
其中所有符号的定义如上文，其中R1是亚甲基，即，式(I-2B)的化合物
其中所有符号的定义如上文，可通过式(IA-4)化合物的还原反应制备
其中所有符号的定义如上文。
还原反应是已知的。例如，可在一种惰性有机溶剂(四氢呋喃(THF)、己烷、甲苯等)中，用二异丁基铝氢化物在-80-0℃的温度进行还原反应。
4)本发明的式(I)化合物，其中R是羟甲基和R1是卤原子，即，式(I-2)的化合物
其中所有符号的定义如上文，其中R1是卤原子，即，式(I-2C)的化合物
其中R15是卤原子，其它符号的定义如上文，可通过式(IA-5)化合物的还原反应制备，
其中所有符号的定义如上文。
还原反应可用上述相同的方法进行。
5)本发明的式(I)化合物，其中R2氢原子或羟基，即，式(IA-1)的化合物
其中R22是氢原子或羟基，其它符号的定义如上文，可通过式(III)化合物在酸性条件下的水解制备，
其中R21是氢原子或可在酸性条件下被脱除的羟基保护基，其它符号的定义如上文。
在酸性条件下的水解可用上述相同的方法进行。
6)本发明式(IA)的前药化合物，其中R2是C1-4烷氧基，即，式(IA-2)的化合物
其中R23是C1-4烷氧基，其它符号的定义如上文，可通过一种其中R22是羟基的式(IA-1)化合物，即，式(IA-3)的化合物的O-烷基化反应制备
其中所有符号的定义如上文。
已知O-烷基化反应。例如，可在一种惰性有机溶剂(THF、二乙基醚等)中，用重氮烷在-30-40℃的温度进行O-烷基化反应，或可在一种惰性有机溶剂(乙腈等)中，在氧化银存在下，用烷基碘在0-40℃的温度进行O-烷基化反应。
7)本发明式(IB)的前药化合物，通过一种式(I-1)的化合物和一种式(IV)化合物的酰胺化反应制备，
其中所有符号的定义如上文，
其中所有符号的定义如上文。
已知酰胺化反应。例如，可在一种惰性有机溶剂(THF、二氯甲烷、苯、丙酮、乙腈或其混合物等)中，有或没有叔胺(二甲基氨基吡啶、吡啶、三乙基胺等)，用缩合剂(1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳化二亚胺(EDC)等)在0-50℃的温度进行酰胺化反应。
8)本发明式(IC)的前药化合物，通过一种式(V)化合物的在酸性条件下的水解反应制备，
其中所有符号的定义如上文。
可用上文所述的相同的方法进行在酸性条件下的水解反应。
可根据下列流程图(J)的反应制备式(IIA)的化合物。
可根据下列流程图(K)的反应制备式(V)的化合物。
可根据R1和R21将式(III)的化合物分为6类化合物。即，1)R1是氧代基，R21是可在酸性条件下被脱除的羟基保护基，即式(IIIA)的化合物
其中R24是可在酸性条件下被脱除的羟基保护基，其它符号的定义如上文。
2)R1是亚甲基，R21是可在酸性条件下被脱除的羟基保护基，即式(IIIB)的化合物
其中所有符号的定义如上文。
3)R1是卤原子，R21是可在酸性条件下被脱除的羟基保护基，即式(IIIC)的化合物
其中R15是卤原子，其它符号的定义如上文。
4)R1是氧代基，R21是氢原子，即式(IIID)的化合物
其中所有符号的定义如上文。
5)R1是亚甲基，R21是氢原子，即式(IIIE)的化合物
其中所有符号的定义如上文。
6)R1是卤原子， R21是氢原子，即式(IIIF)的化合物
其中所有符号的定义如上文。
可根据下列流程图(A)的反应从式(IIlA)的化合物制备式(IIIB)的化合物。
可根据下列流程图(B)、(C)或(D)的反应从式(IIIA)的化合物制备式(IIIC)的化合物。
可根据下列流程图(E)的反应从式(IIIA)的化合物制备式(IIID)的化合物。
可根据下列流程图(A)的反应从式(IIID)的化合物制备式(IIIE)的化合物。
可根据下列流程图(B)、(C)或(D)的反应从式(IIID)的化合物制备式(IIIF)的化合物。
可根据下列流程图(F)、(G)或(H)的反应制备式(IIIA)的化合物。
在流程图中，符号代表下列意义或如前文的定义。Ts是对甲苯磺酸酰基；Ac是乙酰基；Ph是苯基；AIBN是2，2’-重氮双异丁腈；DIBAL是二异丁基铝氢化物；t-Bu是叔丁基；n-Bu是正丁基；c-Hex是环己基；Et是乙基；EE是乙氧基乙基；D-(-)-DIPT是D-(-)-酒石酸二异丙酯；L-(+)-DIPT是L-(+)-酒石酸二异丙酯；Ti(OiPr)4是异丙醇钛(IV)；TBHP是叔丁基氢过氧化物；Cp2ZrCIH是氯化双(环戊二烯基)锆氢化物。
流程图(A)
流程图(B)
流程图(C)
流程图(D)
流程图(E)
流程图(F)
流程图(G)
流程图(H)
流程图(J)
流程图(K)
流程图(L)
流程图(M)
流程图(N)
可用已知的方法进行前文反应流程图描述的每个反应。在反应流程图中，作为起始原料的式(VI)、(VIII)、(X)、(XII)、(XIII)、(XI)和(XVI)化合物实质上是已知的或可用已知的方法制备。
例如，在式(VI)的化合物中，(4RS)-5，5-亚丙基辛炔-1-基-4-醇是在美国专利4132738的说明书中描述的已知的化合物。
在式(VIII)的化合物中，(5Z)-7-((3R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-氧代环戊-1-烯)庚-5-烯酸甲酯和在式(X)的化合物中，(4R)-2-(二乙基氨基甲基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-环戊烯-1-酮是在文献J.Org.Chem.，53，5590-5592(1988)中描述的已知化合物。
在式(XII)的化合物中，(4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-环戊烯-1-酮和在式(XIII)的化合物中，7-碘代庚-5-炔酸甲酯是在文献J.Am.Chem.Soc.，110，No.14，4718-4726(1988)中描述的己知化合物。
式(XI)的化合物是在文献J.Am.Chem Soc.，97，4745-4746(1975)中描述的已知化合物。
本发明中的起始物料和试剂本身是已知的或可通过已知方法制备。
在本发明说明书中的每个反应中，可用常规的技术纯化得到的产物。例如，可用在大气压或减压下的蒸馏、高效液相色谱法、薄层色谱法或使用硅胶或硅酸镁的柱色谱法、洗涤或重结晶进行纯化。可在每个反应之后或在一系列反应之后进行纯化。药理活性本发明的式(I)化合物结合的和作用的EP2受体是PGE2受体的亚型。
例如，在标准实验室试验中，使用前列腺素类化合物受体亚型的表达细胞进行结合试验，证实本发明的化合物的效果。使用前列腺素类化合物受体亚型表达细胞的结合试验根据Sugimoto等人[J.Biol.Chem.267，6463-6466(1992)]的方法，使用前列腺素类化合物受体亚型表达CHO细胞(小鼠EP1，EP2，EP3α，EP4)制备膜成分。
将含膜成分(0.5mg/ml)和[3H]-PGE2的最终体积为200μl的标准试验混合物在室温培养1小时。通过加入3ml冰冷的缓冲剂终止反应。混合物迅速用一个GF/B玻璃过滤器过滤。用液体闪烁计数测定与滤液相关的放射性。
从Scatchard曲线确定Kd和Bmax值(Ann.N.Y.Acad.Sci.，51，660(1949)]。计算非特定的结合作为存在未标记的PGE2的过量(2.5μM)的结合。在用本发明化合物特定结合3H-PGE2的竞争的试验中，加入2.5nM3H-PGE2和各种浓度的本发明化合物。在所有反应中，使用下列缓冲剂。
缓冲剂10mM磷酸钾(pH6.0)，1mM EDTA，10mM MgCl2，0.1MNaCl所有列出的值是用实施例的化合物的较极性的立体异构体得到的那些值。
每种化合物的解离常数(Ki)用下列方程计算。
Ki＝IC50/(1+([C]/Kd))结果在表15中表示。[表15]Ki(μM)实施例编号EP1EP2EP3αEP44 ＞10 0.092＞10＞104(5) ＞10 0.032＞10＞104(10) ＞10 0.030＞10＞106(1) ＞10 0.036＞10＞106(5) ＞10 0.076＞10＞1010 ＞10 0.034＞10＞1012 ＞10 0.37 ＞10＞1016(1) ＞10 0.096＞10＞1017(2) 1.10 0.0009 2.70 0 0.40毒性本发明化合物的毒性非常低，因此证明这些化合物药用安全。药物应用本发明的式(I)化合物对PGE2受体特别是对EP2亚型受体的结合和作用强，因此可用于预防和/或治疗免疫学疾病(自体免疫、器官移植等)、哮喘、非正常骨形成、神经原细胞死亡、肝损伤、流产、早产或青光眼的视网膜神经病等。
在本发明的式(I)化合物中，对除了EP2受体和其它花生四烯酸代谢物受体(血栓烷受体，PGI2受体等)之外的受体亚型结合弱的化合物并不表现其它作用，因此认为这类化合物会是副作用较少的药剂。
为实现上述目的，一般可将式(I)、(IA)、(IB)和(IC)化合物、其前药、其无毒性的盐和其环糊精笼形物全身或局部地、通常用口服或胃肠外给药。对于转化前药，其有无刺激性、吸收性好、溶解性好等优点。
给药的剂量根据年龄、体重、症状、希望的疗效、给药途径和治疗的持续时间等确定。对于成年人，每人每剂的口服剂量一般为1μg-100mg，至多每日数次，非胃肠给药(优选经静脉)的剂量为0.1μg-10mg，至多每日数次，或经静脉连续给药每天1-24小时。
如上所述，使用的剂量取决于不同的条件。因此，可使用低于或高于上述特定范围的剂量。
本发明的化合物可以例如固体组合物、液体组合物或其它组合物的形式口服给药，或者以注射液、擦剂或栓剂等的形式胃肠外给药。
用于口服给药的固体组合物包括压制的片、丸、胶囊、可分散的粉末和颗粒。
胶囊包括硬胶囊和软胶囊。
在这类组合物中，一种或多种活性化合物与至少一种惰性稀释剂，诸如乳糖、甘露糖醇、甘露糖、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、硅铝酸镁相混合。组合物还可含有除了惰性稀释剂以外的通常使用的添加物质例如润滑剂，诸如硬脂酸镁，崩解剂，诸如纤维素钙羟乙酸盐，以及溶解助剂，诸如谷氨酸、天冬氨酸。如果需要，片剂或丸剂可被胃溶性或肠溶性材料的膜包衣，诸如蔗糖、明胶、羟丙基纤维素或羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯等，或被两层或多层膜包衣。另外，包衣可包括诸如明胶的可吸收材料的胶囊中的内容物。
用于口服给药的液体组合物包括可药用的乳剂、溶液、糖浆和酏剂等。在这类液体组合物中，在本领域中常用的惰性稀释剂中(例如，纯化的水、乙醇等)含有一种或多种活性化合物。除了惰性稀释剂，这类组合物还可含有辅助剂，诸如湿润剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂和防腐剂。
其它口服给药的组合物包括可根据已知方法制备的、含一种或多种活性化合物的喷雾剂组合物。喷雾剂组合物可含有除惰性稀释剂以外的添加物质例如稳定剂，诸如硫酸氢钠，达到等渗性的稳定剂，等渗缓冲剂，诸如氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸。可使用例如在美国专利2868691或3095355中描述的方法制备这类喷剂组合物。
用于非胃肠给药的注射液包括无菌的水溶液或非水溶液、悬浮液和乳液。水溶液或悬浮液包括注射用蒸馏水和药用盐溶液。非水溶液或悬浮液包括丙二醇，聚乙二醇、诸如橄榄油的植物油，诸如乙醇的醇类、POLYSORBATE80(商标名)等。这类组合物可含有添加稀释剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、诸如助溶剂的助剂(例如谷氨酸、天冬氨酸)。可通过例如用滤菌器过滤、在组合物中掺入杀菌剂或用紫外线照射将其灭菌。还可制成无菌固体组合物，在使用前，可溶于无菌水或一些其它无菌稀释剂中用于即刻注射。
其它用于非胃肠给药的组合物包括含一种或多种活性化合物的、可用已知方法制备的外用液体和局部擦剂、软膏、栓剂和阴道栓剂。参考实施例和实施例如下参考实施例和实施例用于说明本发明，而不是限制本发明。在括号中的溶剂表示展开或洗脱溶剂，在色谱分离过程中使用的溶剂比率按体积计。在括号中的NMR表示测量的溶剂。在实施例中，TBS是叔丁基二甲基甲硅烷基，THP是四氢吡哺基，Ac是乙酰基，EE是乙氧基乙基。参考实施例1(4RS)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，5-亚丙基辛-1-炔
在冰冷却下向(4RS)-5，5-亚丙基辛-1-炔-4-醇(4.0g)和咪唑(4.9g)在二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(5.4g)。反应混合物在60℃搅拌7小时，通过加入水使反应混合物骤冷，用乙酸乙酯萃取。萃取物用氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(己烷→己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到有如下物质数据的标题化合物(6.8g)。
TLCRf0.64(己烷)；NMR(CDCl3)δ3.75(1H，t，J＝5.8Hz)，2.28(1H，ddd，J＝17，5.0，2.5Hz)，2.16(1H，ddd，J＝17，6.0，2.5Hz)，2.10-1.94(1H，m)，1.92(1H，t，J＝25Hz)，1.90-1.20(9H，m)，0.90(3H，t，J=6.0Hz)，0.89(9H，s)，0.12(3H，s)，0.07(3H，s).参考实施例2(1E，4RS)-1-碘-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，5-亚丙基辛-1-烯
在参考实施例1中制备的化合物(3.0g)和三丁基锡氢化物(3.7ml)的混合物中加入偶氮二异丁基腈(35mg)，混合物在80℃搅拌1.5小时。在混合物冷却至室温后，在混合物中滴加在二氯甲烷(70ml)中的碘(4.1g)，将反应混合物搅拌10分钟。在反应混合物中加入硫代硫酸钠的饱和水溶液、乙酸乙酯和氯化钠饱和水溶液，搅拌，过滤并萃取。水层用乙酸乙酯萃取。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(己烷)纯化得到有如下物理数据的标题化合物(3.9g)。
TLCRf0.77(己烷)；NMR(CDCl3)δ6.49(1H，dt，J＝14.5，7.5Hz)，5.97(1H，d，J＝14.5Hz)，3.58(1H，t，J＝6.0Hz)，2.20-1.20(12H，m)，0 91(3H，t，J＝60Hz)，0.91(9H，s)，0.06(3H，s)，0.05(3H，s).参考实施例3(5Z，11α，13E，16RS)-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在-78℃向(1E，4RS)-1碘-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，5-亚丙基辛-1-烯(368mg)在乙醚(6ml)中的溶液中滴加1.7M叔丁基锂在戊烷中的溶液(1.06ml)。在混合物搅拌45分钟后，在混合物中加入0.25M2-噻吩基氰基铜酸锂在四氢呋喃中的溶液(4.33ml)。在相同的温度下搅拌20分钟后，在混合物中滴加(5Z)-7-((3R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-氧环戊-1-烯)庚-5-烯酸甲酯(290mg)在乙醚(4ml)中的溶液。将反应混合物温热至0℃1小时。通过加入氯化铵饱和水溶液使反应混合物骤冷，用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用氯化铵饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝25∶1)纯化得到有如下物理数据的标题化合物(332mg)。
TLCRf0.37(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ5.75-5 45(1H，m)，5.45-5.20(3H，m)，4.01(1H，q，J＝7.0Hz)，3.66(3H，s)，3.57(1H，t，J＝4.5Hz)，2.60(1H，dd，J＝17.5，6.5Hz)，2.54-2.24(3H，m)，2.30(2H，t，J＝7.0Hz)，2.24-1.96(6H，m)，1.96-1.20(1.2H，m)，0.95(3H，m)，0.91(9H，s)，0.88(9H，s)，0.06(3H，s)，0.05(3H，s)，0.04(3H，s)，0.03(3H，s).参考实施例4(4RS)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，5-亚丙基辛-1-烯
在-78℃，向在参考实施例2中制备的化合物(629mg)在无水乙醚(10ml)中的溶液中滴加1.57M叔丁基锂在戊烷中的溶液(1.96ml)。将反应混合物搅拌1小时。通过加入氯化铵饱和水溶液(20ml)使反应混合物骤冷，用己烷(x2)萃取。萃取物用氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(己烷)纯化得到有如下物理数据的标题化合物(434mg)。
TLCRf0.75(己烷)；NMR(CDCl3)δ5.83(1H，ddt，J＝17，9.8，7.4Hz)，5.06-4.92(2H，m)，3.59(1H，dd，J＝6.0，4.6Hz)，2.20-2.00(2H，m)，2.00-1.20(10H，m)，0.90(3H，t，J＝5.0Hz)，0.83(9H，s)，0.03(6H，s).参考实施例5(4RS)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，5-亚丙基辛-1-醇
在0℃和氩气氛下向硼烷-四氢呋喃配合物(2.3ml，1.0M四氢呋喃溶液)中滴加环己烯(468μl)。将混合物搅拌1.5小时，在0℃向混合物中滴加在参考实施例4中制备的化合物(434mg)在四氢呋喃(10ml)中的溶液。反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物加入1N氢氧化钠水溶液和31％过氧化氢水溶液(3ml)。混合物在室温下搅拌30分钟。通过加入硫代硫酸钠饱和水溶液(5ml)使反应混合物骤冷，用乙醚萃取。萃取物依次用硫代硫酸钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(己烷→乙酸乙酯)纯化得到有如下物理数据的标题化合物(439mg)。
TLCRf0.52(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；NMR(CDCl3)δ3.61(2H，t，J＝6.2Hz)，3.55(1H，t，J＝4.6 Hz)，2.18-.20(14H，m)，0.95-0.85(12H，m)，0.05(6H，s).参考实施例6(4RS)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，5-亚丙基辛烷
在参考实施例5中制备的化合物(430mg)在无水苯(10ml)中的溶液中依次加入咪唑(243mg)、三苯膦(936mg)和碘(726mg)，反应混合物搅拌15分钟。通过加入硫代硫酸钠饱和水溶液使反应混合物骤冷，用苯(x2)萃取。萃取物用氯化钠饱和水溶液(x2)洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(己烷)纯化得到有如下物理数据的标题化合物(533mg)。
TLCRf0.63(己烷)；NMR(CDCl3)δ3.54(1H，t，J＝5.0Hz)，3.16(2H，t，J＝6.8Hz)，2.17-1.22(14H，m)，0.95-0.85(12H，m)，0.09(3H，s).参考实施例7(3R，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-次甲基-3-((4RS)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，5-亚丙基辛-1-炔-1-基)环戊酮
在(4RS)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，5-亚丙基辛-1-炔(730mg)在甲苯(5ml)中的溶液中滴加1.6M正丁基锂在己烷中的溶液(1.6ml)。在混合物搅拌30分钟后，在混合物中滴加0.95M二乙基铝氯化物在己烷中的溶液(2.95ml)。在混合物搅拌30分钟后，在混合物中滴加(4R)-2-(二乙基氨基甲基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-环戊烯-1-酮(595mg)在甲苯(8m1)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌15分钟。通过加入氯化铵饱和水溶液和2N盐酸水溶液使反应混合物骤冷，用己烷萃取。萃取物用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶1)纯化得到有如下物理数据的标题化合物(364mg)。
TLCRf0.77(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ6.12(1H，d，J＝3.0Hz)，5.53(1H，d，J＝3.0Hz)，4.25(1H，m)，3.71(1H，t，J＝5.3Hz)，3.50-3.40(1H，m)，2.70(1H，dd，J＝18.0，6.4Hz)，2.40-1.20(13H，m)，0.95-0.82(21H，m)，0.18-0.02(12H，m).参考实施例8(2R，3R，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-((2Z)-7-(1-乙氧基乙氧基)-庚-2-烯-1-基)-3-((4RS)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，5-亚丙基辛-1-炔-1-基)环戊酮
在-78℃向(1Z)-1-碘-6-(1-乙氧基乙氧基)己-1-烯(537mg)在乙醚(5ml)中的溶液中滴加1.57M叔丁基锂在戊烷中的溶液(2.30ml)。在混合物搅拌1.5小时后，在混合物中加入0.25M2-噻吩基氰基铜酸锂在四氢呋喃中的溶液(8.00ml)。在相同的温度下搅拌混合物30分钟后，在混合物中滴加参考实施例7制备的化合物(606mg)在乙醚(10ml)中的溶液。将反应混合物温热至0℃1小时。通过加入氯化铵饱和水溶液使反应混合物骤冷，用己烷萃取。萃取物用氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝60∶1→30∶1)纯化得到有如下物理数据的标题化合物(585mg)。
TLCRf0.57(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)；NMR(CDCl3)δ5.57-5.28(2H，m)，465(1H，q，J＝5.0Hz)，4.32-4.03(1H，m)，3.73-3.35(5H，m)，2.74-2.60(2H，m)，2.47-1.18(28H，m)，0.96-0.80(21H，m)，0.13-0.05(12H，m).参考实施例9(5Z，11α，16RS)-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5-烯-13-炔-1-醇
在0℃向参考实施例8制备的化合物(643mg)在甲醇(14ml)中的溶液中加入吡啶翁对-甲苯磺酸盐(24mg)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。通过加入碳酸氢钠饱和水溶液使反应混合物骤冷，用乙酸乙酯萃取。萃取物用氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到有如下物理数据的标题化合物(399mg)。
TLCRf0.37(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；NMR(CDCl3)δ5.60-5.30(2H，m)，4.32-4.22(1H，m)，3.70(1H，t，J＝6.0Hz)，3.64(2H，t，J＝7.0Hz)，2.72-2.60(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝17.8，6.6Hz)，2.47-1.32(23H，m)，0.95-0.83(21H，m)，0.18-0.03(12H，m).参考实施例10(5Z，11α，16RS)-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5-烯-13-炔酸甲酯
在-30℃，向在参考实施例9中制备的化合物(369mg)在丙酮(10ml)中的溶液中滴加Jones试剂(氧化铬(VI)和硫酸的水溶液，含铬酸2.0M，1.0ml)。将反应混合物搅拌1小时，在反应混合物中加入异丙醇(3ml)，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。萃取物用氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩至50ml的体积。在残余物溶液中加入重氮甲烷在乙醚中的溶液，直至反应溶液改变为黄色。减压浓缩反应混合物，残余物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶1)纯化得到有如下物理数据的标题化合物(257mg)。
TLCRf0.76(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；NMR(CDCl3)δ5.49-5.35(2H，m)，4.32-4.22(1H，m)，3.69(1H，t，J＝4.8Hz)，3.66(3H，s)，2.73-2.61(12H，m)，2.44-1.32(20H，m)，2.31(2H，t，J＝7.6Hz)，0.95-0.82(21H，m)，0.13-0.06(12H，m).参考实施例11(11α，13E，16RS)-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-13-烯-5-炔酸甲酯
在-78℃向(1E，4RS)-1-碘-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，5-亚丙基辛-1-烯(265mg)在乙醚(2ml)中的溶液中滴加1.7M叔丁基锂在戊烷中的溶液(0.83ml)。在混合物搅拌1小时后，在混合物中加入0.25M2-噻吩基氰基铜酸锂在四氢呋喃中的溶液(3.12ml)。在相同的温度下搅拌混合物20分钟后，在混合物中滴加(4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-环戊烯-1-酮(106mg)在四氢呋喃(4ml)中的溶液。将反应混合物温热至-20℃30分钟。在反应混合物中滴加7-碘庚-5-炔酸甲酯(665mg)在四氢呋喃(5ml)中的溶液。将反应混合物搅拌3小时。通过加入氯化铵饱和水溶液使反应混合物骤冷，用己烷萃取。萃取物用氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝50∶1→20∶1)纯化得到有如下物理数据的标题化合物(44mg)。
TLCRf0.36(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ5.78-5.55(1H，m)，5.40-5.23(1H，m)，4.10-3.95(1H，m)，3.66(3H，s)，3.63-3.53(1H，m)，2.80-2.50(2H，m)，2.50-1.20(22H，m)，1.00-0.80(3H，m)，0.91，0.90 and 0.88(18H，3s)，0.09，0.05 and 0.04(12H，3s).实施例1(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13-二烯酸甲酯
向参考实施例3制备的化合物(330mg)在乙腈(7ml)中的溶液中加入吡啶(3ml)和47％氢氟酸水溶液(6ml)。反应混合物在室温搅拌5小时。通过加入水使反应混合物骤冷，用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化以在16位的每种立体异构体形式得到有如下物理数据的本发明的化合物，即弱极性化合物(55mg)和强极性化合物(55mg)。
TLCRf0.37(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15.3，7.6，6.3Hz)，5.54-5.26(3H，m)，4.18-4.00(1H，m)，3.67(3H，s)，3.55(1H，dd，J＝10.0，2.4Hz)，2.75(1H，ddd，J＝18.6，7.2，1.0Hz)，2.85-2.65(1H，br)，2.50-1.50(19H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，1.50-1.20(3H，m)，0.94(3H，t，J＝6.9Hz).强极性TLCRf 0.29(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)；NMR(CDCl3)δ5.69(1H，ddd，J＝15.4，8.2，5.4Hz)，5.49-5.25(3H，m)，4.12-3.98(1H，m)，3.67(3H，s)，3.65-3.20(1H，br)，3.55(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，2.74(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.0Hz)，2.50-1.50(19H，m)，2.31(2H，t，J＝7.3Hz)，1.50-1.20(3H，m)，0.94(3H，t，J＝6.9Hz).实施例1(1)-1(2)采用实施例1中提供的相同方法，使用在参考实施例10或参考实施例11中制备的化合物，得到有如下物理数据的本发明的化合物。实施例1(1)(5Z，11α，16RS)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5-烯-13-炔酸甲酯
混合物TLCRf 0.57(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；
NMR(CDCl3)δ5.54-5.31(2H，m)，4.39-4.27(1H，m)，3.70-3.63(1H，m)，3.67(3H，s)，3.40-3.30(1H，brs)，2.75(1H，dd，J＝18.4，7.2Hz)，2.72-1.20(24H，m)，0.93(3H，t，J＝7.0Hz).实施例1(2)(11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-13-烯-5-炔酸甲酯
弱极性TLCRf 0.33(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.80(1H，ddd，J＝15.4，7.6，6.2Hz)，5.52(1H，dd，J＝15.4，8.2Hz)，4.22-4.06(1H，m)，3.68(3H，s)，3.59(1H，dd，J＝9.8，2.8Hz)，2.90-2.55(3H，m)，2.50-1.20(21H，m)，2.43(2H，t，J＝7.6Hz)，0.94(3H，t，J＝6.8Hz).强极性TLCRf0.24(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.76(1H，ddd，J＝15.4，8.2，5.4Hz)，5.46(1H，dd，J＝15.4，8.6Hz)，4.19-4.03(1H，m)，3.68(3H，s)，3 58(1H，dd，J＝100，2.2Hz)，2.90-2.55(3H，m)，2.50-1.20(21H，m)，2.43(2H，t，J＝7.4Hz)，0.94(3H，t，J＝6.8Hz).
实施例2(5Z，11α，16RS)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5-烯酸甲酯
采用在参考实施例3→实施例1中提供的相同方法，使用在参考实施例6中制备的化合物，得到有如下物理数据的本发明的化合物。混合物TLCRf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.51-5.28(2H，m)，4.28-4.16(1H，m)，3.67(3H，s)，3.55-3.50(1H，m)，2.68(1H，ddd，J＝19，7，3Hz)，2.50-1.20(25H，m)，2.33(2H，t，J＝7Hz)，0.93(3H，t，J＝7Hz).实施例3-3(9)采用在参考实施例1 →参考实施例2→参考实施例3→实施例1中提供的相同方法，使用乙炔衍生物代替参考实施例1中的(4RS)-5，5-亚丙基辛-1-炔-4-醇作为起始物料，得到有如下物理数据的本发明的化合物。实施例3(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-20-甲基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，1 3-二烯酸甲酯
弱极性TLCRf0.32(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.52-5.27(3H，m)，4.17-4.03(1H，m)，3.67(3H，s)，3.54(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.75(1H，dd，J＝19，8Hz)，2.50-1.90(9H，m)，2.30(2H，t，J＝7Hz)，1.90-1.20(14H，m)，0.90(3H，t，J＝7Hz).强极性TLCRf0.28(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.50-5.27(3H，m)，4.17-4.00(1H，m)，3.66(3H，s)，3.56(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.74(1H，dd，J＝17，6Hz)，2.48-1.20(23H，m)，2.30(2H，t，J＝7Hz)，0.92(3H，t，J＝7Hz).实施例3(1)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-20-乙基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱极性TLCRf0.31(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.52-5.27(3H，m)，4.15-4.02(1H，m)，3.67(3H，s)，3.54(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.75(1H，dd，J＝19，8Hz)，2.50-1.90(9H，m)，2.32(2H，t，J＝7Hz)，1.90-1.20(16H，m)，0.90(3H，t，J＝7Hz).强极性TLCRf0.27(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.72(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.49-5.27(3H，m)，4.12-3.99(1H，m)，3.66(3H，s)，3.55(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.75(1H，dd，J＝19，8Hz)，2.50-1.90(9H，m)，2.33(2H，t，J＝7Hz)，1.90-1.10(16H，m)，0.90(3H，t，J＝7Hz).实施例3(2)(5Z，11α，13E)-20-氯-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱极性TLCRf0.24(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.70(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.53-5.26(3H，m)，4.17-4.03(1H，m)，3.67(3H，s)，3.59-3.53(3H，m)，2.76(1H，dd，J＝18，8Hz)，2.50-1.45(21H，m)，2.30(2H，t，J＝7Hz).强极性TLCRf0.18(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.70(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.50-5.26(3H，m)，4.17-4.00(1H，m)，3.66(3H，s)，3.59-3.53(3H，m)，2.74(1H，dd，J＝19，7Hz)，2.50-1.50(21H，m)，2.30(2H，t，J＝7Hz).实施例3(3)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-18-苯基-17，17-亚丙基-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱极性TLCRf 0.29(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ7.33-7.20(5H，m)，5.70(1H，ddd，J=15，8，6Hz)，5.545.27(3H，m)，4.18-4.03(1H，m)，3.66(3H，s)，3.57(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.92(1H，d，J＝13Hz)，2.76(1H，dd，J＝19，7Hz)，2.65(1H，d，J＝13Hz)，2.50-1.45(17H，m)，2.30(2H，t，J＝7Hz).强极性TLCRf 0.21(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)；NMR(CDCl3)δ7.36-7.18(5H，m)，5.70(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.49-5.26(3H，m)，4.18-3.99(1H，m)，3.65(3H，s)，3.57(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.91(1H，d，J＝14Hz)，2.73(1H，dd，J＝18，7Hz)，2.66(1H，d，J＝14Hz)，2.50-1.45(17H，m)，2.30(2H，t，J＝7Hz).实施例3(4)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13，19-三烯酸甲酯
弱极性TLCRf0.44(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.95(1H，ddt，J＝17.0，10.0，7.4Hz)，5.71(1H，ddd，J＝15.4，7.7，5.9Hz)，5.60-5.25(3H，m)，5.20-5.05(2H，m)，4.16-4.02(1H，m)，3.67(3H，s)，3.56(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，2.76(1H，ddd，J＝18.3，7.3，1.4Hz)，2.50-1.55(21H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz).强极性TLCRf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.95(1H，ddt，J＝17.2，10.0，7.4Hz)，5.70(1H，ddd，J＝15.4，7.6，5.6Hz)，5.57-5.25(3H，m)，5.20-5.05(2H，m)，4.14-3.98(1H，m)，3.67(3H，s)，3.56(1H，dd，J＝10.2，2.3Hz)，3.00-2.70(1H，br)，2.74(1H，ddd，J＝18.2，7.4，1.4Hz)，2.50-1.55(20H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz).实施例3(5)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-20-甲基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13-二烯-19-炔酸甲酯
弱极性TLCRf0.43(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.83-5.66(1H，m)，5.55-5.25(3H，m)，4.18-4.00(1H，m)，3.75-3.60(1H，m)，3.67(3H，s)，2.75(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.4Hz)，2.50-1.55(21H，m)，2.32(2H，t，J＝7.4Hz)，1.80(3H，t，J＝2.6Hz).强极性TLCRf0.33(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.72(1H，ddd，J＝15.0，7.8，5.8Hz)，5.52-5.25(3H，m)，4.15-3.98(1H，m)，3.73-3.62(1H，m)，3.67(3H，s)，2.74(1H，ddd，J＝18.4，7.2，1.4Hz)，2.50-1.50(21H，m)，2.32(2H，t，J＝7.2Hz)，1.80(3H，t，J＝2.6Hz).
实施例3(6)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丁基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱极性TLCRf0.43(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15.2，7.9，5.7Hz)，5.54-5.25(3H，m)，4.14-4.01(1H，m)，3.67(3H，s)，3.47(1H，dd，J＝10.2，2.0Hz)，2.75(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.0Hz)，2.50-1.80(10H，m)，2.32(2H，t，J＝7.4Hz)，1.80-1.50(9H，m)，1.50-1.20(6H，m)，0.90(3H，t，J＝6.8Hz).强极性TLCRf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)；NMR(CDCl3)δ5.67(1H，ddd，J＝15.2，8.2，5.2Hz)，5.48-5.25(3H，m)，4.12-3.96(1H，m)，3.70-3.40(1H，br)，3.67(3H，s)，3.48(1H，dd，J＝10.2，2.0Hz)，2.75(1H，ddd，J＝18.4，7.6，1.0Hz)，2.50-1.80(10H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，1.80-1.50(8H，m)，1.50-1.20(6H，m)，0.90(3H，t，J＝6.6Hz).实施例3(7)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚戊基前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱极性TLCRf0.47(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15.4，8.0，5.6Hz)，5.53-5.25(3H，m)，4.16-4.01(1H，m)，3.67(3H，s)，3.47(1.H，dd，J＝10.6，2.0Hz)，2.75(1H，ddd，J＝18.6，7.4，1.2Hz)，2.50-2.00(10H，m)，2.32(2H，t，J＝7.4Hz)，2.00-1.15(17H，m)，0.91(3H，t，J＝6.5Hz).强极性TLCRf 0.38(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)；NMR(CDCl3)δ5.69(1H，ddd，J＝15.4，8.0，5.6Hz)，5.48-5.25(3H，m)，4.12-3.96(1H，m)，3.67(3H，s)，3.60-3.00(1H，br)，3.47(1H，dd，J＝10.5，1.7Hz)，2.73(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.0Hz)，2.50-1.95(10H，m)，2.31(2H，t，J＝7.4Hz)，1.80-1.15(16H，m)，0.91(3H，t，J＝6.7Hz).实施例3(8)(5Z，11α，13E)-18-环己基-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱极性TLCRf0.40(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)；NMR(CDCl3)δ5.74(1H，ddd，J＝15.2，8.0，6.0Hz)，5.60-5.25(3H，m)，4.18-4.02(1H，m)，3.67(3H，s)，3.67-3.56(1H，m)，2.76(1H，dd，J＝18.2，7.8Hz)，2.60-1.95(13H，m)，2.33(2H，t，J＝7.6Hz)，1.95-1.45(12H，m)，1.45-0.85(7H，m).强极性TLCRf 0.35(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)；
NMR(CDCl3)δ5.72(1H，ddd，J＝15.4，8.2，5.2Hz)，5.50-5.25(3H，m)，4.14-3.98(1H，m)，3.67(3H，s)，3.61(1H，dd，J＝10.2，2.0Hz)，3.49(1H，br)，2 74(1H，ddd，J＝18.4，7.4，10Hz)，2.60-1.95(12H，m)，2.32(2H，t，J＝7.6Hz)，1.95-1.45(12H，m)，1.45-0.85(7H，m).实施例3(9)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱极性TLCRf0.35(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.52-5.24(3H，m)，4.15-4.03(1H，m)，3.67(3H，s)，3.56(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.75(1H，ddd，J＝19，7，1Hz)，2.50-1.35(19H，m)，2.34(2H，t，J＝7Hz)，0.92(3H，t，J＝7Hz).强极性TLCRf0.26(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.48-5.26(3H，m)，4.12-3.99(1H，m)，3.66(3H，s)，3.56(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.73(1H，ddd，J＝19，7，1Hz)，2.48-1.47(19H，m)，2.34(2H，t，J＝7Hz)，0.92(3H，t，J＝7Hz).实施例4(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基-前列腺-5，13-二烯酸
在室温，向乙醇(0.4ml)中的在实施例1中制备的弱极性化合物(55mg)和磷酸缓冲液(pH7.4，4ml)中加入PLE(猪肝酯酶，20μl)。反应混合物搅拌3小时，通过加入硫酸铵饱和水溶液使反应混合物骤冷，用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用1N盐酸水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)纯化得到有如下物理数据的本发明的化合物(33mg)。采用如上所述的相同方法，使用在实施例1中制备的强极性化合物，得到有如下物理数据的本发明的化合物(29mg)。弱极性TLCRf0.41(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸＝16∶8∶1)；NMR(CDCl3)δ5.74(1H，dt，J＝15.0，6.0Hz)，5.55-5.25(3H，m)，4.08(1H，q，J＝7.5Hz)，3.64(1H，dd，J＝10.5，2.5Hz)，2.75(1H，dd，J＝18.0，7.5Hz)，2.50-2.20(7H，m)，2.20-1.20(18H，m)，0.94(3H，t，J=7.0Hz).强极性TLCRf0.36(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸＝16∶8∶1)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝14.0，8.0，6.0Hz)，5.54-5.30(3H，m)，4.05(1H，q，J＝8.5Hz)，3.61(1H，dd，J＝10.0，2.5Hz)，2.74(1H，dd，J＝19.0，80Hz)，2.50-2.20(7H，m)，2.20-1.20(18H，m)，0.95(3H，t，J＝6.5Hz).实施例4(1)-4(13)采用实施例4中所述的相同方法，使用在实施例3-3(9)、实施例2或实施例1(1)-1(2)中制备的化合物，得到有如下物理数据的本发明的化合物。实施例4(1)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-20-甲基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13-二烯酸
弱极性TLCRf0.74(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ5.94(1H，ddt，J＝17.0，10.0，7.4Hz)，5.72(1H，ddd，J＝15.0，7.8，6.2Hz)，5.60-5.30(3H，m)，5.20-5.05(2H，m)，5 00-4.00(3H，br)，4.16-4.00(1H，m)，3.63(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，2.75(1H，ddd，J＝18.2，7.4，1.0 Hz)，2.50-1.60(21H，m).强极性TLCRf 0.67(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ5.94(1H，ddt，J＝17.2，10.2，7.2Hz)，5.66(1H，ddd，J＝15.2，8.0，5.6Hz)，5.53-5.25(3H，m)，5.30-4.50(3H，br)，5.20-5.00(2H，m)，4.12-3.96(1H，m)，3.58(1H，dd，J＝10.2，1.8Hz)，2.72(1H，dd，J＝18.2，7.2Hz)，2.50-1.60(21H，m).实施例4(2)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-20-乙基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13-二烯酸
弱极性TLCRf0.80(乙酸乙酯∶乙酸=50∶1)；NMR(CDCl3)δ5.72(1H，dt，J＝15，7Hz)，5.52-5.31(3H，m)，5.60-4.40(3H，brs)，4.14-4.01(1H，m)，3.60(1H，dd，J＝11，2Hz)，2.74(1H，dd，J＝18，8Hz)，2.45-1.18(25H，m)，2.34(2H，t，J＝7Hz)，0.90(3H，t，J＝7Hz).强极性TLCRf0.73(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ5.76-5.61(1H，m)，5.49-5.32(3H，m)，4.80-4.20(3H，brs)，4.11-3.98(1H，m)，3.59(1H，dd，J＝10，1Hz)，2.73(1H，dd，J＝18，8Hz)，2.45-1.15(25H，m)，2.35(2H，t，J＝7Hz)，0.90(3H，t，J＝7Hz).实施例4(3)(5Z，11α，13E)-20-氯-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13-二烯酸
弱极性TLCRf0.50(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ5.80-5.65(1H，m)，5.54-5.38(3H，m)，4.20-3.00(3H，br)，4.17-4.02(1H，m)，3.63(1H，dd，J＝10，2Hz)，3.56(2H，t，J＝6.2Hz)，2.76(1H，dd，J＝17.8，6.8Hz)，2.46-1.45(23H，m).强极性TLCRf0.44(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ5.68(1H，ddd，J＝15，7，5Hz)，5.50-5.29(3H，m)，4.80-4.00(3H，br)，4.12-3.99(1H，m)，3.63-3.53(3H，m)，2.74(1H，dd，J＝18，7Hz)，2.45-1.50(21H，m)，2.30(2H，t，J＝7Hz).实施例4(4)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-18-苯基-17，17-亚丙基-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸
弱极性TLCRf0.52(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ7.37-7.18(5H，m)，5.72(1H，ddd，J＝15，7，6Hz)，5.54-5.40(3H，m)，4.14-4.01(1H，m)，3.67(1H，dd，J＝10，2Hz)，3.50-2.90(3H，brs)，2.90(1H，d，J＝14Hz)，2.75(1H，dd，J＝19，8Hz)，2.66(1H，d，J＝14Hz)，2.47-1.45(17H，m)，2.31(2H，t，J＝7Hz).强极性TLCRf0.43(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ7.37-7.18(5H，m)，5.67(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.49-5.28(3H，m)，5.20-4.60(3H，brs)，4.18-3.98(1H，m)，3.62(1H，brd，J＝10Hz)，2.87(1H，d，J＝14Hz)，2.73(1H，dd，J＝18，8Hz)，2.65(1H，d，J＝14Hz)，2.45-1.42(19H，m).实施例4(5)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13，19-三烯酸
弱极性TLCRf0.28(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；NMR(CDCl3)δ5.94(1H，ddt，J＝17.0，10.0，7.4Hz)，5.72(1H，ddd，J＝15.0，7.8，6.2Hz)，5.60-5.30(3H，m)，5.20-5.05(2H，m)，5.00-4.00(3H，br)，4.16-4.00(1H，m)，3.63(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，2.75(1H，ddd，J＝18.2，7.4，1.0Hz)，2.50-1.60(21H，m).强极性TLCRf0.21(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；NMR(CDCl3)δ5.94(1H，ddt，J＝17.2，10.2，7.2Hz)，5.66(1H，ddd，J＝15.2，8.0，5.6Hz)，5.53-5.25(3H，m)，5.30-4.50(3H，br)，5.20-5.00(2H，m)，4.12-3.96(1H，m)，3.58(1H，dd，J＝10.2，1.8Hz)，2.72(1 H，dd，J＝18.2，7.2Hz)，2.50-1.60(21H，m).实施例4(6)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-20-甲基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13-二烯-19-炔酸
弱极性TLCRf0.26(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；NMR(CDCl3)δ5.84-5.66(1H，m)，5.56-5.32(3H，m)，4.80-3.60(3H，br)，4.18-4.00(1H，m)，3.77(1H，dd，J＝10.0，2.6Hz)，2.76(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.0Hz)，2.50-1.60(21H，m)，1.81(3H，t，J＝2.5Hz).强极性TLCRf0.20(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15.0，7.6，5.8Hz)，5.52-5.28(3H，m)，5.30-4.20(3H，br)，4.13-3.95(1H，m)，3.72(1H，dd，J＝10.2，2.2Hz)，2.74(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.0Hz)，2.50-1.60(21H，m)，1.81(3H，1，J＝2.5Hz).
实施例4(7)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丁基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸
弱极性TLCRf0.33(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝2∶3∶0.05)；NMR(CDCl3)δ5.82-5.65(1H，m)，5.55-5.30(3H，m)，5.40-4.60(3H，br)，4.16-3.98(1H，m)，3.55(1H，dd，J＝10.6，2.0Hz)，2.75(1H，dd，J＝18.0，7.0Hz)，2.50-1.90(11H，m)，1.80-1.10(14H，m)，0.90(3H，t，J＝6.4 Hz).强极性TLCRf0.26(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝2∶3∶0.05)；NMR(CDCl3)δ5.75-5.57(1H，m)，5.50-5.30(3H，m)，5.80-4.80(3H，br)，4.12-3.94(1H，m)，3.51(1H，d，J＝9.4Hz)，2.73(1H，dd，J＝18.0，7.0Hz)，2.50-1.95(11H，m)，1.80-1.10(14H，m)，0.90(3H，t，J＝6.4Hz).实施例4(8)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚戊基前列腺-5，13-二烯酸
弱极性TLCRf0.35(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝2∶3∶0.05)；NMR(CDCl3)δ5.81-5.63(1H，m)，5.55-5.30(3H，m)，5.40-4.50(3H，br)，4.15-3.98(1H，m)，3.53(1H，d，J＝10.2 Hz)，2.75(1H，dd，J＝18.2，7.0Hz)，2.50-1.90(11H，m)，1.80-1.10(16H，m)，0.90(3H，t，J＝6.4Hz).强极性TLCRf0.28(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝2∶3∶0.05)；NMR(CDCl3)δ5.75-5.57(1H，m)，5.50-5.30(3H，m)，5.80-5.00(3H，br)，4.11-3.95(1H，m)，3.50(1H，d，J＝10.0Hz)，2.73(1H，dd，J＝18.4，7.0Hz)，2.50-1.90(11H，m)，1.80-1.10(16H，m)，0.90(3H，t，J＝6.4Hz).实施例4(9)(5Z，11α，13E)-18-环己基-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸
弱极性TLCRf0.36(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；NMR(CDCl3)δ5.75(1H，ddd，J＝15.2，7.4，6.0Hz)，5.55-5.30(3H，m)，5.40-4.40(3H，br)，4.17-4.02(1H，m)，3.68(1H，dd，J＝10.2，2.2Hz)，2.76(1H，dd，J＝18.2，7.0Hz)，2.50-1.90(14H，m)，1.90-1.40(11H，m)，1.40-0.80(7H，m).强极性TLCRf0.26(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；NMR(CDCl3)δ5.73(1H，ddd，J＝15.0，7.7，6.1Hz)，5.55-5.30(3H，m)，4.80-3.60(3H，br)，4.15-3.98(1H，m)，3.66(1H，dd，J＝10.2，2.0Hz)，2.74(1H，dd，J＝18.2，6.8Hz)，2.50-1.90(14H，m)，1.90-1.40(11H，m)，1.40-0.80(7H，m).实施例4(10)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸
弱极性TLCRf0.43(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ5.73(1H，ddd，J＝16，8，7Hz)，5.53-5.38(3H，m)，4.90-4.10(3H，brs)，4.14-4.02(1H，m)，3.63(1H，dd，J＝10，3Hz)，2.75(1H，ddd，J＝19，8，1Hz)，2.45-1.30(19H，m)，2.33(2H，t，J＝7Hz)，0.92(3H，t，J＝7Hz).强极性TLCRf0.39(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ 5.71(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.49-5.29(3H，m)，5.20-4.40(3H，brs)，4.11-3.98(1H，m)，3.60(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.73(1H，ddd，J＝18，7，1Hz)，2.45-1.35(19H，m)，2.33(2H，t，J＝7Hz)，0.92(3H.t，J＝7Hz).实施例4(11)(5Z，11α，16RS)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5-烯酸
混合物TLCRf0.62(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ5.50-5.20(2H，m)，5.20-4.60(3H，brs)，4.20-4.10(1H，m)，3.58-3.52(1H，m)，2.75-2.61(1H，dd，J＝18，7Hz)，2.50-1.20(25H，m)，2.32(2H，t，J＝7Hz)，0.92(3H，t，J＝7Hz).实施例4(12)(5Z，11α，16RS)-11，1 6-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5-烯-13-炔酸
混合物TLCRf0.45(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ6.00-5.20(3H，brs)，5.50-5.30(2H，m)，4.37-4.21(1H，m)，3.75-3.65(1H，m)，2.73(1H，dd，J＝18.2，6.6Hz)，2.70-1.20(23H，m)，0.93(3H，t，J＝70Hz).实施例4(13)(11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-13-烯-5-炔酸
弱极性TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶3∶0.04)；NMR(CDCl3)δ5.83(1H，dt，J＝15.4，6.8Hz)，5.48(1H，dd，J＝15.4，8.2Hz)，5.50-4.50(3H，br)，4.22-4.05(1H，m)，3.60(1H，dd，J＝10.0，2.4Hz)，2.88-2.62(3H，m)，2.49(2H，t，J＝7.1Hz)，2.40-1.20(19H，m)，0.94(3H，t，J＝6.7Hz).强极性TLCRf 0.25(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶3∶0.04)；NMR(CDCl3)δ6.00-4.80(3H，br)，5.71(1H，ddd，J＝15.0，9.2，4.4Hz)，5.41(1H，dd，J＝15.0，8.5Hz)，4.20-4.03(1H，m)，3.61(1H，d，J＝10.0Hz)，2.88-2.65(3H，m)，2.50(2H，t，J＝7.0Hz)，2.40-1.20(19H，m)，0.94(3H，t，J＝6.7Hz).实施例5(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-19，20-亚甲基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯
采用实施例1中所述的相同方法，使用在参考实施例1、参考实施例2或参考实施例3中通过相同方法得到的由TBS保护的化合物，得到有如下物理数据的本发明的化合物。弱极性TLCRf0.48(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.73(1H，ddd，J＝15.2，7.8，5.8Hz)，5.54-5.26(3H，m)，4.17-4.01(1H，m)，3.74-3.63(1H，m)，3.67(3H，s)，2.75(1H，ddd，J＝18.4，7.6，1.0Hz)，2.50-1.60(19H，m)，2.32(2H，t，J＝7.6Hz)，1.54(1H，dd，J＝14.0，6.8Hz)，1.34(1H，dd，J＝14.0，6.4Hz)，0.90-0.68(1H，m)，0.55-0.44(2H，m)，0.16-0.05(2H，m).强极性TLCRf 0.38(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.70(1H，ddd，J＝15.4，8.2，5.6Hz)，5.50-5.25(3H，m)，4.14-3.98(1H，m)，3.74-3.62(1H，m)，3.67(3H，s)，3.34(1H，br)，2.74(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.0Hz)，2.50-1.60(18H，m)，2.31(2H，t，J＝7.4Hz)，1.53(1H，dd，J＝14.0，6.8Hz)，1.36(1H，dd，J＝14.0，6.4Hz)，0.90-0.68(1H，m)，0.56-0.45(2H，m)，0.16-0.08(2H，m).实施例5(1)-5(7)采用实施例5中所述的相同方法，得到有如下物理数据的本发明的化合物。实施例5(1)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-20，20-亚甲基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱极性TLCRf0.49(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.86(1H，ddt，J＝17.0，10.4，6.5Hz)，5.71(1H，ddd，J＝15.2，7.8，5.8Hz)，5.55-5.25(3H，m)，5.10-4.90(2H，m)，4.18-4.01(1H，m)，3.67(3H，s)，3.57(1H，dd，J＝10.0，2.6Hz)，2.76(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.0Hz)，2.50-1.40(23H，m)，2.32(2H，t，J＝7.4Hz).强极性TLCRf0.40(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；N MR(CDCl3)δ5.86(1H，ddt，J＝17.2，10.2，6.4Hz)，5.71(1H，ddd，J＝15.2，8.0，58Hz)，5.50-5.25(3H，m)，5.10-4.90(2H，m)，4.14-3.98(1H，m)，3.67(3H，s)，3.57(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，3.02(1H，br)，2.74(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.0Hz)，2.50-1.40(22H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz).实施例5(2)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-20-甲氧基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱极性TLCRf0.25(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15.4，7.4，6.4Hz)，5.55-5.25(3H，m)，4.16-4.00(1H， m)，3.67(3H，s)，3.57(1H，dd，J＝9.6，2.6Hz)，3.48-3.30(2H，m)，3.35(3H，s)，2.75(1H，ddd，J＝18.4，8.0，1.0Hz)，2.70(1H，br)，2.50-1.45(22H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz).强极性TLCRf0.17(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)；NMR(CDCl3)δ5.69(1H，ddd，J＝15.2，8.4，5.6Hz)，5.50-5.25(3H，m)，4.13-3.98(1H，m)，3.67(3H，s)，3.56(1H，dd，J＝10.0，2.2Hz)，3.46-3.32(2H，m)，3.35(3H，s)，2.74(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.0Hz)，2.50-1.45(23H，m)，2.31(2H，t，J＝7.3Hz).实施例5(3)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-20-氟-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱极性TLCRf0.31(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15.4，7.6，5.8Hz)，5.55-5.25(3H，m)，4.47(2H，dt，J＝47.0，5.2Hz)，4.17-4.02(1H，m)，3.67(3H，s)，3.58(1H，dd，J＝10.0，2.4Hz)，2.76(1H，ddd，J＝18.6，7.4，1.2Hz)，2.50-1.40(23H，m)，2.32(2H，t，J＝7.3Hz).强极性TLCRf0.24(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.70(1H，ddd，J＝15.4，8.2，5.8Hz)，5.52-5.25(3H，m)，4.47(2H，dt，J＝46.8，5.8Hz)，4.14-3.98(1H，m)，3.67(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝10.2，2.2Hz)，3.06(1H，br)，2.74(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.0Hz)，2.50-1.40(22H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz).实施例5(4)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-19-甲基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱极性TLCRf0.45(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.73(1H，ddd，J＝15.2，8.0，6.0Hz)，5.50-5.25(3H，m)，4.17-4.02(1H，m)，3.70-3.58(1H，m)，3.67(3H，s)，2.76(1H，ddd，J＝18.4，7.6，1.0Hz)，2.50-1.60(20H，m)，2.33(2H，t，J＝7.4Hz)，1.56(1H，dd，J＝14.2，6.8Hz)，1.33(1H，dd，J＝14.2，6.2Hz)，0.92(6H，d，J＝6.6Hz).强极性TLCRf0.35(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.72(1H，ddd，J＝15.2，8.2，5.8Hz)，5.50-5.25(3H，m)，4.14-3.98(1H，m)，3.70-3.59(1H，m)，3.67(3H，s)，3.24(1H，br)，2.74(1H，ddd，J＝18.4，7.6，1.0Hz)，2.50-1.60(19H，m)，2.32(2H，t，J＝7.4Hz)，1.56(1H，dd，J＝14.2，6.8 Hz)，1.34(1H，dd，J＝14.2，6.4Hz)，0.92(6H，d，J＝6.6Hz).实施例5(5)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氧-20-去甲前列腺-5，13，18-三烯酸甲酯
弱极性TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.95(1H，dd，J＝17.2，10.7Hz)，5.69(1H，ddd，J＝15.2，7.6，6.0Hz)，5.49-5.29(3H，m)，5.22(1H，dd，J＝10.7，1.8Hz)，5.15(1H，dd，J＝17.2，1.8Hz)，4.13-4.01(1H，m)，3.67(3H，s)，3.60(1H，dd，J＝10.0，2.3Hz)，2.74(1H，ddd，J＝18.4，7.4，12Hz)，2.45-1.60(19H，m)，2.30(2H，t，J＝7.0Hz).强极性TLCRf0.22(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；
NMR(CDCl3)δ5.94(1H，dd，J＝17.0，10.8Hz)，5.67(1H，ddd，J＝15.2，8.4，5.8Hz)，5.45-5.29(3H，m)，5.23(1H，dd，J＝10.8，1.6Hz)，5.15(1H，dd，J＝17.0，1.8Hz)，4.13-3.97(1H，m)，3.66(3H，s)，3.59(1H，dd，J＝10.4，2.2Hz)，2.73(1H，dd，J＝18.2，7.2Hz)，2.44-1.60(19H，m)，2.30(2H，t，J＝6.9Hz).实施例5(6)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氧-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
强极性TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.55-5.25(3H，m)，4.18-4.02(1H，m)，3.67(3H，s)，3.56(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.73(1H，ddd，J＝19，7，1Hz)，2.50-1.60(21H，m)，1.15(3H，s).实施例5(7)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氧-18，19，20-三去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
强极性TLC∶Rf0.25(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)；NMR(CDCl3)δ5.70(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.54-5.26(3H，m)，4.17-4.00(1H，m)，3.66(3H，s)，3.62-3.50(1H，m)，2.74(1H，ddd，J＝18，7，1Hz)，2.60-1.60(22H，m).实施例6(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-19，20-亚甲基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸
采用实施例4中所述的相同方法，使用在实施例5中制备得到的化合物，得到有如下物理数据的本发明的化合物。弱极性TLCRf0.31(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；NMR(CDCl3)δ5.83-5.66(1H，m)，5.60-5.30(3H，m)，5.40-4.20(3H，br)，4.17-4.00(1H，m)，3.77(1H，dd，J＝10.4，2.2Hz)，2.75(1H，dd，J＝18.4，7.6Hz)，2.50-1.60(19H，m)，1.53(1H，dd，J＝14.2，6.7Hz)，1.35(1H，dd，J＝14.2，6.4Hz)，0.95-0.65(1H，m)，0.60-0.45(2H，m)，0.20-0.05(2H，m).强极性TLCRf 0.26(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；
NMR(CDCl3)δ6.00-4.00(3H，br)，5.70(1H，ddd，J＝15.4，7.8，5.6Hz)，5.50-5.25(3H，m)，4.14-3.96(1H，m)，3.73(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，2.74(1H，dd，J＝18.4，7.6Hz)，2.50-1.60(19H，m)，1.50(1H，dd，J＝14.2，6.8Hz)，1.37(1H，dd，J＝14.2，6.3Hz)，0.90-0.70(1H，m)，0.60-0.45(2H，m)，0.17-0.05(2H，m).实施例6(1)-6(8)采用实施例6所述的相同方法，得到有如下物理数据的本发明的化合物。实施例6(1)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-20，20-亚甲基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸
弱极性TLCRf 0.32(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；NMR(CDCl3)δ5.86(1H，ddt，J＝17.0，10.2，6.8Hz)，5.80-5.64(1H，m)，5.55-5.30(3H，m)，5.10-4.90(2H，m)，5.00-4.00(3H，br)，4.16-4.00(1H，m)，3.64(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，2.75(1H，dd，J＝18.4，7.4 Hz)，2.50-1.40(23H，m).强极性TLCRf0.27(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；NMR(CDCl3)δ5.86(1H，ddt，J＝17.0，10.2，6.4Hz)，5.78-5.60(1H，m)，5.60-4.40(3H，br)，5.55-5.25(3H，m)，5.10-4.90(2H，m)，4.12-3.96(1H，m)，3.61(1H，dd，J＝10.2，1.8Hz)，2.74(1H，dd，J＝18.6，7.4Hz)，2.50-1.40(23H，m).实施例6(2)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-20-甲氧基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸
弱极性TLCRf0.36(乙酸乙酯∶乙酸＝100∶1)；NMR(CDCl3)δ5.72(1H，dt，J＝15.2，6.6Hz)，5.55-5.25(3H，m)，5.60-4.40(3H，br)，4.18-4.00(1H，m)，3.61(1H，dd，J＝9.6，2.2Hz)，3.48-3.38(2H，m)，3.37(3H，s)，2.75(1H，dd，J＝18.2，7.4Hz)，2.50-1.40(23H，m).强极性TLCRf0.27(乙酸乙酯∶乙酸＝100∶1)；NMR(CDCl3)δ5.68(1H，ddd，J＝15.2，8.0，5.0Hz)，5.50-5.20(3H，m)，5.40-4.20(3H，br)，4.13-3.97(1H，m)，3.56(1H，dd，J＝10.4，2.0Hz)，3.55-3.35(2H，m)，3.38(3H，s)，2.75(1H，dd，J＝18.2，7.4Hz)，2.50-1.40(23H，m).实施例6(3)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-20-氟-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸
弱极性TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶3∶0.04)；NMR(CDCl3)δ5.72(1H，ddd，J＝15.5，7.0，6.0Hz)，5.48(1H，dd，J＝15.5，8.5Hz)，5.46-5.36(2H，m)，5.20-3.80(3H，br)，4.55-4.48 and 4.46-4.38(2H，m)，4.12-4.04(1H，m)，3.64(1H，dd，J＝10.5，2.0Hz)，2.75(1H，ddd，J＝18.5，7.5，1.0Hz)，2.43-2.26(6H，m)，2.21(1H，dd，J＝18.5，10.0Hz)，2.15-1.95(6H，m)，1.95-1.63(9H，m)，1.57-1.48(1H，m).强极性TLCRf0.23(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶3∶0.04)；NMR(CDCl3)δ5.68(1H，ddd，J＝15.5，8.0，5.5Hz)，5.46(1H，dd，J＝15.5，8.5Hz)，5.50-4.50(3H，br)，5.45-5.33(2H，m)，4.55-4.48 and 4.46-4.38(2H，m)，4.10-4.02(1H，m)，3.61(1H，dd，J＝10.5，2.0Hz)，2.73(1H，dd，J＝18.0，7.0Hz)，2.43-2.25(6H，m)，2.20(1H，dd，J＝18.0，10.0Hz)，2.15-1.95(6H，m)，1.95-1.62(9H，m)，1.57-1.48(1H，m).实施例6(4)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-19-甲基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸
弱极性TLCRf0.31(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；
NMR(CDCl3)δ5.75(1H，dt，J＝15.2，6.4Hz)，5.55-5.30(3H，m)，5.40-4.40(3H，br)，4.17-4.00(1H，m)，3.70(1H，dd，J＝10.2，2.0Hz)，2.76(1H，ddd，J＝18.6，7.4，1.0Hz)，2.50-1.50(20H，m)，1.55(1H，dd，J＝14.2，6.8Hz)，1.33(1H，dd，J＝14.2，6.2Hz)，0.92(6H，d，J＝6.6Hz).强极性TLCRf0.24(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；NMR(CDCl3)δ5.72(1H，ddd，J＝15.2，8.0，5.8Hz)，5.55-5.25(3H，m)，5.20-4.20(3H，br)，4.14-3.98(1H，m)，3.68(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，2.74(1H，ddd，J＝18.0，7.2，1.0Hz)，2.50-1.50(20H，m)，1.55(1H，dd，J＝14.2，7.2Hz)，1.33(1H，dd，J＝14.2，6.4Hz)，0.92(6H，d，J＝6.4Hz).实施例6(5)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氧-20-去甲前列腺-5，13，18-三烯酸
弱极性TLCRf0.36(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ5.93(1H，dd，J＝17.2，10.6Hz)，5.70(1H，ddd，J＝15.2，7.2，5.8Hz)，5.49-5.38(3H，m)，5.24(1H，dd，J＝10.6，1.4Hz)，5.16(1H，dd，J＝17.2，1.4Hz)，4.20-3.20(3H，br)，4.13-4.00(1H，m)，3.68(1H，dd，J＝10.4，2.4Hz)，2.74(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.2Hz)，2.43-1.60(19H，m).强极性TLCRf 0.32(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ5.93(1H，dd，J＝17.2，10.6Hz)，5.65(1H，ddd，J＝15.2，8.2，5.6Hz)，5.28-5.15(3H，m)，5.25(1H，dd，J＝10.6，1.4 Hz)，5.16(1H，dd，J＝17.2，1.4Hz)，5.10-4.10(3H，br)，4.08-3.95(1H，m)，3.63(1H，dd，J＝10.6，2.0Hz)，2.70(1H，ddd，J＝19.2，7.6，1.1Hz)，2.42-1.60(19H，m).实施例6(6)(5Z，11α，13Z)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸
弱极性TLCRf 0.49(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；NMR(CDCl3)δ 6.00-4.00(3H，br)，5.67(1H，dt，J＝5，11Hz)，5.46(1H，t，J＝11Hz)，5.43-5.33(2H，m)，4.08-4.00(1H，m)，3.61(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.83-2.72(2H，m)，2.40-2.25(3H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.25(1H，dd，J＝19，9.5Hz)，2.15-2.03(4H，m)，2.03-1.63(8H，m)，1.60-1.53(1H，m)，1.43-1.25(3H，m)，0.95(3H，t，J＝7Hz).强极性TLCRf0.45(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；
NMR(CDCl3)δ5.69(1H，dt，J＝11，8Hz)，5.47-5.35(3H，m)，5.00-3.00(3H，br)，4.10-4.03(1H，m)，3.64(1H，dd，J＝7，3Hz)，2.84-2.73(2H，m)，2.43-1.95(9H，m)，2.33(2H，t，J＝7Hz)，2.26(1H，dd，J＝18.5，9.5Hz)，1.92-1.55(7H，m)，1.45-1.30(3H，m)，0.95(3H，t，J＝7Hz).实施例6(7)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氧-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸
强极性TLCRf0.19(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶3∶0.04)；NMR(CDCl3)δ6.00-4.00(3H，br)，5.71(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.55-5.30(3H，m)，4.15-3.95(1H，m)，3.60(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.73(1H，ddd，J＝18，7，1Hz)，2.50-1.60(19H，m)，1.15(3H，s).实施例6(8)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氧-18，19，20-三去甲前列腺-5，13-二烯酸
强极性TLCRf0.16(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶3∶0.04)；NMR(CDCl3)δ6.00-4.00(3H，br)，5.70(1H，ddd，J＝15，8.6Hz)，5.53-5.28(3H，m)，4.13-3.96(1H，m)，3.65-3.55(1H，m)，2.74(1H，ddd，J＝18，7，1Hz)，2 60-1.60(20H，m).参考实施例12(5Z，13E)-17，17-亚丙基-16-羟基-9-氧前列腺-5，10，13-.三烯酸甲酯
向实施例1中制备的化合物(强极性；95mg)在THF(5ml)中的溶液中加入氯化铜(40mg)和1N盐酸水溶液(5ml)。将反应混合物在60℃搅拌4小时，通过加入碳酸氢钠饱和水溶液使反应混合物骤冷，用乙酸乙酯萃取。萃取物用氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。在溶解于乙醚(5ml)中的残余物中加入重氮甲烷在乙醚中的溶液直至反应溶液变为黄色。减压浓缩反应混合物，残余物经硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)纯化得到有如下物理数据的标题化合物(65mg)。
TLCRf0.68(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.49(1H，dd，J＝6.0，2.8Hz)，6.16(1H，dd，J＝6.0，2.2Hz)，5.67-5.24(4H，m)，3.67(3H，s)，3.54(1H，dd，J＝9.8，2.8Hz)，3.25-3.19(1H，m)2.30.1.25(20H，m)，2.32(2H，t，J＝6.8Hz)，0.92(3H，t，J＝7.0Hz).参考实施例13(5Z，13E)-17，17-亚丙基-16-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-9-氧前列腺-5，10，13-三烯酸甲酯
在0℃和氩气氛中向参考实施例12中制备的化合物(60mg)和2，6-二甲基吡啶(116μl)在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液中滴加三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(190μl)。反应混合物在0℃搅拌2小时。通过加入碳酸氢钠饱和水溶液使反应混合物骤冷，用乙酸乙酯(x2)萃取。萃取物用氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)纯化得到有如下物理数据的标题化合物(44mg)。
TLCRf 0.53(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；参考实施例14(5Z，13E)-17，17-亚丙基-16-叔丁基二甲基甲硅烷氧基9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在-78℃和氩气氛下，向氢化锂铝(48mg)在无水THF(1ml)中的悬浮液中加入碘化铜(l)(190mg)在THF-HMPA(1∶1，2ml)中的悬浮液中。混合物在相同的温度下搅拌30分钟。向混合物中滴加在参考实施例13制备的化合物(43mg)在无水THF(2ml)中的溶液。反应混合物在相同的温度下搅拌30分钟。向反应混合物加入铵钠饱和水溶液，温热至室温，过滤。用乙醚洗涤沉淀，滤液的水层用乙醚萃取。萃取物用氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)纯化得到有如下物理数据的标题化合物(25mg)。
TLCRf0.41(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；NMR(CDCl3)δ5.60-5.25(4H，m)，3.66(3H，s)，3.57(1H，m)，2.50-1.20(24H，m)，2.30(2H，t，J＝6.8Hz)，0.98-0.85(12H，m)，0.03(6H，s).实施例7(5Z，13E)-17，17-亚丙基-16-羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯
采用实施例1中所述的相同方法，使用在参考实施例14中制备的化合物，得到有如下物理数据的本发明的化合物。弱极性TLCRf0.81(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.58-5.33(4H，m)，3.67(3H，s)，3.51(1H，dd，j＝10.2，2.6Hz)，2.56-1.24(25H，m)，2.33(2H，t，J＝7.6Hz)，0.94(3H，t，J＝7.0Hz).强极性TLCRf0.76(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CDCl3)δ5.70-5.25(4H，m)，3.67(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝10.0，2.4Hz)，2.58-1.22(25H，m)，2.32(2H，t，J＝7.6Hz)，0.94(3H，t，J＝6.8Hz).实施例8(5Z，13E)-17，17-亚丙基-16-羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸
采用实施例4中所述的相同方法，使用在实施例7中制备的化合物，得到有如下物理数据的本发明的化合物。弱极性TLCRf0.74(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝100∶100∶1)；NMR(CDCl3)δ5.58-5.37(4H，m)，5.40-3.40(2H，br)，3.60(1H，dd，J＝10.2，2.2Hz)，2.53-1.20(24H，m)，2.30(2H，t，J＝6.8 Hz)，0.93(3H，t，J＝6.8Hz).强极性TLCRf0.71(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝100∶100∶1)；NMR(CDCl3)δ5.62-5.37(4H，m)，5.60-3.20(2H，br)，3.64-3.53(1H，m)，2.55-1.20(24H，m)，2.30(2H，t，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝6.8Hz).实施例9(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11-甲氧基-16-羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯
向实施例1中制备的化合物(强极性78mg)在乙醚(5ml)中的溶液中加入硅胶(kiesel gel)(4.7g)。在用冰冷却下向混合物中滴加重氮甲烷在乙醚中的溶液。悬浮液在减压下浓缩，残余物经硅胶柱色谱法(kiesel gel 7734，20g，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→3∶1)得到有如下物理数据的本发明的化合物(强极性45mg)。强极性TLCRf0.57(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.67(1H，ddd，J＝15.4，7.6，5.8Hz)，5.51(1H，dd，J＝15.4，7.8Hz)，5.50-5.26(2H，m)，3.77-3.63(1H，m)，3.67(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，3.37(3H，s)，2.76(1H，ddd，J＝18.6，7.2，1.2Hz)，2.54(1H，dt，J＝11.8，7.8Hz)，2.45-1.20(21H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5 Hz)，0.94(3H，t，J＝6.9Hz).
采用与上述方法相同的方法，使用实施例1中制备的弱极性化合物，得到有如下物理数据的本发明的化合物(强极性47mg)。弱极性TLCRf0.66(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.74-5.26(4H，m)，3.78-3.65(1 H，m)，3.67(3H，s)，3.54(1H，dd，J＝10.0，2.4Hz)，3.38(3H，s)，2.77(1H，ddd，J＝18.4，7.0，1.0Hz)，2.55(1H，dt，J＝11.6，7.4Hz)，2.40-1.20(21H，m)，2.32(2H，t，J＝7.4 Hz)，0.94(3H，t，J＝6.9Hz).
实施例9(1)-9(4)
TLCRf0.68(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.49(1H，dd，J＝6.0，2.8Hz)，6.16(1H，dd，J＝6.0，2.2Hz)，5.67-5.24(4H，m)，3.67(3H，s)，3.54(1H，dd，J＝9.8，2.8Hz)，3.25-3.19(1H，m)2.30.1.25(20H，m)，2.32(2H，t，J＝6.8Hz)，0.92(3H，t，J＝7.0Hz).强极性TLCRf0.63(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.77-5.23(4H，m)，3.76-3.64(2H，m)，3.66(3H，S)，3.37(3H，s)，2.76(1H，ddd，J＝18.4，7.0，1.2Hz)，2.61-1.23(20H，m)，2.33(2H，t，J＝6.9Hz)，0.90-0.70(1H，m)，0.55-0.45(2H，m)，0.15-0.05(2H，m).实施例9(3)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11-甲氧基-16-羟基-9-氧-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
强极性TLCRf0.56(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.75-5.27(4H，m)，3.76-3.64(1H，m)，3.66(3H，s)，3.54(1H，dd，J＝10.0，2.4Hz)，3.37(3H，s)，2.76(1H，ddd，J＝18.4，7.0，1.2Hz).2.60-1.35(20H，m)，2.31(2H，t，J＝6.8Hz)，0.92(3H，t，J＝7.2Hz).实施例9(4)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11-甲氧基-16-羟基-9-氧前列腺-5，13，19-三烯酸甲酯
强极性TLCRf0.53(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ6.03-5.81(1H，m)，5.75-5.23(4H，m)，5.15-5.06(2H，m)，3.76-3.64(1H，m)，3.54(1H，dd，J＝10.4，2.2Hz)，3.37(3H，s)，2.76(1H，ddd，J＝18.4，7.0，1.4Hz)，2.60-1.50(20H，m)，2.31(2H，t，J＝6.9Hz).实施例10(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11-甲氧基-16-羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸
采用实施例4中所述的相同方法，使用实施例9中制备的化合物(弱极性或强极性)，得到有如下物理数据的本发明的化合物。弱极性TLCRf0.40(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1∶0.02)；NMR(CDCl3)δ5.66(1H，ddd，J＝15.4，7.6，5.4Hz)，5.50(1H，dd，J＝15.4，7.2Hz)，5.50-5.30(2H，m)，4.50-2.50(2H，br)，3.78-3.63(1H，m)，3.63(1H，dd，J＝10.4，2.4Hz)，3.33(3H，s)，2.77(1H，ddd，J＝18.2，7.0，10Hz)，2.51(1H，dt，J＝11.4，7.8Hz)2.40-1.20 (20H，m)，2.34(2H，t，J＝6 6 HzJ，0.94(3H，t，J＝6.7Hz).强极性TLCRf0.36(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1∶0.02)；
NMR(CDCl3)δ5.69(1H，ddd，J＝15.4，6.6，6.0Hz)，5.54(1H，dd，J＝15.4，7.2Hz)，5.50-5.30(2H，m)，5.00-3.00(2H，br)，3.77-3.63(1H，m)，3.60(1H，dd，J＝10.0，2.4Hz)，3.37(3H，s)，2.77(1H，ddd，J＝18.2，7.2，1.2Hz)，2.53(1H，dt，J＝11.2，7.8Hz)，2.42-1.20(20H，m)，2.34(2H，t，J＝7.1Hz)，0.94(3H，t，J＝6.8Hz).实施例10(1)-10(4)采用实施例10中所述的相同方法，得到有如下物理数据的本发明的化合物。实施例10(1)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11-甲氧基-16-羟基-19-甲基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸
强极性TLCRf0.28(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.78-5.28(4H，m)，5.00-4.00(2H，br)，3.77-3.64(2H，m)，3.37(3H，s)，2.77(1H，dd，J＝18.4，7.4Hz)，2.60-1.22(20H，m)，2.34(2H，t，J＝6.9Hz)，0.93(3H，d，J＝1.2Hz)，0.90(3H，d，J＝1.0Hz).实施例10(2)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11-甲氧基-16-羟基-g-氧-19，20-亚甲基前列腺-5，13-二烯酸
强极性TLCRf0.29(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.80-5.30(4H，m)，3.79-3.64(2H，m)，3.38(3H，s)，2.77(1H，dd，J＝18.2，7.2Hz)，2.59-1.10(23H，m)，0.95-0.70(1H，m)，0.55-0.45(2H，m)，0.15-0.05(2H，m).实施例10(3)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11-甲氧基-16-羟基-9-氧-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸
强极性TLCRf0.27(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.78-5.30(4H，m)，3.76-3.58(2H，m)，3.60-2.60(2H，br)，3.37(3H，s)，2.77(1H，ddd，J＝18.4，7.0，1.4Hz)，2.60-1.32(19H，m)，2.33(2H，t，J＝7.0Hz)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz).实施例10(4)(5Z，11α，13E)-1 7，1 7-亚丙基-11-甲氧基-16-羟基-9-氧前列腺-5，13，19-三烯酸
强极性TLCRf0.25(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ6.03-5.82(1H，m)，5.77-5.30(2H，m)，5.17-5.07(2H，m)，4.40-1.40(2H，br)，3.76-3.59(2H，m)，3.37(3H，s)，2.77(1H，ddd，J＝18.4，7.2，1.2Hz)，2.59-1.60(19H，m)，2.33(2H，t，J＝7.0Hz).参考实施例15(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，9-亚甲基前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在室温和氩气氛下向锌粉(2.875g)在THF(25ml)中的搅拌悬浮液中滴加二溴甲烷(1.01ml)。在反应混合物冷却至-40℃后，向混合物中缓慢滴加四氯化钛(1.13ml)。混合物在5℃搅拌3天，得到Nozaki-Lombardo试剂，灰色悬浮液。
在0℃，向参考实施例3得到的化合物(150mg)在二氯甲烷(3ml)中的搅拌溶液中加入如上得到的Nozaki-Lombardo试剂(3ml)。反应混合物在室温搅拌1.5小时。通过加入冰和碳酸氢钠饱和水溶液使反应混合物骤冷，用乙醚(x3)萃取。萃取物依次用水(x2)、氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱法(Merck Kiesel gel 7734，20ml，乙酸乙酯∶己烷＝1∶40)得到有如下物理数据的标题化合物(120mg)，无色油状物。
TLCRf0.47(乙酸乙酯∶己烷＝1∶20)；NMR(CDCl3)δ5.65-5.15(4H，m)，4.88(1H，brs)，4.83(1H，brs)，3.77(1H，q，J＝7.5Hz)，3.66(3H，s)，3.56(1H，t，J＝5.0Hz)，2.60(1H，dd，J＝16.5，7.0Hz)，2.40-1.15(23H，m)，0.90(9H，s)，0.87(9H，s)，1.00-0.80(3H，m)，0.05(6H，s)，0.02(6H，s).实施例11(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9，9-亚甲基前列腺-5，13-二烯酸甲酯
采用实施例1中所述的相同方法，使用参考实施例15中制备的化合物，得到有如下物理数据的本发明的化合物。弱极性TLCRf0.39(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.70-5.30(4H，m)，4.96(1H，brs)，4.88(1H，brs)，3.83(1H，q，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，3.52(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，2.76(1H，dd，J＝16.0，7.0Hz)，2.40-1.20(25H，m)，0.93(3H，t，J＝7.0Hz).强极性
TLCRf 0.33(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.70-5.30(4H，m)，4.95(1H，brs)，4.88(1H，brs)，3.82(1H，q，J＝7.0Hz)，3.70(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝10.0，2.5Hz)，2.75(1H，dd，J＝16.0，7.0Hz)，2.40-1.20(25H，m)，0.94(3H，t，J＝7.0Hz).实施例12(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9，9-亚甲基前列腺-5，13-二烯酸
采用实施例4中所述的相同方法，使用实施例11中制备的化合物，得到有如下物理数据的本发明的化合物。弱极性TLCRf0.52(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸＝9∶10∶1)；NMR(CDCl3)δ5.70-5.30(4H，m)，4.96(1H，brs)，4.89(1H，brs)，3.82(1H，q，J＝8.5Hz)，3.61(1H，dd，J＝10，2.5Hz)，2.74(1H，dd，J＝15.5，7.0Hz)，2.40-1.20(25H，m)，0.93(3H，t，J＝7.0Hz).强极性TLCRf 0.52(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸＝9∶10∶1)；NMR(CDCl3)δ5.70-5.20(4H，m)，4.95(1H，brs)，4.88(1H，brs)，3.81(1H，q，J＝6.5Hz)，3.59(1H，dd，J＝10，2.5Hz)，2.73(1H，dd，J＝16.0，7.0Hz)，2.40-1.20(25H，m)，0.94(3H，t，J＝7.0Hz).实施例13(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酰胺
在0℃向在实施例4中制备的化合物(弱极性42mg)在二氯甲烷(1ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(81ml)和氯甲酸异丁基酯(60ml)。在混合物搅拌30分钟后，在混合物中加入氨水溶液(0.5ml)。搅拌反应混合物10分钟。通过加入1N盐酸水溶液使反应混合物骤冷，用乙酸乙酯(x3)萃取。萃取物用水(x2)、1N盐酸水溶液(x2)和氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(Merck Kjesel gel 7734，5ml，乙酸乙酯∶己烷＝3∶2→甲醇∶三氯甲烷＝1∶19→1∶9)得到有如下物理数据的本发明的化合物(32mg)，浅黄色油状物。弱极性TLCRf0.52(甲醇∶氯仿＝1∶9)；NMR(CDCl3)δ5.90-5.20(6H，m)，4.10(1H，q，J＝9.0Hz)，3.55(1H，d，J＝8.0Hz)，2.73(1H，dd，J＝11.0，7.5Hz)，2.75-2.55(1H，m)，2.55-1.20(24H，m)，0.94(3H，t，J＝6.5Hz).
采用在上述实施例中所述的相同方法，例如实施例4中制备的化合物(强极性)，得到有如下物理数据的本发明的化合物。强极性TLCRf0.52(甲醇∶氯仿＝1∶9)；NMR(CDCl3)δ5.90-5.60(2H，m)，5.60-5.20(4H，m)，4.07(1H，q，J＝8.5Hz)，3.55(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，3.04(1H，brs)，2.74(1H，ddd，J＝18.0，7.0，1.0Hz)，2.75-2.50(1H，m)，2.50-1.20(23H，m)，0.94(3H，t，J＝7.0Hz).弱极性TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶3∶0.04)；NMR(CDCl3)δ5.72(1H，ddd，J＝15.5，7.0，6.0Hz)，5.48(1H，dd，J＝15.5，8.5Hz)，5.46-5.36(2H，m)，5.20-3.80(3H，br)，4.55-4.48 and 4.46-4.38(2H，m)，4.12-4.04(1H，m)，3.64(1H，dd，J＝10.5，2.0Hz)，2.75(1H，ddd，J＝18.5，7.5，1.0Hz)，2.43-2.26(6H，m)，2.21(1H，dd，J＝18.5，10.0Hz)，2.15-1.95(6H，m)，1.95-1.63(9H，m)，1.57-1.48(1H，m).强极性TLCRf0.23(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶3∶0.04)；NMR(CDCl3)δ5.68(1H，ddd，J＝15.5，8.0，5.5Hz)，5.46(1H，dd，J＝15.5，8.5Hz)，5.50-4.50(3H，br)，5.45-5.33(2H，m)，4.55-4.48 and 4.46-4.38(2H，m)，4.10-4.02(1H，m)，3.61(1H，dd，J＝10.5，2.0Hz)，2.73(1H，dd，J＝18.0，7.0Hz)，2.43-2.25(6H，m)，2.20(1H，dd，J＝18.0，10.0Hz)，2.15-1.95(6H，m)，1.95-1.62(9H，m)，1.57-1.48(1H，m).实施例6(4)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-19-甲基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸
弱极性TLCRf0.31(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；
TLCRf 0.42(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)；参考实施例18(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-7酰氧基-前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在冰冷却下向参考实施例17中制备的化合物在乙腈(10ml)中的溶液中滴加48％氢氟酸水溶液(0.5ml)。反应混合物在室温下搅拌1.5小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液使反应混合物骤冷，用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经Lobar柱色谱法(尺寸B，己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)得到有如下物理数据的两种标题化合物(弱极性；142mg，强极性；148mg)。弱极性
TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.66(1H，ddd，J＝15.0，7.8，6.0Hz)，5.45-5.30(3H，m)，5.15-5.05(1H，m)，4.00-3.85(1H，m)，3.67(3H，s)，3.55(1 H，dd，J＝10.0，2.4Hz)，2.58-2.40(1H，m)，2.40-1.30(23H，m)，2.31(2H，t，J＝7.4Hz)，2.06(3H，s)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz).强极性TLCRf0.23(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.65(1H，ddd，J＝14.8，8.0，6.2Hz)，5.43-5.25(3H，m)，5.15-5.05(1H，m)，3.95-3.82(1H，m)，3.67(3H，s)，3.55(1H，dd，J＝10.0，2.4Hz)，2.60-2.40(1H，m)，2.40-1.20(23H，m)，2.30(2H，t，J＝74Hz)，2.06(3H，s)，0.94(3H，t，J＝6.7Hz).参考实施例19(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二(2-四氢吡喃氧基)-9-乙酰氧基-前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在室温和氩气氛下，向参考实施例18中制备的化合物(弱极性；64mg)在二氯甲烷(1ml)中的搅拌溶液中加入二氢吡喃(400ml)和PPTS(吡啶鎓对甲苯磺酸盐；4mg)。反应混合物在室温搅拌6小时，通过加入水和碳酸氢钠饱和水溶液使反应混合物骤冷，用乙酸乙酯(x3)萃取。萃取物依次用水(x2)和氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(Fuji SilysiaBW-300 20ml，乙酸乙酯∶己烷＝1∶7→1∶5)得到有如下物理数据的标题化合物(77.5mg)，无色油状物。
TLCRf0.37(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)；NMR(CDCl3)δ5.85-5.45(1H，m)，5.45-5.20(3H，m)，5.10-4.98(1H，m)，4.75-4.55(2H，m)，4.05-3.70(3H，m)，3.67(3H，s)，3.65-3.38(3H，m)，2.60-1.20(36H，m)，2.04(3H，s)，1.00-0.85(3H，m).参考实施例20(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二(2-四氢吡喃氧基)-9-羟基-前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在室温和氩气氛下，向参考实施例19中制备的化合物(77mg)在甲醇(2ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(15mg)。反应混合物在室温搅拌1天，加入水和1N盐酸水溶液使反应混合物骤冷，用乙酸乙酯(x3)萃取。萃取物依次用水(x2)和氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(Merck 7734，20ml，乙酸乙酯∶己烷＝1∶4→1∶3)得到有如下物理数据的本发明的化合物(70mg)，无色油状物。
TLCRf0.39(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.75(4H，m)，4.75-4.55(2H，m)，4.20-3.75(4H，m)，3.67(3H，s)，3.62-3.38(3H，m)，2.60-1.20(34H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，0.93(3H，t，J＝7.5Hz).参考实施例21(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二(2-四氢吡喃氧基)-9-氟-前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在-78℃和氩气氛下向参考实施例20中制备的化合物(70mg)在二氯甲烷(2ml)中的搅拌混合物中加入DAST(20ml，二乙基氨基硫三氟化物)。将反应混合物搅拌20分钟，加入水和碳酸氢钠饱和水溶液使反应混合物骤冷，用乙酸乙酯(x3)萃取。萃取物依次用水(x2)和氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(Fuji Silsia BW-300 20ml，乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)纯化得到有如下物理数据的标题化合物(36mg)，无色油状物。
TLCRf0.46(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)；NMR(CDCl3)δ5.90-5.20(4H，m)，4.75-4.55(2H，m)，4.40-3.75(3H，m)，3.67(3H，s)，3.67-3.40(3H，m)，2.60-1.20(35H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，0.93(3H，t，J＝6.5Hz).实施例14(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氟-前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在室温向参考实施例21中制备的化合物(36mg)在THF(1ml)和水(0.5ml)中的搅拌溶液中加入乙酸(2ml)。反应混合物在45℃搅拌。加入水使反应混合物骤冷，用乙酸乙酯(x3)萃取。萃取物依次用水(x2)和氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(Merck 7734，20ml，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2→1∶1)和(Merck Lobar预填料柱，尺寸A，乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)得到有如下物理数据的本发明的化合物(12mg)。弱极性TLCRf0.54(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ 5.80-5.40(4H，m)，4.95-4.55(1H，m)，4.20-4.00(1H，m)，3.67(3H，s)，3.54(1H，dd，J＝10.0，2.5Hz)，2.40-1.20(24H，m)，2.33(2H，tJ＝7.5Hz)，0.94(3H，t，J＝7.0Hz).
采用参考实施例19、20、21和实施例14中所述的相同方法，使用在参考实施例18中制备的化合物(强极性)，得到有如下物理数据的本发明的化合物。强极性TLCRf0.48(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.80-5.30(4H，m)，4.95-4.55(1H，m)，4.20-4.00(1H，m)，3.67(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，3.00-1.20(24H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，0.94(3H，t，J＝6.5Hz).实施例15(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氟-前列腺-5，13-二烯酸
在室温和氩气氛下，向实施例14中制备的化合物(10mg)在甲醇(1ml)中的搅拌溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(0.3ml)。搅拌反应混合物2小时，加入水和1N盐酸水溶液使反应混合物骤冷，用乙酸乙酯(x3)萃取。萃取物依次用水(x2)氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩得到有如下物理数据的本发明的化合物(10mg)，无色油状物。弱极性TLCRf0.38(乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)；NMR(CDCl3)δ5.80-5.30(4H，m)，5.00-4.60(1H，m)，4.20-4.00(1H，m)，3.62(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，2.34(2H，t，J＝6.5Hz)，2.40-1.20(24H，m)，0.94(3H，t，J＝6.5Hz).
采用实施例1 5中所述的相同方法，使用在实施例14中制备的化合物(强极性)，得到有如下物理数据的本发明的化合物。强极性TLCRf0.35(乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)；NMR(CDCl3)δ5.80-5.30(4H，m)，5.00-4.80(1H，m)，4.20-4.00(1H，m)，3.59(1H，d，J＝10.5Hz)，2.35(2H，t，J＝7.0Hz)，2.40-1.20(24H，m)，0.94(3H，t，J＝6.5Hz).参考实施例22(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-乙酰氧基-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在0℃和氩气氛下，向(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-乙酰氧基-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯(119mg；强极性；按参考实施例18相同的方法制备的化合物)在二氯甲烷(2ml)中的搅拌溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.26ml)和三氟甲基磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(0.26ml)。反应混合物在0℃搅拌3小时。加入水使反应混合物骤冷，用乙酸乙酯(x3)萃取。萃取物依次用0.1N盐酸水溶液(x2)、水和氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩得到有如下物理数据的标题化合物(211mg)，无色油状物。
TLCRf0.45(乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)；NMR(CDCl3)δ5.70-5.45(1H，m)，5.32(1H，t，J＝4.5Hz)，5.25-5.05(1H，m)，5.05-4.95(1H，m)，3.90-3.70(1H，m)，3.6(3H，s)，358(1H，t，J＝5.0Hz)，2.50-1.35(21H，m)，2.29(2H，t，J＝7.5Hz)，2.04(3H，s)，1.00-0.80(3H，m)，0.91(9H，s)，0.86(9H，s)，0.06(3H，s)，0.05(3H，s)，0.01(6H，s).参考实施例23(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-羟基-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在氩气氛中，向在参考实施例22中制备的化合物(211mg)在甲醇(3ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(60mg)。反应混合物在室温搅拌1天，加入水和1N盐酸水溶液使反应混合物骤冷，用乙酸乙酯(x3)萃取。萃取物依次用水(x2)和氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(Merck 7734，20ml，乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)纯化得到有如下物理数据的本发明的化合物(161mg)，无色油状物。
TLCRf0.35(乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)；NMR(CDCl3)δ5.60-5.15(4H，m)，4.20-4.00(1H，m)，4.00-3.95(1H，m)，3.66(3H，s)，3.57(1H，t，J＝5.0Hz)，2.61(1H，d，J＝9.0Hz)，2.42-1.35(20H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5 Hz)，1.00-0.80(3H，m)，0.90(9H，s)，0.87(9H，s)，0.07(3H，s)，0.05(3H，s)，0.04(6H，s).参考实施例24(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-甲苯磺酰氧基-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在0℃和氩气氛中，向参考实施例23中制备的化合物(161mg)在吡啶(1ml)中的搅拌溶液中加入甲苯磺酰基氯(102mg)。反应混合物在室温搅拌9小时，加入水使反应混合物骤冷，用乙酸乙酯(x3)萃取。萃取物依次用碳酸氢钠饱和水溶液(x2)、水和氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩得到有如下物理数据的标题化合物(194mg)。
TLCRf0.64(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19)。参考实施例25(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-氯-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在氩气氛中，向氯化四丁基铵(742mg)的搅拌溶液中滴加在参考实施例24中制备的化合物(194mg)在甲苯(4ml)中的溶液。反应混合物在40℃搅拌12小时，反应溶液改变为白色悬浮液。加入水使反应混合物骤冷，用乙酸乙酯(x3)萃取。萃取物依次用水(x2)、碳酸氢钠饱和水溶液(x2)和氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩得到有如下物理数据的标题化合物(95mg)。
TLCRf0.67(乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)。实施例16(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
采用实施例14中所述的相同方法，使用在参考实施例25中制备的化合物，得到有如下物理数据的本发明的化合物。
TLCRf0.49(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.60(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.50-5.33(3H，m)，4.20-3.95(2H，m)，3.67(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝10.5，2.5Hz)，2.32(2H，t，J＝7.0Hz)，2.40-1.50(21H，m)，1.45(1H，sept，J＝7.0Hz)，0.91(3H，t，J＝7.5Hz).实施例16(1)-16(6)采用实施例16中所述的相同方法，使用在参考实施例22、23、24、25或实施例16中制备的化合物，得到有如下物理数据的本发明的化合物。实施例16(1)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯前列腺-5，13，19-三烯酸甲酯
强极性TLCRf0.49(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。
NMR(CDCl3)δ6.06-5.83(1H，m)，5.67-5.23(4H，m)，5.20-5.04(2H，m)，4.20-3.95(2H，m)，3.67(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝10.0，2.5Hz)，2.60-1.50(22H，m)，2.32(2H，t，J＝8.0Hz).实施例16(2)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-19，20-亚甲基-11，16-二羟基-9-氯前列腺-5，13-二烯酸甲酯
强极性
TLCRf0.25(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.61(1H，ddd，J＝15.4，7.8，5.4Hz)，5.52-5.35(3H，m)，4.18-3.94(2H，m)，3.67(3H，s)，3.67(1H，dd，J＝10.0，2.2Hz)，2.40-1.60(20H，m)，2.33(2H，t，J＝7.4Hz)，1.52(1H，dd，J＝14.4，6.6Hz)，1.35(1H，dd，J＝14.4，6.2Hz)，0.90-0.68(1H，m)，0.55-0.45(2H，m)，0.15-0.05(2H，m).实施例16(3)(5Z，9β，11α，13E)-17，-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯-19-甲基前列腺-5，13-二烯酸甲酯
强极性TLCRf0，32(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.62(1H，ddd，J＝15.4，7.8，5.4Hz)，5.52-5.35(3H，m)，4.18-3.94(2H，m)，3.67(3H，s)，3.61(1H，dd，J＝10.4，2.2Hz)，2.40-1.60(21H，m)，2.33(2H，t，J＝7.4Hz)，1.55(1H，dd，J＝14.2，6.6Hz)，1.33(1H，dd，J＝14.2，6.6Hz)，0.918(3H，d，J＝6.6Hz)，0.915(3H，d，J＝6.6Hz).实施例16(4)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16.-二羟基-9-氯前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱极性TLCRf0.29(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.61(1H，ddd，J＝15.4，7.6，5.8Hz)，5.55-5.35(3H，m)，4.20-3.95(2H，m)，3.68(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝9.8，2.2Hz)，2.40-1.20(24H，m)，2.33(2H，t，J＝7.6Hz)，0.94(3H，t，J＝6.8Hz).强极性TLCRf0.26(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.58(1H，ddd，J＝15.0，8.2，5.6Hz)，5.50-5.32(3H，m)，4.18-3.95(2H，m)，3.67(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝10.4，2.2Hz)，2.76(1H，br)，2.40-1.20(23H，m)，2.33(2H，t，J＝7.3Hz)，0.94(3H，t，J＝6.8Hz).实施例16(5)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
强极性TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.59(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.47-5.30(3H，m)，4.18-3.95(2H，m)，3.67(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.40-1.55(22H，m)，1.14(3H，s).实施例16(6)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯-18，19，20-三去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
强极性TLCRf0.26(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.60(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.49-5.31(3H，m)，4.19-3.95(2H，m)，3.67(3H，s)，3.62-3.48(1H，m)，2.60-1.60(23H，m).实施例17(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸
采用实施例15中所述的相同方法，使用在实施例16中制备的化合物，得到有如下物理数据的本发明的化合物。
TLCRf0.44(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸＝6∶3∶0.1)。
NMR(CDCl3)δ5.80-5.35(4H，m)，4.20-4.00(2H，m)，3.59(1H，dd，J＝10.5，2.5Hz)，2.36(2H，t，J＝7.0Hz)，2.40-1.60(19H，m)，1.45(1H，sept，J＝7.5Hz)，0.92(3H，t，J＝7.5Hz).实施例17(1)-17(6)采用实施例17中所述的相同方法，使用在实施例16(1)-16(6)中制备的化合物，得到有如下物理数据的本发明的化合物。实施例17(1)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯前列腺-5，13，19-三烯酸
强极性TLCRf 0.44(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸＝6∶3∶0.1)。
NMR(CDCl3)δ6.95(1H，ddt，J＝17.0，10.0，20Hz)，5.70-5.32(4H，m)，5.20-5.00(2H，m)，4.20-4.00(2H，m)，3.59(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，2.36(2H，t，J＝7.0Hz)，2.20-1.60(20H，m).实施例17(2)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-19，20-亚甲基-11，16-二羟基-9-氯前列腺-5，13-二烯酸
强极性TLCRf0.31(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝3∶2∶0.05)。
NMR(CDCl3)δ5.60(1H，ddd，J＝15.4，7.6，5.4Hz)，5.55-5.35(3H，m)，4.20-3.98(2H，m)，4.20-3.00(3H，br)，3.71(1H，dd，J＝10.4，2.2Hz)，2.40-1.60(18H，m)，2.36(2H，t，J＝6.9Hz)，1.51(1H，dd，J＝14.2，6.8Hz)，1.37(1H，dd，J＝14.2，6.2Hz)，0.90-0.65(1H，m)，0 57-0.45(2H，m)，0.15-0.05(2H，m).实施例17(3)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯-19-甲基前列腺-5，13-二烯酸
强极性TLCRf 0.34(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝3∶2∶0.05)。
NMR(CDCl3)δ5.60(1H，ddd，J＝15.4，8.2，5.6Hz)，5.55-5.35(3H，m)，4.20-3.98(2H，m)，4.20-3.00(3H，br)，3.65(1H，dd，J＝1 0.2，2.2 Hz)，2.40-1.65(19H，m)，2.36(2H，t，J＝7.1Hz)，1.55(1H，dd，J＝14.2，6.6Hz)，1.33(1H，dd，J＝14.2，6.2Hz)，0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，0.91(3H，d，J＝6.6Hz).实施例17(4)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯前列腺-5，13-二烯酸
弱极性TLCRf0.33(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝3∶2∶0.05)。
NMR(CDCl3)δ5.60(1H，ddd，J＝15.4，7.8，5.6Hz)，5.55-5.37(3H，m)，4.20-4.00(2H，m)，4.20-3.00(3H，br)，3.60(1H，dd，J＝10.0，2.2Hz)，2.40-1.20(22H，m)，2.35(2H，t，J＝6.9Hz)，0.94(3H，t，J＝6.8Hz).强极性TLCRf 0.31(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝3∶2∶0.05)。
NMR(CDCl3)δ5.58(1H，ddd，J＝15.4，7.6，5.4Hz)，5.55-5.35(3H，m)，4.20-4.00(2H，m)，4.00-3.00(3H，br)，3.57(1H，dd，J＝10.2，2.2Hz)，2.40-1.20(22H，m)，2.36(2H，t，J＝6.9Hz)，0.94(3H，t，J＝6.8Hz).实施例17(5)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸
强极性TLCRf0.32(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝2∶3∶0.04)。
NMR(CDCl3)δ5.60(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.55-5.35(3H，m)，4.20-4.00(2H，m)，4.00-3.00(3H，br)，3.57(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.40-1.50(20H，m)，1.14(3H，s).实施例17(6)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯-18，19，20-三去甲前列腺-5，13-二烯酸
强极性TLCRf 0.25(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝2∶3∶0.04)。
NMR(CDCl3)δ5.59(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.54-5.33(3H，m)，4.20-3.98(2H，m)，4.00-3.00(3H，br)，3.62-3.50(1H，m)，2.60-1.55(21H，m).参考实施例26(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-甲酰氧基-前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在氩气氛中，向参考实施例16中制备的化合物(330mg)在THF(1.5ml)中的搅拌溶液中加入甲酸(25ml)和三苯基膦(160mg)。在0℃向混合物中滴加DEAD(0.1ml；偶氮二羧酸二乙酯)。将反应混合物搅拌30分钟，加入水使反应混合物骤冷，用乙酸乙酯(x3)萃取。萃取物依次用水(x2)和氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(Merck 7734，15ml，乙酸乙酯∶己烷＝0∶1→1∶20)纯化得到有如下物理数据的本发明的化合物(20mg)，黄色油状物。
TLCRf0.56(乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)；NMR(CDCl3)δ7.99(1H，s)，5.65-5.17(4H，m)，5.04-4.90(1H，m)，3.94(1H，q，J＝7.5Hz)，3.66(3H，s)，3.56(1H，t，J＝5.5Hz)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.40-1.20(23H，m)，0.91 and 0.90(9H，each-s)，0.86(9H，s)，1.00-0.80(3H，m)，0.06(3H，s)，0.05(3H，s)，0.01(6H，s).参考实施例27(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-羟基-前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在室温和氩气氛中，向参考实施例26中制备的化合物(20mg)在甲醇(1ml)中的搅拌溶液中加入氨水溶液(0.1ml)。将反应混合物搅拌30分钟，加入氯化铵饱和水溶液使反应混合物骤冷，用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用水(x2)和氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(Merck 7734，15ml，乙酸乙酯∶己烷＝1∶8→1∶4)纯化得到有如下物理数据的标题化合物(15mg)，无色油状物。
TLCRf0.18(乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)；NMR(CDCl3)δ5.62-5.18(4H，m)，4.10-3.90(2H，m)，3.67(3H，s)，3.55(1H，1，J＝5.5Hz)，2.32(2H，t，J＝8.0Hz)，2.40-1.20(23H，m)，1.00-0.80(3H，m)，0.90and0.89(9H，each-s)，0.86(9H，s)，0.06(3H，s)，0.04(3H，s)，0.01(6H，s).参考实施例28(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-甲苯磺酰氧基-前列腺-5，13-二烯酸甲酯
采用参考实施例24中所述的相同方法，使用在参考实施例27中制备的化合物，得到有如下物理数据的标题化合物。
TLCRf0.47(乙酸乙酯∶己烷＝6∶1)。参考实施例29(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-氯-前列腺-5，13-二烯酸甲酯
采用参考实施例25中所述的相同方法，使用在参考实施例28中制备的化合物，得到有如下物理数据的标题化合物。
TLCRf0.45(乙酸乙酯∶己烷＝1∶20)。
NMR(CDCl3)δ5.72-5.10(4H，m)，4.35-4.25(1H，m)，3.95-3.75(1H，m)，3.66(3H，s)，3.57(1H，t，J＝5.5Hz)，2.54(2H，ddd，J＝15.0，9.0，6.0Hz)，2.50-1.20(21H，m)，2.31(2H，t，J＝8.0Hz)，1.00-0.80(3H，m)，0.91and0.90(9H，each s)，0.86(9H，s)，0.10-0.00(6H，m)，0.01(6H，s).实施例18(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯-前列腺-5，13-二烯酸甲酯
采用参考实施例1中所述的相同方法，使用在参考实施例25中制备的化合物，得到有如下物理数据的本发明的化合物。弱极性TLCRf0.56(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.66(1H，ddd，J＝15.5，8.0，6.0Hz)，5.50-5.30(3H，m)，4.38(1H，t，J＝5.0Hz)，4.10-3.90(1H，m)，3.67(3H，s)，3.56(1 H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，2.70-1.20(22H，m)，2.33(2H，t，J＝8.0Hz)，0.94(3H，t，J＝7.0Hz).强极性TLCRf0.47(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.66(1H，ddd，J＝15.5，8.0，5.5Hz)，5.50-5.30(3H，m)，4.38(1H，t，J＝5.0Hz)，3.98(1H，ddd，J＝9.0，6.0，2.5Hz)，3.67(3H，s)，3.56(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，2.70-1.20(22H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，0.94(3H，t，J＝7.0Hz).实施例19(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯-前列腺-5，13-二烯酸
采用参考实施例15中所述的相同方法，使用在实施例18中制备的化合物，得到有如下物理数据的本发明的化合物。弱极性TLCRf0.47(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.75-5.30(4H，m)，4.44(1H，t，J＝4.5Hz)，3.97 (1H，ddd，J＝9.0，6.0，3.5Hz)，3.68(1H，dd，J＝1 00，20Hz)，2.70-1.20(22H，m)，2.34(2H，t，J＝6.5Hz)，0.94(3H，t，J＝6.5Hz).强极性TLCRf0.47(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.67(1H，dt，J＝15.5，6.5Hz)，5.60-5.30(3H，m)，4.42(1H，t，J＝5.0Hz)，4.03(1H，ddd，J＝9.0，6.0，3.0 Hz)，3.66(1 H，dd，J＝9.5，2.5Hz)，2.70-1.20(22H，m)，2.34(2H，t，J＝7.0Hz)，0.94(3H，t，J＝6.5Hz).参考实施例30(5Z，8Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-乙酰氧基-前列腺-5，8，13-三烯酸甲酯
在-78℃，向(1E，4RS)-1-碘4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，5-亚丙基辛-1-烯(407mg)在无水乙醚(3ml)中的溶液中滴加叔丁基锂(1.21ml；1.7M戊烷溶液)。在混合物搅拌60分钟后，在相同温度下向混合物中滴加2-噻吩氰基铜酸锂(4.8ml；0.25M四氢呋喃溶液)。在混合物搅拌20分钟后，向混合物中滴加(5Z)-7-((3R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-氧环戊-1-烯(234mg)在乙醚(4ml)中的溶液。混合物温热到-20℃45分钟后，向混合物中加入乙酐(1.88ml)。反应混合物在0℃下搅拌30分钟。加入氯化铵饱和水溶液使反应混合物骤冷，用己烷萃取。萃取物用氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(Wako gel C-200，40ml己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→50∶1→20∶1)纯化得到有如下物理数据的标题化合物(324mg)。
TLCRf0.50(己烷乙酸乙酯＝9∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.70-5.45(1H，m)，5.45-5.15(3H，m)，4.14-4.02(1H，m)，3.66(3H，s)，3.55(1H，t，J＝5.1Hz)，3.05-2.92(1H，m)，2.99-2.68(2H，m)，2.60-2.30(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.6Hz)，2.20-1.20(16H，m)，2.13(3H，s)，1.00-0.90(21H，m)，0.10-0.00(12H，m).实施例20(5Z，8Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-乙酰氧基-前列腺-5，8，13-三烯酸甲酯
采用实施例1中所述的相同方法，使用在参考实施例30中制备的化合物，得到有如下物理数据的本发明的化合物。弱极性TLCRf0.44(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.63(1H，ddd，J＝15.4，7.4，6.0Hz)，5.50-5.25(3H，m)，4.18-4.02(1H，m)，3.67(3H，s)，3.52(1H，dd，J＝9.6，2.4Hz)，3.10-3.00(1H，m)，3.00-2.72(2H，m)，2.66-2.40(2H，m)，2.40-1.20(18H，m)，2.32(2H，t，J＝7.2Hz)，2.16(3H，s)，0.93(3H，t，J＝6.8Hz).强极性TLCRf0.39(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.62(1H，ddd，J＝15.4，7.8，6.2Hz)，5.50-5.25(3H，m)，4.18-4.02(1H，m)，3.67(3H，s)，3.52(1H，dd，J＝9.6，2.2Hz)，3.10-3.00(1H，m)，2.98-2.72(2H，m)，2.66-2.40(2H，m)，2.40-1.20(18H，m)，2.31(2H，t，J＝7.4Hz)，2.16(3H，s)，0.93(3H，t，J＝6.9Hz).参考实施例31(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，9-二羟基-前列腺-5，13-二烯
在-78℃，向参考实施例3中制备的化合物(174mg)在THF(3ml)的溶液中滴加DIBAL(1.16ml；0.95M己烷溶液)。反应混合物在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌30分钟。向反应混合物中滴加硫酸钠饱和水溶液(0.3ml)，用乙醚稀释。混合物在室温搅拌30分钟，反应混合物用无水硫酸镁干燥并浓缩得到有如下物理数据的标题化合物(160mg)。
TLCRf0.40(9α-OH形式)和0.24(9β-OH形式)(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。参考实施例32(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-1，11，16-三(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-羟基-前列腺-5，13-二烯
在冰冷却下，向参考实施例31中制备的化合物(160mg)和吡啶(44ml)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入TBSCl(45mg；叔丁基二甲基甲硅烷基氯)，反应混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入吡啶(50ml)和TBSCl(50mg)，反应混合物在室温搅拌3小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液使反应混合物骤冷，用己烷萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(Merck，7734，20g，己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→20∶1→10∶1)纯化得到有如下物理数据的标题化合物(共142mg)。
TLCRf0.62(9α-OH形式)和0.46(9β-OH形式)(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.60-5.15(4H，m)，4.10-3.90(2H，m)，3.65-3.45(3H，m)，2.40-1.20(24H，m)，1.00-0.90(30H，m)，0.10-0.00(18H，m).参考实施例33(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-1，11，16-三(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-前列腺-5，13-二烯
在-78℃，向草酰氯(33ml)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液中滴加二甲基亚砜(55ml)。在混合物搅拌10分钟后，向混合物中滴加在参考实施例32中制备的化合物(140mg)在二氯甲烷(3ml)中的溶液。在混合物温热到-40℃1小时后，向混合物中滴加三乙胺(0.22ml)。反应混合物温热到-10℃1小时。加入水和2N盐酸水溶液(0.7ml)使反应混合物骤冷，用己烷萃取。萃取物用氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(Wako gel C-200，15g，己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→30∶1)纯化得到有如下物理数据的标题化合物(112mg)。
TLCRf0.80(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.70-5.20(4H，m)，4.05-3.90(1H，m)，3.59(2H，t，J＝6.3Hz)，3.58-3.50(1H，m)，2.65-1.20(24H，m)，1.00-0.90(30H，m)，0.10-0.00(18H，m).实施例21(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸-1-醇
采用实施例1中所述的相同方法，使用在参考实施例33中制备的化合物，得到有如下物理数据的本发明的化合物。弱极性TLCRf0.40(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝1∶3∶0.04)。
NMR(CDCl3)δ5.76(1H，dt，J＝15.2，7.0Hz)，5.45(1H，dd，J＝15.2，7.8Hz)，5.50-5.20(2H，m)，4.12-3.98(1H，m)，3.70-3.59(2H，m)，3.50(1H，dd，J＝10.4，2.6Hz)，2.74(1H，ddd，J＝18.2，7.2，1.0Hz)，2.55-1.20(26H，m)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz).强极性TLCRf0.37(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝1∶3∶0.04)。
NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15.4，8.2，5.8Hz)，5.50-5.20(3H，m)，4.10-3.95(1H，m)，3.64(2H，t，J＝6.4Hz)，3.56(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，2.73(1H，ddd，J＝18.0，7.6，1.0Hz)，2.50-1.20(26H，m)，0.94(3H，t，J＝6.8 Hz).制剂实施例制剂实施例1以常规方法混合如下化合物，干燥，加入微晶纤维素，混合直至均匀，冲压得到每片含30μg活性组分的100片片剂。·(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13-二烯酸(3mg)在乙醇中的溶液 10ml·硬脂酸镁 100mg·二氧化硅 20mg·滑石粉 10mg·羧甲基纤维素钙 200mg·微晶纤维素 5.0g
权利要求
1.一种式(I)的ω-环烷基前列腺素E2衍生物或一种其无毒性的盐、其前药或其环糊精笼形物
其中R是羧基或羟甲基；R1是氧代基、亚甲基或卤原子；R2是氢原子、羟基或C1-4的烷氧基；R3是氢原子、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或被1-3个选自(1)-(5)的取代基取代的C1-8烷基、C2-8亚烷基或C2-8炔基1)卤原子，2)C1-4烷氧基，3)C3-7环烷基，4)苯基，和5)被选自卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基和三氟甲基的1-3个取代基取代的苯基；n是0-4；
是单键或双键；
是双键或三键和
是单键、双键或三键；和其中双键在13-14位存在时，是E、Z或EZ混合物形式；并且规定当5-6位是三键时，13-14位不是三键。
2.根据权利要求1的化合物，其是式(IA)的前药
其中R10是C1-6烷基，其它符号的定义如权利要求1。
3.根据权利要求1的化合物，其是式(IB)的前药
其中R12和R13分别是氢原子或C1-6烷基，其它符号的定义如权利要求1。
4.根据权利要求1的化合物，其是式(IC)的前药
其中R10是C1-6烷基，R11是C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、苯基-C1-4烷基、R14-OOC-C1-4烷基或R14-OOC-C2-4烯基(其中R14是氢原子或C1-4烷基)，其它符号的定义如权利要求1。
5.根据权利要求1的化合物，其中R是羧基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R是羟甲基。
7.根据权利要求2的化合物，其是(1)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13-二烯酸甲酯(2)(5Z，11α，16RS)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5-烯-13-炔酸甲酯(3)(11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-13-烯-5-炔酸甲酯(4)(5Z，11α，16RS)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5-烯酸甲酯(5)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-20-甲基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(6)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-20-乙基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(7)(5Z，11α，13E)-20-氯-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(8)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-18-苯基-17，17-亚丙基-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(9)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13，19-三烯酸甲酯，(10)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-20-甲基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13-二烯-19-炔酸甲酯，(11)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丁基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(12)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚戊基前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(13)(5Z，11α，13E)-18-环己基-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(14)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(15)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-19，20-亚甲基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(16)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-20，20-亚甲基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(17)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-20-甲氧基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(18)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-20-氟-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(19)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-19-甲基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(20)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氧-20-去甲前列腺-5，13，18-三烯酸甲酯，(21)(5Z，13E)-17，17-亚丙基-16-羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯(22)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11-甲氧基-16-羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(23)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11-甲氧基-16-羟基-9-氧-19-甲基前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(24)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11-甲氧基-16-羟基-9-氧-19，20-亚甲基前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(25)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11-甲氧基-16-羟基-9-氧-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(26)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11-甲氧基-16-羟基-9-氧前列腺-5，13，19-三烯酸甲酯，(27)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9，9-亚甲基前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(28)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氟-前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(29)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(30)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯前列腺-5，13，19-三烯酸甲酯，(31)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-19，20-亚甲基-11，16-二羟基-9-氯前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(32)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯-19-甲基前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(33)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(34)(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯-前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(35)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氧-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(36)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氧-18，19，20-三去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(37)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯，或(38)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯-18，19，20-三去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯，以在16-位的强或弱极性立体异构体或其混合物的形式存在。
8.根据权利要求3的化合物，其是(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸酰胺，以在16-位的强或弱极性立体异构体或其混合物的形式。
9.根据权利要求4的化合物，其是(5Z，，8Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-乙酰氧基前列腺-5，8，13-三烯酸甲酯，以在16-位的强或弱极性立体异构体或其混合物的形式存在。
10.根据权利要求5的化合物，其是(1)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13-二烯酸，(2)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-20-甲基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13-二烯酸，(3)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-20-乙基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13-二一烯酸，(4)(5Z，11α，13E)-20-氯-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13-二烯酸，(5)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-18-苯基-17，17-亚丙基-19，20-二去甲前列腺5，13-二烯酸，(6)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13，19-三烯酸，(7)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-20-甲基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5，13-二烯-19-炔酸，(8)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丁基-11，16-二羟基-9-氧-前列腺-5，13-二烯酸，(9)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚戊基前列腺-5，13-二烯酸，(10)(5Z，11α，13E)-18-环己基-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸，(11)(5Z，11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸，(12)(5Z，11α，16RS)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5-烯酸，(13)(5Z，11α，16RS)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-5-烯-13-炔酸，(14)(11α，13E)-11，16-二羟基-9-氧-17，17-亚丙基前列腺-13-烯-5-炔酸(15)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-19，20-亚甲基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸，(16)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-20，20-亚甲基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸，(17)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-20-甲氧基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸，(18)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-20-氟-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸，(19)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-19-甲基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸，(20)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氧-20-去甲前列腺-5，13，18-三烯酸，(21)(5Z，11α，13Z)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸，(22)(5Z，13E)-17，17-亚丙基-16-羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸，(23)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11-甲氧基-16-羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸，(24)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11-甲氧-16-羟基-19-甲基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸，(25)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11-甲氧基-16-羟基-9-氧-19，20-亚甲基前列腺-5，13-二烯酸，(26)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11-甲氧基-16-羟基-9-氧-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸，(27)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11-甲氧基-16-羟基-9-氧前列腺-5，13，19-三烯酸，(28)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9，9-亚甲基前列腺-5，13-二烯酸，(29)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氟-前列腺-5，13-二烯酸，(30)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸，(31)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯前列腺-5，13，19-三烯酸，(32)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-19，20-亚甲基-11，16-二羟基-9-氯前列腺-5，13-二烯酸，(33)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯-19-甲基前列腺-5，13-二烯酸，(34)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯前列腺-5，13-二烯酸，(35)(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯-前列腺-5，13-二烯酸，(36)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氧-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸，(37)(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氧-18，19，20-三去甲前列腺-5，13-二烯酸，(38)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸，(39)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氯-18，19，20-三去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯，以在16-位的强或弱极性立体异构体或其混合物的形式存在。
11.根据权利要求6的化合物年，其是(5Z，11α，13E)-17，17-亚丙基-11，16-二羟基-9-氧前列腺-5，13-二烯-1-醇，以在16-位的强或弱极性立体异构体或其混合物的形式。
12.一种制备权利要求1定义的式(I)化合物的方法，该化合物是式(I-1)化合物
其中所有符号的定义如权利要求1，该方法包括使用一种酶水解或在碱性条件下水解权利要求2定义的式(IA)化合物。
13.一种制备权利要求1定义的式(I)化合物的方法，该化合物是式(I-2A)化合物
其中所有符号的定义如权利要求1，该方法包括在酸性条件下脱除式(IIA)化合物的保护基
其中R20是氢原子、可在酸性条件下被脱除的羟基保护基或C1-4烷氧基，R40是可在酸性条件下被脱除的羟基保护基，其它符号的定义如权利要求1。
14.一种制备权利要求1定义的式(I)化合物的方法，该化合物是式(I-2B)化合物
其中所有符号的定义如权利要求1，该方法包括式(IA-4)化合物的还原反应
其中所有符号的定义如权利要求1或2。
15.一种制备权利要求1定义的式(I)化合物的方法，该化合物是式(I-2C)化合物
其中R15是卤原子，其它符号的定义如权利要求1，该方法包括式(IA-5)化合物的还原反应
其中R15是卤原子，其它符号的定义如权利要求1或2。
16.一种制备权利要求2定义的式(IA)前药化合物的方法，该化合物是式(IA-1)化合物
其中R22是氢原子或羟基，其它符号的定义如权利要求1或2，该方法包括在酸性条件下式(III)化合物的水解
其中R21是氢原子或可在酸性条件下被脱除的羟基保护基，其它符号的定义如权利要求1、2或13。
17.一种制备权利要求2定义的式(IA)前药化合物的方法，该化合物是式(IA-2)化合物
其中R23是C1-4烷氧基，其它符号的定义如权利要求1或2，该方法包括式(IA-3)化合物的O-烷基化反应
其中所有符号的定义如权利要求1或2。
18.一种制备权利要求3定义的式(IB)前药化合物的方法，该方法包括权利要求12定义的式(I-1)化合物与式(IV)化合物的酰胺化反应
所有符号的定义如权利要求3。
19.一种制备权利要求4定义的式(IC)前药化合物的方法，该方法包括在酸性条件下水解式(V)化合物
其中所有符号的定义如权利要求1、2、4或13。
20.一种药用组合物，其含有一种权利要求1定义的式(I)化合物、或其无毒性的盐、其前药或其环糊精笼形物和一种载体或包衣。
21.一种权利要求1定义的式(I)化合物、或其无毒性的盐、其前药或其环糊精笼形物在制备用作EP2亚型受体结合剂的药物中的应用。
22.一种权利要求1定义的式(I)化合物、或其无毒性的盐、其前药或其环糊精笼形物在制备用于预防和/或治疗免疫学疾病、哮喘、非正常骨形成、神经原细胞死亡、肝损伤、流产、早产或青光眼的视网膜神经病的药物中的应用。
全文摘要
如下所示的式(Ⅰ)的ω－环烷基前列腺素E
文档编号C07C405/00GK1194266SQ9810737
公开日1998年9月30日 申请日期1998年2月4日 优先权日1997年2月4日
发明者谷耕辅, 大内田修一 申请人:小野药品工业株式会社