专利名称：苯并噻(噁)二唑衍生物及其作为内皮素受体拮抗剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I化合物
其中R是
X是O或S，R1是H、Hal、OA或A，R2、R3、R5、R6彼此独立地为H、Hal、A、OA或R4，R4为-O-(CH2)n-Cy，Cy为具有3-8个碳原子的环烷基，A是具有1-6个碳原子的烷基，其中有1个或2个CH2可用O或S原子或-CR5＝CR5’基团替换，和/或有1-7个H原子可用F替换，R5和R5’在任一情况下都彼此独立地为H、F或A，Hal是氟、氯、溴或碘，n为0、1或2，或其互变异构的闭环形式，以及(E)异构体和所有异构体的盐。
如果式I化合物是作为羧酸分离到的，那么就存在互变异构的闭环羟基内酯形式
如果式I化合物是作为盐(羧酸盐)获得的，那么就获得了开链互变异构体。
WO 95/05376公开了类似化合物。
本发明的目的是，发现具有有价值的特性的化合物、尤其是可用于制备药物的化合物。
已经发现，式I化合物及其盐具有非常有价值的药理活性以及很好的可忍受性。尤其是，式I化合物及其盐表现出了内皮素受体拮抗活性，因此可用于治疗疾病，例如高血压、心机能不全、冠心病、肾缺血、脑缺血、心肌缺血、肾机能不全、脑梗塞、蛛网膜下出血、动脉硬化、肺动脉高血压、炎症、哮喘、前列腺肥大、内毒性休克、和某些物质如环孢菌素给药后所导致的并发症、以及其它与内皮素活性有关的疾病。
本发明化合物特别表现出了对内皮素亚受体ETA和ETB的高度亲和力。这些活性可用常规体外或体内方法测定，例如P.D.Stein等人在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)37，1994，329-331中描述的方法，和E.Ohlstein等人在《美国国家科学院院报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)91，1994，8052-8056中描述的方法。
例如M.K.Bazil等人在《心血管药理学杂志》(J.Cardiovasc.Pharmacol.)22，1993，897-905中和J.Lange等人在《实验室动物》(Lab Animal)20，1991，Appl.Note 1016中描述了用于测定高血压活性的合适方法。
式I化合物可作为药物活性化合物用在人用和兽药用药物中，尤其用于预防和/或治疗心脏病、循环系统疾病和血管疾病、特别是高血压和心机能不全。
本发明涉及式I化合物及其盐、和制备权利要求1的式I化合物及其盐的方法，所述方法的特征在于，将式II化合物
其中R1、R5、R6和X的定义同上，且A是具有1-4个碳原子的烷基或苄基，与式III化合物反应
其中R2、R3、R4的定义同上，然后将生成的酯裂解，和/或将式I的碱或酸转化成一种它的盐。
对于所有出现两次或两次以上的基团，例如R3、R4或R5，每一次它们的含义都是彼此独立的。
除非另外指出，否则上述和下述基团或参数R、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、A和n都具有在式I-III下面所定义的含义。
在上式中，A是具有1-6个、优选具有1、2、3或4个碳原子的烷基。A优选为甲基，还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还有戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基，还有三氟甲基、五氟乙基、烯丙基或2-丁烯基。
环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
Hal优选为F、Cl或Br，但也可以是I。
R1优选为H、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、硝基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、磺酰氨基、甲基磺酰氨基、N-甲基磺酰氨基、氰基、以及还有甲酰基。
R2、R3、R5、R6在每一种情况下都彼此独立地为H、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、烷基例如甲基、乙基、丙基或异丙基，还有羟基、硝基、氨基、N-甲基氨基、二甲基氨基、苄氧基、苯乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、硝基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、N-乙基乙酰氨基、N-丙基乙酰氨基、N-丁基乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、N-甲基甲磺酰氨基、N-甲基乙磺酰氨基、N-乙基甲磺酰氨基、N-乙基乙磺酰氨基、N-丙基甲磺酰氨基、N-丙基乙磺酰氨基、N-丁基甲磺酰氨基、N-丁基乙磺酰氨基、苯基磺酰氨基、(4-甲基苯基)磺酰氨基、脲基、甲基脲基、苯基脲基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、甲酰基、羟基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、苯氨基、苯氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、苄基磺酰氨基、N，N-二甲基脲基、1-哌啶基-CONH-、1-吡咯烷基-CONH-、羟基乙氧基羰基氨基、甲氧基乙氧基羰基氨基、羧基甲氧基、羧基乙氧基、甲氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基乙氧基、羟基乙氧基、甲氧基乙氧基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羧甲基、甲氧基羰基甲基或乙氧基羰基甲基。
式I化合物可含有一个或多个手性中心，因此具有多种立体异构体形式。式I化合物包括所有这些立体异构体形式。
特别优选式I化合物的Z异构体，即其中基团R中的C＝C双键呈Z构型的化合物。
因此，本发明特别涉及其中至少有一个所述基团具有至少一个上述优选定义的式I化合物。本发明化合物中一些优选的基团可用下述子式Ia-Ie表示，这些子式与式I化合物相对应，并且在这些子式中，没有作更详细指定的基团具有在式I下面所定义的含义，但是在Ia中，R1是H，X是S，R2、R3、R4、R5彼此独立地为H、Hal、A或OA，A是具有1-6个碳原子的烷基，并且R4是具有3-6个碳原子的环烷基，在Ib中，R1是H，X是O，R2、R3、R4、R5彼此独立地为H、Hal、A或OA，A是具有1-6个碳原子的烷基，并且R4是具有3-6个碳原子的环烷基，式I化合物以及用于制备它们的原料可通过本身已知的方法制得，例如在文献中记载的方法(例如在标准著作如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中描述的方法)，即，可在已知的并且适于进行上述反应的反应条件下进行反应而制得。在这种情况下，可使用本身是已知的、但并没有在本说明书中较详细描述的各种方法。
如果需要的话，也可以就地生成原料，这样原料就不用从反应混合物中分离出，而是直接进一步反应以生成式I化合物。可优选通过将式II化合物与式III化合物反应，然后将生成的酯裂解来制备式I化合物。
该反应通常在惰性溶剂中、优选在碱存在下进行。合适的碱有，例如醇钾或醇钠，例如甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。特别优选的溶剂是下述醇。根据所采取的反应条件，反应时间为几分钟到14天；反应温度约为0℃-150℃，通常为20℃-130℃。
合适的惰性溶剂有，例如烃如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；二醇醚例如乙二醇甲醚或乙二醇乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮例如丙酮或丁醇；酰胺例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类例如乙腈；亚砜类例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸例如甲酸或乙酸；硝基化合物例如硝基甲烷或硝基苯；酯例如乙酸乙酯，或上述溶剂的混合物。
式II原料化合物通常是新化合物，而式III原料化合物通常是已知化合物。
然而，式II化合物可由本身已知方法制得。因此，例如2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸乙酯可这样制得将2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)乙酸乙酯与2’-溴-4-甲氧基苯乙酮在加入了酸结合剂的惰性溶剂中反应，溶剂中优选加入碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或碱金属或碱土金属、优选钾、钠、钙或铯的其它弱酸盐。加入有机碱例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉也有利于该反应。该反应优选在0℃-150℃温度下进行。合适的惰性溶剂如上所述。
2-(7-甲基-2，1，3-苯并噻二唑-5-基)乙酸甲酯可例如由4，6-二甲基-2，1，3-苯并噻二唑按下述步骤制得1.用二异丙基氨基化锂和1，3-二甲基四氢嘧啶-2-酮在THF中将该原料化合物区域选择性地去质子化。2.与CO2反应。3.用碘甲烷和碳酸钾在DMF中酯化。
可用例如乙酸或用NaOH或KOH在水、水-THF或水-二氧六环中于0℃-100℃温度下将所得的酯水解。
可用酸将式I碱转化成相应的酸加成盐，例如将等量的碱和酸在惰性溶剂如乙醇中反应，然后将溶剂蒸发掉，以获得酸加成盐。对于该反应，合适的酸尤其是能与式I碱生成生理可接受盐的酸。因此，可使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，和有机酸、尤其是脂肪族、脂环族、芳香脂肪族、芳香族或杂环族一元或多元的羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、十二烷基硫酸。用非生理可接受酸生成的盐例如苦味酸盐可用于分离和/或纯化式I化合物。
另一方面，可用碱(例如钠或钾的氢氧化物或碳酸盐)将式I化合物转化成相应的金属盐、尤其是碱金属盐或碱土金属盐，或转化成相应的铵盐。
本发明还涉及式I化合物和/或其生理可接受盐在制备药物制剂、尤其是以非化学方式制备药物制剂中的应用。在这种情况下，可将式I化合物与至少一种固体、液体和/或半固体赋形剂或辅料、适当时还与一种或多种其它活性化合物一起制成合适的剂型。
本发明还涉及含有至少一种式I化合物和/或一种其生理可接受盐的药物制剂。
本发明药物制剂可用作人用药物或兽药。可能的赋形剂是适于肠内给药(例如口服)或非胃肠道给药或局部给药、并且不与本发明的新化合物反应的无机物或有机物，例如水、植物油、苯甲醇类、二醇类、聚乙二醇类、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、矿脂。尤其是，使用片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、粉剂、粒剂、糖浆剂、液汁剂或滴剂来进行口服给药，使用栓剂进行直肠给药，使用溶液剂、优选油溶液或水溶液、以及悬浮液、乳剂或植入剂来非胃肠道给药，使用软膏剂、霜剂或粉剂来进行局部给药。还可以将本发明新化合物冷冻干燥，所获得的冷冻干燥物可用于例如制备注射剂。本发明药物制剂可以是灭菌制剂，和/或可含有辅料例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或一种或多种其它活性化合物、例如一种或多种维生素。
式I化合物及其生理可接受盐可用来防治疾病、尤其是高血压和心机能不全。
在这种情况下，本发明化合物通常以优选为约1-500mg/剂量单位、尤其是5-100mg/剂量单位的剂量给药。日给药剂量优选为约0.02-10mg/kg体重。对于患者个体，具体给药剂量取决于多种因素，例如患者的年龄、体重、一般健康状况和性别、饮食、给药时间和途径、以及排泄速度、药物组成和所治疗的具体疾病的严重程度。优选口服给药。
在本说明书上下文中，所提及的所有温度的单位都是℃。在下述实施例中，“常规后处理”表示，如果需要的话，加入水，如果需要的话，依据终产物的构成将混合物的pH调节至2-10，并且用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离有机相，用硫酸钠干燥并蒸发，并通过硅胶色谱法和/或结晶来纯化剩余物。硅胶上的Rf值；洗脱剂乙酸乙酯/甲醇9∶1。质谱(MS)EI(电子撞击电离)M+FAB(快速原子轰击)(M+H)+实施例1将0.368g 4-环戊基氧基-3，5-二甲氧基苯甲醛(“A”)和0.52g熔点为89°的2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸乙酯(用5.5g 2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)乙酸乙酯与5.5g 2’-溴-4-甲氧基苯乙酮以及4g碳酸钾在200ml丙酮中加热回流18小时制得的；熔点为40-41°的2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)乙酸乙酯是通过将24.3g 3，4-二氨基苯基乙酸乙酯与26.9ml亚硫酰苯胺在80ml甲苯中加热回流4小时制得的)加到34mg钠在10ml乙醇中的溶液内，将混合物加热回流1小时。加入1.4ml乙酸，再将混合物加热16小时。除去溶剂，将剩余物以常规方式后处理。获得了3-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(4-环戊基氧基-3，5-二甲氧基苄基)-5-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-5H-呋喃-2-酮，FAB 575。
用“A”与2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸乙酯进行类似反应制得了3-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(4-环戊基氧基-3，5-二甲氧基苄基)-5-羟基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-呋喃-2-酮；用“A”与2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(2，5-二甲氧基苯基)-4-氧代丁酸乙酯进行类似反应制得了3-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(4-环戊基氧基-3，5-二甲氧基苄基)-5-羟基-5-(2，5-二甲氧基苯基)-5H-呋喃-2-酮；用“A”与2-(7-甲基-2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸乙酯进行类似反应制得了3-(7-甲基-2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(4-环戊基氧基-3，5-二甲氧基苄基)-5-羟基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-呋喃-2-酮，熔点为159-160℃。
用3-环戊基氧基-4，5-二甲氧基苯甲醛与2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸乙酯进行类似反应制得了3-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(3-环戊基氧基-4，5-二甲氧基苄基)-5-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-5H-呋喃-2-酮，FAB 575。
用4-环丙基甲氧基-4，5-二甲氧基苯甲醛与2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸乙酯进行类似反应制得了3-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(3-环丙基甲氧基-4，5-二甲氧基苄基)-5-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-5H-呋喃-2-酮；用4-环丙基甲氧基-4，5-二甲氧基苯甲醛与2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸乙酯进行类似反应制得了3-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(4-环丙基甲氧基-3，5-二甲氧基苄基)-5-羟基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-呋喃-2-酮；用4-环丙基甲氧基-4，5-二甲氧基苯甲醛与2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(2，5-二甲氧基苯基)-4-氧代丁酸乙酯进行类似反应制得了3-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(4-环丙基甲氧基-3，5-二甲氧基苄基)-5-羟基-5-(2，5-二甲氧基苯基)-5H-呋喃-2-酮；用4-环丙基甲氧基-4，5-二甲氧基苯甲醛与2-(7-甲基-2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸乙酯进行类似反应制得了3-(7-甲基-2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(4-环丙基甲氧基-3，5-二甲氧基苄基)-5-羟基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-呋喃-2-酮，熔点为156-158℃。
以类似方式制得了3-(7-甲基-2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(4-环己基氧基-3，5-二甲氧基苄基)-5-羟基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-呋喃-2-酮，熔点为163-164℃。实施例2将等摩尔量的0.1N的NaOH加到30mg 3-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(4-环戊基氧基-3，5-二甲氧基苄基)-5-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-5H-呋喃-2-酮的1ml甲醇悬浮液中，将混合物在室温下搅拌。除去溶剂，将剩余物在水和乙醚间分配，然后将水相冷冻干燥。获得了2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-3-(4-环戊基氧基-3，5-二甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁酸钠。
用NaOH处理在实施例1中提及的呋喃衍生物，得到了相应的开链4-氧代-2-丁酸衍生物的钠盐2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-3-(4-环戊基氧基-3，5-二甲氧基苄基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁酸钠；2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-3-(4-环戊基氧基-3，5-二甲氧基苄基)-4-(2，5-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁酸钠；2-(7-甲基-2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-3-(4-环戊基氧基-3，5-二甲氧基苄基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁酸钠；2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-3-(3-环戊基氧基-4，5-二甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁酸钠；2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-3-(3-环丙基甲氧基-4，5-二甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁酸钠；2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-3-(4-环丙基甲氧基-3，5-二甲氧基苄基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁酸钠；2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-3-(4-环丙基甲氧基-3，5-二甲氧基苄基)-4-(2，5-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁酸钠；2-(7-甲基-2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-3-(4-环丙基甲氧基-3，5-二甲氧基苄基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁酸钠。
下述实施例涉及药物制剂实施例A注射小瓶用2N的盐酸将100g式I活性化合物和5g磷酸氢二钠在3升双蒸馏水中的溶液的pH值调至6.5，无菌过滤，分装在注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，并无菌密封。每一注射小瓶中含有5mg活性化合物。实施例B栓剂将100g大豆卵磷脂和1400g椰子油熔化并与20g式I活性化合物混合在一起，倒入栓剂制作模中，放置冷却。每一栓剂含有20mg活性化合物。实施例C溶液剂制备1g式I活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O以及0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸馏水中的溶液。把该混合物的pH值调至6.8，稀释成1升，并辐射灭菌。该溶液可以滴眼液的形式使用。实施例D软膏剂将500mg式I活性化合物与99.5g矿脂在无菌条件下混合在一起。实施例E片剂将1kg式I活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉以及0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方法压制成片，每片含有10mg活性化合物。实施例F包衣片剂以类似于实施例E的方法压制成片，然后用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和着色剂按常规方法将所得片剂包衣。实施例G胶囊以常规方法将2kg式I活性化合物分装在硬明胶胶囊中，每个胶囊中含有20mg活性化合物。实施例H安瓿剂将1kg式I活性化合物在60升双蒸馏水中的溶液无菌过滤，封装在安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥，并无菌密封。每一个安瓿含有10mg活性化合物。
权利要求
1.式I化合物
其中R是
X是O或S，R1是H、Hal、OA或A，R2、R3、R5、R6彼此独立地为H、Hal、A、OA或R4，R4为-O-(CH2)m-Cy，Cy为具有3-8个碳原子的环烷基，A是具有1-6个碳原子的烷基，其中有1个或2个CH2可用O或S原子或-CR5＝CR5’基团替换，和/或有1-7个H原子可用F替换，R5和R5’在任一情况下都彼此独立地为H、F或A，Hal是氟、氯、溴或碘，n为0、1或2，或其互变异构的闭环形式，以及(E)异构体和所有异构体的盐。
2.权利要求1的式I化合物，其中化合物是a)2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-3-(4-环戊基氧基-3，5-二甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁酸；b)2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-3-(4-环戊基氧基-3，5-二甲氧基苄基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁酸；c)3-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(4-环戊基氧基-3，5-二甲氧基苄基)-5-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-5H-呋喃-2-酮；d)3-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(4-环戊基氧基-3，5-二甲氧基苄基)-5-羟基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-呋喃-2-酮；e)3-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(3-环戊基氧基-4，5-二甲氧基苄基)-5-羟基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-呋喃-2-酮；f)3-(7-甲基-2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(4-环戊基氧基-3，5-二甲氧基苄基)-5-羟基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-呋喃-2-酮；及它们盐。
3.制备权利要求1的式I化合物及其盐的方法，其特征在于，将式II化合物
其中R1、R5、R6和X的定义同权利要求1所述，且A是具有1-4个碳原子的烷基或苄基，与式III化合物反应
其中R2、R3、R4的定义同权利要求1所述，然后将生成的酯裂解，和/或将式I碱或酸转化成一种它的盐。
4.制备药物制剂的方法，其特征在于，将如权利要求1所述的式I化合物和/或一种其生理可接受盐与至少一种固体、液体或半固体赋形剂或辅料制成合适的剂型。
5.药物制剂，其特征在于，所述制剂含有至少一种权利要求1所述的式I化合物和/或一种其生理可接受盐。
6.用于防治下述疾病的权利要求1所述的式I化合物及其生理可接受盐高血压、心机能不全、肾机能不全、脑梗塞、冠心病、肾缺血、脑缺血、心肌缺血、蛛网膜下出血、炎症、哮喘和内毒性休克。
7.用作内皮素受体拮抗剂的权利要求1所述的式I药物及其生理可接受盐化合物。
8.权利要求1所述的式I化合物和/或其生理可接受盐在制备药物中的应用。
9.权利要求1所述的式I化合物和/或其生理可接受盐在防治高血压、心机能不全、肾机能不全、脑梗塞、冠心病、肾缺血、脑缺血、心肌缺血、蛛网膜下出血、炎症、哮喘和内毒性休克中的应用。
全文摘要
式Ⅰ新化合物或其互变异构的闭环形式,以及(E)异构体和所有异构体的盐,其中R代表式(1)基团,X代表O或S,而R
文档编号C07D271/12GK1265102SQ98807549
公开日2000年8月30日 申请日期1998年6月29日 优先权日1997年7月23日
发明者D·多施, M·奥斯瓦德, W·梅德斯基, C·维尔姆, M·克里斯塔德勒, C·J·施米特格斯 申请人:默克专利股份公司