制备8－氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的方法

专利名称：：制备8－氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的方法
技术领域：
：本发明涉及制备3-氰基-8-取代-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷的方法。3-氰基-8-取代-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷可用作某些杀虫剂的中间体(见例如WO96／37494)。本发明提供了制备式(Ⅳ)化合物(其中R1为C1-4烷基、CH2(C1-3卤代烷基)、苄基、CH2(C2-5链烯基)或CH2(C2-5炔基))的方法，该方法包括还原式(Ⅲ)化合物。优选以下还原方法应用醇(优选甲醇)和合适的金属(如镁)的混合物；用硼氢化物(如碱金属硼氢化物，例如硼氢化锂或硼氢化钠)于醇(优选甲醇)中，并且任选在合适的胺(如吡啶)存在下；或者通过催化氢化(例如应用含有钯的催化剂于合适的压力下进行)。一方面，本发明提供了制备式(Ⅳ)化合物(其中R1定义如上)的方法，该方法包括步骤ⅰ．使式(Ⅱ)化合物脱水，得到式(Ⅲ)化合物，以及ⅱ．将式(Ⅲ)化合物还原。例如，应用合适的酰氯(如亚硫酰氯、磷酰氯、硫酰氯或碳酰氯)，在具有pka值在3-11(尤其是4-6)范围内的合适的胺[如三(C1-4烷基)胺(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)、吡啶、(C1-4烷基)吡啶(例如α-甲基吡啶、β-甲基吡啶或γ-甲基吡啶)、二(C1-4烷基)-氨基吡啶(例如4-二甲氨基吡啶)、喹啉、异喹啉或二(C1-4烷基)苯胺(例如N，N-二甲基苯胺)]存在下，任选在溶剂(如过量的胺或对质子惰性的或极性非质子传递溶剂例如芳烃(尤其是甲苯、二甲苯、氟苯或氯苯)、乙腈、醚(尤其是四氢呋喃或二噁烷)或氯代脂肪类溶剂(尤其是二氯乙烷)中，于0～110℃(尤其是10-40℃)范围内合适的温度下，可以使式(Ⅱ)化合物脱水。优选应用合适的酰氯(如亚硫酰氯或磷酰氯)，在合适的胺(优选吡啶)存在下使式(Ⅱ)化合物脱水。另一方面，本发明还提供了制备式(Ⅳ)化合物(其中R1定义同上)的方法，该方法包括步骤ⅰ．将式(Ⅰ)化合物氰化，得到式(Ⅱ)化合物；ⅱ．使式(Ⅱ)化合物脱水，得到式(Ⅲ)化合物；以及ⅲ．将式(Ⅲ)化合物还原。优选通过在合适的碱存在下使式(Ⅰ)化合物与氰化氢反应将式(Ⅰ)的化合物氰化。优选就地制备氰化氢[例如使无机的氰化物(如碱金属氰化物，例如氰化钠或氰化钾)与酸(如有机酸，例如乙酸)或强的无机酸(例如盐酸)反应]。合适的碱包括氰化物阴离子(例如来自存在的无机氰化物(如碱金属氰化物，例如氰化钠或氰化钾))。该氰化反应可以在氯化铵存在下进行。式(Ⅰ)化合物的氰化优选在溶剂或溶剂混合物存在下进行。优选的溶剂为水，优选的溶剂混合物包括水与醚(如乙醚或甲基叔丁基醚)、醇(如甲醇或正丁醇)或芳族溶剂(如甲苯)的混合物。R1的烷基可以为直链或支链的，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。基团CH2(C1-3卤代烷基)的卤代烷基部分优选是被氯或氟任选取代的烷基，例如2，2，2-三氟甲基或2，2-二氟甲基。(因此，例如CH2(C1-3卤代烷基)是2，2，2-三氟乙基或2，2-二氟乙基)。链烯基和炔基是例如乙烯基、烯丙基或丙炔基。式(Ⅱ)化合物可以制备如下于合适的温度(优选-20-20℃范围内，例如大约0℃)下，将合适的无机氰化物(优选氰化钾)加到式(Ⅰ)化合物与合适无机酸(优选盐酸或硫酸)以及任选的氯化铵的混合物中，并使反应在该温度下进行。该反应合适的溶剂包括水或水与有机溶剂(如醚(例如乙醚))的混合液。一方面，式(Ⅱ)化合物可以由式(Ⅰ)化合物按上述方法进行制备，其中过量的氰化氢用于该制备方法。应用过量(如在1和2之间，尤其是1．1-1．8当量)的酸和过量(如在1和2之间，尤其是1．1-1．6当量)的无机氰化物可以实现这样的过量。另一方面，所有的无机氰化物在该制备开始时加入，而酸则在制备过程中在一定时间内加入。所述酸优选是强的无机酸(尤其是盐酸或硫酸)，以及无机氰化物为氰化钠或氰化钾。在另一优选的方面中可以通过相对于式(Ⅰ)化合物，应用过量(如1-10，尤其是2-7当量)的强无机酸(尤其是盐酸或硫酸)与过量(如1～12，尤其是3～8当量)的碱金属氰化物(例如氰化钠或氰化钾)来制备式(Ⅱ)化合物。优选该方法在-20～20℃(如在约0℃)进行。再一方面，在制备式(Ⅱ)化合物的过程中，可以将式(Ⅰ)化合物与合适的无机酸(优选盐酸或硫酸)在适当溶剂(优选水)中的混合物于一定时间内在合适的温度(如-20～20℃范围内，如约0℃)下加到无机氰化物(如氰化钠或氰化钾)中。式(Ⅱ)化合物可以随时间而降解。通过在合适的有机溶剂(如醚(例如乙醚或甲基叔丁基醚)或醇(例如甲醇或正丁醇))中分离式(Ⅱ)化合物，可以使其降解减至最低，并且该溶液可用于由式(Ⅱ)化合物制备式(Ⅲ)化合物的方法中。另外，在分离式(Ⅱ)化合物之前，加入合适的稳定剂(如少量浓硫酸)到式(Ⅱ)化合物中，可以使其降解减至最低。式(Ⅲ)化合物可以制备如下将式(Ⅱ)化合物加到磷酰氯和合适胺(如吡啶)的合适溶剂(它们可以是过量的磷酰氯，或者如果所用胺为液体，那么可以是过量的该胺)混合物中，并使该反应在适当升高的温度(如50℃和应用溶剂的沸点之间)下进行。对于式(Ⅱ)化合物的脱水作用，优选将酰氯加到式(Ⅱ)化合物和胺的混合物中，优选在＜20℃下进行。式(Ⅳ)化合物可以制备如下将式(Ⅲ)化合物加到醇(优选甲醇)和任选的合适胺(如吡啶)的混合物中，然后向该反应混合物中加入合适的硼氢化物(尤其是硼氢化钠)，并使反应在合适的升高的温度(如50℃和所用醇的沸点之间)下进行。另外，式(Ⅳ)化合物也可以这样制备。将镁加到式(Ⅲ)化合物和醇(尤其是甲醇)的混合物中，同时保持温度在-20～20℃范围内(尤其在约0℃)。另外，式(Ⅳ)化合物还可以应用合适的催化剂(优选钯／炭)，于选自水、醇(尤其是甲醇或乙醇)或芳族溶剂(尤其是甲苯)的合适溶剂或溶剂的混合物中，在室温和大气压下，通过式(Ⅲ)化合物的催化氢化制得。合适的溶剂混合物包括甲苯和水；甲苯、甲醇和水；甲苯和甲醇；以及乙醇和水。另外，式(Ⅳ)化合物优选用下法制备在实质上无水条件下，用钯／炭、钯／硫酸钡、钯／氧化铝、氧化铂、阮内镍或钌／炭作为催化剂(优选钯／炭)，催化剂用量占0．5～5．0％当量，于20-100℃范围内的温度下(尤其是35～75℃)，在1-10巴范围内(尤其是2-6巴)压力下，以及在溶剂或溶剂的混合物存在下，将式(Ⅲ)化合物进行催化氢化。优选的溶剂为芳香烃(如苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)或脂肪醇(尤其是C1-6脂肪醇如乙醇或叔丁醇)。优选的溶剂是甲苯或甲苯与叔丁醇的混合物(如大约10∶1混合物)。再一方面，本发明提供了制备式(Ⅳ)化合物(其中R1定义同上)的方法，该方法包括步骤ⅰ．使式(Ⅰ)化合物与碱金属氰化物(如氰化钠或氰化钾)和无机酸(优选盐酸或硫酸)的混合物在水中于环境温度下反应，得到式(Ⅱ)化合物；ⅱ．使式(Ⅱ)化合物与亚硫酰氯或磷酰氯于吡啶存在下反应，得到式(Ⅲ)化合物；以及ⅲ．在实质上无水条件下，于催化剂钯／炭存在下，在35-75℃范围内的温度下，在2-6巴范围内的压力下，于芳香烃溶剂(优选甲苯或二甲苯)存在下，使式(Ⅲ)化合物用氢进行还原反应。在(ⅰ)中，相对于所用的式(Ⅰ)化合物的量，碱金属氰化物和无机酸的混合物优选以3-10当量的氰化氢提供。按照以上所述方法，其中R1为CH2(C1-3卤代烷基)(尤其是CH2CF3或CH2CHF2)。式(A)化合物可以由式(Ⅳ)化合物与化合物R2L在合适的碱存在下反应制备，这里R2为由卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、C2-4链烯基或C2-4炔基任选取代的吡啶基，L为合适的离去基团(如卤素或甲磺酸酯基)。因此，又一方面，本发明提供了由式(Ⅳ)化合物(按上述方法制得)与化合物R2L于合适的碱存在下反应制得的式(A)化合物。再一方面，当通过包括下面步骤的方法制备时，本发明提供了式(A)化合物，其中R1为C1-4烷基、CH2(C1-3卤代烷基)、苄基、CH2(C2-5链烯基)或CH2(C2-5炔基)，R2为由卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、C2-4链烯基或C2-4炔基任选取代的吡啶基ⅰ．使式(Ⅲ)化合物还原，得到式(Ⅳ)化合物，以及ⅱ．使式(Ⅳ)化合物与化合物R2L(其中L为合适的离去基团(如卤素或甲磺酸酯基))于合适的碱存在下反应。又一方面，本发明提供了其中R1为C1-4烷基、CH2(C1-3卤代烷基)、苄基、CH2(C2-5链烯基)或CH2(C2-5炔基)的式(Ⅱ)或式(Ⅲ)化合物。再一方面，本发明还提供了其中R1为2，2，2-三氟乙基或2，2-二氟乙基的式(Ⅱ)或式(Ⅲ)化合物。另一方面，本发明提供了制备式(Ⅱ)化合物(其中R1定义同上)的方法，该方法包括使式(Ⅴ)化合物与碱金属氰化物(尤其是氰化钠或氰化钾)和强的无机酸(优选盐酸)的混合物于合适的溶剂(如水)中反应。优选该方法在氯化钠存在下进行。优选该方法在环境温度(即10-35℃)下进行。以下面的实施例详述本发明。在各实施例中介绍了经选择的NMR和质谱数据。对于NMR，未列出每个吸收峰值。本发明实施例中使用以下缩写m=多重峰brs=宽的单峰d=双峰dd=双二重峰tt=叁三重峰THF=四氢呋喃ppm=百万分之一t=三重峰q=四重峰dt=双三重峰DMF=N，N-二甲基甲酰胺实施例1本实施例详述了制备3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷的方法。步骤150ml二颈园底烧瓶装有压力平衡滴液漏斗、鼓泡器和磁性搅拌器。向该反应烧瓶中加入8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷-3-酮(5．23g，25mmol)并使其在水(5ml)中混悬。加入盐酸(5ml，5M)，随后加入固体氯化铵(2．15g)，搅拌混合物，直至氯化铵溶解。将混合物冷至0℃，在1小时内加入氰化钾(5．031g，75mmol)在水(7．5ml)中的溶液，然后在0℃将生成的混合物搅拌2小时，在此期间生成固体沉淀。过滤分离沉淀并抽干10分钟，得到3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷，为灰白色固体(6．62g)。质谱数据234(M+)，217，207，178，164，150，110。步骤2经烘箱干燥过的100ml三颈园底烧瓶装有回流冷凝管、温度计和磁性搅拌器，并向该装置通入氮气。加入磷酰氯(8．89g，58mmol)和吡啶(44ml)，在丙酮／DrikoldTM浴中使混合物冷至-10℃。一次加入3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷(6．17g，26．4mmol-计算值)，产生放热使反应物温度升至28℃。然后将混合物加热至80℃并保持该温度过夜。将反应物冷至室温(有沉淀物出现)，并加入饱和碳酸钠水溶液(200ml)和乙酸乙酯(200ml)的搅拌混合物中。分出各层，水层用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛-2-烯(2．5g，收率35％)。1HNMR(CDCl3)δ1．60-2．40(m，5H)，2．60-2．80(m，1H)，3．10(q，2H)，3．45-3．65(m，2H)，6．75(m，1H)ppm。质谱数据216(M+)，201，187，164，147，118，110。步骤3经烘箱干燥过的10ml园底烧瓶装有回流冷凝管和磁性搅拌器，并向该装置通入氮气。将3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛-2-烯(0．216g，1mmol)加入烧瓶中，随后加入甲醇(0．5ml)和吡啶(1．5ml)，得到一溶液。一次加入硼氢化钠(0．046g，1．2mmol)，混合物加热至80℃。保持反应在该温度下过夜，回流3小时，然后冷至室温。向反应物中加入饱和的磷酸二氢钾水溶液(10ml)，然后水溶液(pH7)用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷(0．22g，收率74％)，为差向异构体混合物(平伏的∶直立的=12∶1)。1HNMR(CDCl3)(平伏异构体)δ1．50-2．15(m，8H)，2．65-2．85(m，1H)，2．85(q，2H)，3．30-3．40(m，2H)ppm。质谱数据218(M+)，199，189，164，150。实施例2本实施例详述了制备3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷的方法。50ml经烘箱干燥过的园底烧瓶装有回流冷凝管和磁性搅拌器，并向该装置通入氮气。向反应烧瓶中装入3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛-2-烯(0．216g，1mmol)，接着加入甲醇(10ml)。一次加入镁屑(1．0g，40mmol)，在0．25小时诱导期之后，发生了剧烈的反应，用冰浴冷却控制该反应。混合物于0℃搅拌1小时，在此期间反应物变稠(因为生成了甲醇镁)，然后使其温热至室温。将反应混合物加到磷酸二氢钾(10g)的水(40ml)溶液中并搅拌0．5小时。过滤除去剩余的固体，水滤液用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷(0．16g，产率72％)，为差向异构体混合物(外∶内=25∶75)。1HNMR(CDCl3)(内异构体)δ1．50-2．30(m，8H)，2．85(q，2H)，2．90(t，1H)，3．30-3．40(m，2H)ppm。质谱数据218(M+)，199，189，164，150。实施例3本实施例详述制备3-氰基-8-(2，2-二氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷的方法步骤1向装有蒸馏头(短路径蒸馏)和温度计的500ml三颈园底烧瓶中装入2，5-二甲氧基四氢呋喃(21．7g，0．16mol)，盐酸(9．2ml，0．1M)和水(125ml)。将混合物加热至120℃，并保持该温度直至收集到40ml蒸馏液。用冷凝管代替蒸馏头，通入氮气，将混合物冷至约8℃。将乙酸(22．5g，0．38mol)加到反应瓶中，随后在0．25小时内加入氢氧化钠(28．9g，0．34mol)的水(11ml)溶液。反应冷至5℃，经漏粉斗一次加入丙酮二羧酸(50．7g，0．34mol)。将二氟乙胺盐酸盐(21．7g，0．16mol)的水(50ml)溶液装入滴液漏斗。SILCOLAPSEM5020TM防沫剂(3滴)加到反应物中，迅速地将所述胺溶液加到反应混合物中，同时保持温度低于5℃。混合物于0-5℃搅拌1小时，使其温热到室温，然后静置过夜。加入47％苛性苏打溶液将反应物的pH调至6．5，水相用二氯甲烷(3×90ml)萃取。合并的有机层用盐酸(3×90ml，2M)萃取，酸性洗液合并，并加入47％苛性苏打溶液调节pH为7。得到的水相用二氯甲烷(3×90ml)萃取，合并的有机层被干燥(MgSO4)。减压浓缩，得到8-(2，2-二氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]-辛烷-3-酮(28．6g，收率90％)，为桔色油状物。蒸馏粗产品(78-85℃／0．2mmHg)，得到无色的油状物(收率80％)。1HNMR(CDCl3)δ1．60-1．80(m，2H)，2．00-2．10(m，2H)，2．25(d，2H)，2．70(dd，2H)，2．95(dt，2H)，3．60(brs，2H)，5．95(tt，1H)ppm。质谱数据189(M+)，160，146，132，120，96。步骤250ml三颈园底烧瓶装有压力平衡滴液漏斗、鼓泡器和磁性搅拌器。向反应烧瓶中加入8-(2，2-二氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷-3-酮(4．82g，25mmol)并混悬在水(5ml)中。加入盐酸(5ml，5M)，接着再加入固体氯化铵(2．23g，41mmol)，将混合物搅拌，直至氯化铵溶解(需5分钟)。混合物冷至5℃，于0．25小时内加入氰化钾(5．03g，65mmol)的水(7．5ml)溶液，然后将反应于0℃搅拌3小时。在此之后从固体沉淀／水相中分出下层的油相，得到3-氰基-3-羟基-8-(2，2-二氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷，为油状物(5．32g)，在静置中该油状物颜色变暗。该产品直接用于下一步。步骤3经烘箱干燥过的50ml三颈园底烧瓶装有回流冷凝管、温度计和磁性搅拌器，并通入氮气。加入磷酰氯(1．9ml，3．16g，24mmol)和吡啶(14．7ml)，在丙酮／DrikoldTM浴中将混合物冷至-10℃。一次加入3-氰基-3-羟基-8-(2，2-二氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷(2g，9mmol(计算值)，从步骤2得到)，产生的放热使反应物质温度升至55℃。然后将混合物加热至80℃，并保持在该温度24小时。使反应物冷至室温，然后加入搅拌的冰／水(100ml)混合物中。通过加入固体碳酸钠(6g)将倾出的反应物碱化，得到的水溶液然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空下浓缩，得到3-氰基-8-(2，2-二氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛-2-烯，为棕色油状物(0．41g，收率13％)。质谱数据198(M+)，169，147，132，118，105，92。步骤4经烘箱干燥过的10ml园底烧瓶装有回流冷凝管和磁性搅拌器，并通入氮气。向反应瓶中加入3-氰基-8-(2，2-二氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛-2-烯(0．17g，0．53mmol)，随后加入甲醇(0．25ml)和吡啶(0．75ml)，得到一溶液。一次加入固体硼氢化钠(0．039g，1．03mmol)，然后将混合物加热并保持回流3小时。冷至室温后将反应物倒入搅动的饱和磷酸二氢钾水溶液(10ml)中。水溶液用二氯甲烷(3×10ml)萃取，合并的有机层被干燥(Na2SO4)。真空浓缩，得到3-氰基-8-(2，2-二氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷(0．197g，收率95％)，为差向异构体的混合物(外∶内=90∶1)。1HNMR(CDCl3)(外异构体)δ1．40-2．00(m，8H)，2．50-2．80(m，1H)，2．60(dt，2H)，3．25(m，2H)，5．75(tt，1H)ppm。质谱数据200(M+)，171，149，146，132，121，105。实施例4本实施例详述了制备3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氟杂二环[3．2．1]辛-2-烯的方法。步骤150ml三颈园底烧瓶装有磁性搅拌器、温度计和次氯酸盐洗涤器。向反应烧瓶中加入8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷-3-酮(1．06g，5mmol)，随后加入盐酸(5M，10ml)，将混合物冷至0℃。加入乙醚(7g)，将混合物搅拌5分钟。于0．25小时内向搅拌和冷却的反应混合物中分次加入氰化钾(3．69g，55mmol)。加毕，将生成的粉红色混合物于5℃搅拌3小时。加入水(10ml)，分离有机层，水相用乙醚(2×10ml)萃取。合并的乙醚萃取液被干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩(不加热)，得到3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷(1．13g)，为深红色油状物，在静置中固化，直接用于步骤2。步骤2经烘箱干燥过的25ml三颈园底烧瓶装有回流冷凝管、温度计和磁性搅拌器，并向该装置通入氮气。向烧瓶中加入磷酰氯(1．41g，9．1mmol)和吡啶(6．53g)，然后于丙酮／DrikoldTM浴中将混合物冷至-10℃。一次加入3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷(0．97g，4．1mmol(计算值)，由步骤1制得)，产生的放热使反应物温度升至20℃。然后将混合物加热至80℃并保持该温度24小时，在此之后将反应混合物冷却，并于室温搅拌18小时。反应物倾入冰／水(50ml)中，分次加入固体碳酸钠，直至将混合物pH调至8。混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，合并的萃取液被干燥(Na2SO4)、过滤、真空浓缩，得到3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛-2-烯(0．51g，由8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷-3-酮计算收率为51％；外氰基∶内氰基=60∶40)。实施例5本实施例详述了制备3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛-2-烯的方法步骤1500ml三颈园底烧瓶装有大的磁性搅拌器、温度计和次氯酸盐洗涤器。向反应烧瓶中加入8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷-3-酮(10．56g，50mmol)，随后加入盐酸(5M，100ml)，将混合物冷至0℃。加入乙醚(71g)，混合物搅拌5分钟，之后于0．5小时内向搅拌的反应混合物中分次加入氰化钾(36．9g，550mmol)。加毕，将生成的粉红色混合物在约3℃搅拌3小时。用盐酸(5M)将混合物的pH调至5，加入水(50ml)，分离有机层。水相用乙醚(2×100ml)萃取，合并的有机萃取液被干燥(Na2SO4)，得到3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷的乙醚溶液(328ml)。取该溶液样品(45ml)直接用于步骤2。步骤2经烘箱干燥过的100ml三颈园底烧瓶装有温度计、压力平衡滴液漏斗、磁性搅拌器和短路径蒸馏装置，并向该装置中通入氮气。向烧瓶中加入磷酰氯(9．09g，58．7mmol)和吡啶(15．7g)，将混合物在丙酮／DrikoldTM浴中冷至-10℃。向反应混合物中滴加3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷的乙醚溶液(45ml，步骤1制得)，同时保持温度低于10℃。然后将混合物加热至80℃并蒸出乙醚(约40ml)。冷凝器重新装成回流用途，将反应保持在80℃24小时，此后使反应冷却并于室温搅拌18小时。将反应物倾入冰／水(50ml)中，分次加入碳酸钠，直至混合物的pH调至8。混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，合并的萃取液用水(200ml)、盐水(200ml)洗涤。萃取液被干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩，得到3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]-辛-2-烯(1．16g，由8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷-3-酮计算收率为60％；外氰基∶内氰基=73∶27)。实施例6本实施例详述了制备3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛-2-烯的方法。步骤1500ml三颈园底烧瓶装有顶部桨式搅拌器、温度计和次氯酸盐洗涤器。向反应烧瓶中加入8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷-3-酮(10．82g，50mmol)，接着加入盐酸(5M，100ml)，并将混合物冷至0℃。加入乙醚(70．8g，955mmol)，将混合物搅拌5分钟。于0．5小时内向搅拌的反应混合物中分次加入氰化钾(36．9g，550mmol)。加毕，将生成的粉红色混合物于大约3℃搅拌3小时。用盐酸(5M)调节混合物的pH至5．8，加入水(50ml)，pH从7再调至5．8。分出有机层，水相用乙醚(2×100ml)萃取。乙醚萃取液合并，用高度稀释的盐酸(pH5．6)洗涤，得到3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷的乙醚溶液(303ml)。部分上述溶液(140ml)用硫酸(98％，3滴)处理，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷，为淡粉红色固体(4．3g)。该物质直接用于步骤2。步骤2干燥的25ml三颈园底烧瓶装有回流冷凝管、温度计和磁性搅拌器，并向该装置中通入氮气。向烧瓶中装入磷酰氯(1．34g，8．7mmol)和吡啶(6．22g)，然后于丙酮／DrikoldTM浴中将混合物冷至-10℃。一次加入3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷(0．92g，3．9mmol(计算值)，由步骤1制得)，产生的放热使反应物温度升至12℃。混合物加热至80℃并保持该温度23小时，此后将混合物冷至室温、反应混合物倾入冰／水(50ml)中，分次加入碳酸钠，直至混合物的pH调至8。得到的混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，合并的萃取液被干燥(Na2SO4)、过滤、真空浓缩，得到3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛-2-烯(0．8g，由8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]-辛烷-3-酮计算收率为72％，外氰基∶内氰基=74∶26)。实施例7本实施例详述了制备3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷的方法。安装夹层反应器，但不安装反应器盖子。向其中加入研碎的氰化钠(7．57g，154．5mmol)，接着加入8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷-3-酮(21．11g，96．6mmol)和正-丁醇(48ml)，同时确保所有的氰化钠均被冲洗入反应器中。安装反应器的盖子(装有顶部桨式搅拌器和温度计)，并使反应器与次氯酸盐洗涤器相连通。搅拌反应混合物并使其内含物冷至0℃(用循环的乙二醇)。在2．5小时内经注入泵将盐酸(5M，26．7ml，133．9mmol)加到反应混合物中。加毕，反应再搅拌0．75小时。用盐酸(5M)将混合物的pH由9．5调至3，加入水(200ml)，混合物的pH再调至pH1。然后分出正丁醇层。将酸性水层转移至装有顶部桨式搅拌器、温度计、pH探测器和压力平衡滴液漏斗的三颈园底烧瓶中。向反应瓶中加入甲苯(100ml)，剧烈地搅拌生成的二相混合物。于0．25小时内通过滴加饱和碳酸氢钠溶液将混合物的pH由0．7调至5．2。分离有机层，水相用甲苯(2×100ml)萃取。将硫酸(98％，5滴)加到合并的甲苯萃取液中，然后干燥(MgSO4)、过滤。再加入5滴硫酸，然后将甲苯萃取液真空浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(17．0g，收率65％；外氰基∶内氰基=65∶35)。实施例8本实施例详述了制备3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷的方法。安装夹层反应器，但不安装反应器的盖子。加入研碎的氰化钠(3．74g，76．3mmol)，接着加入8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷-3-酮(10．0g，47．7mmol)和正丁醇(24ml)，同时确保所有的氰化钠均被冲洗入反应器中。安装反应器的盖子(装有顶部桨式搅拌器和温度计)，并使反应器与次氯酸盐洗涤器相连通。搅拌反应混合物并使其内含物冷至-10℃(用循环的乙二醇)。在5-10分钟内经滴液漏斗向反应混合物中加入盐酸(5M，13．3ml，66．6mmol)。加毕，反应再搅拌21小时。用盐酸(5M)将混合物的pH由9调至3，加入水(100ml)，混合物的pH再调至pH1。然后分出正丁醇层。将酸性水层转移至装有顶部桨式搅拌器，温度计、pH探测器和压力平衡滴液漏斗的三颈园底烧瓶中。向反应瓶中加入甲苯(50ml)，剧烈地搅拌生成的二相混合物。于0．25小寸内通过滴加饱和碳酸氢钠溶液将混合物的pH由0．5调至5．2。分出有机层，水相用甲苯(2×50ml)萃取。将硫酸(98％，3滴)加到合并的甲苯萃取液中，然后干燥(MgSO4)、过滤。再加入3滴硫酸，然后将甲苯萃取液真空浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(8．6g，收率69％；外氰基∶内氰基=67∶33)。实施例9本实施例详述了制备3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷的方法。安装夹层反应器，但不安装反应器的盖子。加入研碎的氰化钠(3．74g，76．3mmol)，接着加入8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷-3-酮(10．1g，48．3mmol)和甲苯(24ml)，同时确保所有的氰化钠均被冲洗入反应器中。安装反应器的盖子(装有顶部桨式搅拌器和温度计)，并使反应器与次氯酸盐洗涤器相连通。搅拌反应混合物并使其内含物冷至0℃(用循环的乙二醇)。于4小时内经注入泵向反应混合物中加入盐酸(5M，13．3ml，66．6mmol)。加毕，反应再搅拌44小时。用盐酸(5M)将混合物的pH由9调至5．5，分离有机层。水相用甲苯(2×30ml)萃取，合并的有机萃取液用稀盐酸(30ml，pH6)洗涤。向甲苯萃取液中加入硫酸(98％，3滴)，然后干燥(MgSO4)、过滤。再加入3滴硫酸，然后真空浓缩甲苯萃取液，得到标题化合物，为灰白色固体(8．4g，收率52％，外氰基∶内氰基=57∶43)。实施例10本实施例详述了制备3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷的方法。安装夹层反应器，但不安装反应器的盖子。加入(未经研碎的)氰化钠(3．90g，77．3mmol)，接着加入8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷-3-酮(10．1g，48．3mmol)、甲基叔丁基醚(24ml)和水(10ml)，同时确保所有的氰化钠被冲洗入反应器中。安装反应器的盖子(装有顶部桨式搅拌器和温度计)，并使反应器与次氯酸盐洗涤器相连通。搅拌反应混合物并使其内含物冷至0℃(用循环的乙二醇)。于4小时内经注射泵向反应混合物中加入浓盐酸(5．73ml，67．1mmol)。加毕，反应再搅拌28小时。用盐酸(5M)将混合物的pH由9调至5．5，分离有机层。水相用乙醚(2×30ml)萃取，合并的有机萃取液用稀盐酸(30ml，pH6)洗涤。向乙醚萃取液中加入硫酸(98％，3滴)，然后干燥(MgSO4)、过滤。再向乙醚萃取液中加入3滴硫酸，然后真空浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(8．1g，收率64％，外氰基∶内氰基=58∶42)。实施例11本实施例详述了制备3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷的方法。安装带有搅拌棒、温度计、次氯酸盐洗涤器和压力平衡滴液漏斗的夹层反应器。加入8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷-3-酮(3．04g，14．5mmol)和乙酸丁酯(7ml)。搅拌反应混合物并使其冷至0℃(用循环的乙二醇)，经漏粉斗加入研碎的氰化钠(1．07g，21．7mmol)。于5分钟内经滴液漏斗向反应混合物中加入盐酸(5M，4．0ml，20．3mmol)，然后将反应混合物搅拌29小时。用盐酸(5M)将反应物的pH由9调至5．5，分离有机层。水相用乙醚(2×30ml)萃取，合并的有机萃取液用稀盐酸(30ml，pH6)洗涤。将硫酸(98％，2滴)加到萃取液中，然后干燥(MgSO4)、过滤。再加2滴硫酸，真空除去乙醚，得到标题化合物的乙酸丁酯溶液。实施例12本实施例详述了制备3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷的方法。安装带有搅拌棒、温度计、次氯酸盐洗涤器和压力平衡滴液漏斗的夹层反应器。加入8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷-3-酮(3．04g，14．5mmol)和乙醚(7ml)。搅拌反应混合物并使其冷至0℃(用循环的乙二醇)，然后经漏粉斗加入研碎的氰化钠(1．07g，21．7mmol)。于5分钟内经滴液漏斗向反应混合物中加入盐酸(5M，4．0ml，20．3mmol)，然后将反应混合物搅拌24小时。用盐酸(5M)将反应混合物的pH由9调至5．5，分离有机层。水相用乙醚(2×30ml)萃取，合并的有机萃取液用稀盐酸(30ml，pH6)洗涤。将硫酸(98％，2滴)加到萃取液中，然后干燥(MgSO4)、过滤。再加2滴硫酸，然后真空浓缩乙醚萃取液，得到3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷(外氰基∶内氰基=72∶28)，为淡黄色的乙醚溶液(经1HNMR测定，反应转变率为83％)。实施例13本实施例详述了制备3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷的方法。安装带有搅拌棒、温度计、次氯酸盐洗涤器和压力平衡滴液漏斗的夹层反应器。加入8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷-3-酮(3．04g，14．5mmol)和氟苯(7ml)。搅拌反应混合物并使其冷至0℃(用循环的乙二醇)，然后经漏粉斗加入研碎的氰化钠(1．07g，21．7mmol)。于5分钟内经滴液漏斗向反应混合物中滴加盐酸(5M，4．0ml，20．3mmol)，然后将反应物再搅拌3小时。1HNMR测定表明，有14％转变为3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷。实施例14本实施例详述了制备3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷的方法。向装有顶部涡轮式搅拌装置、温度计和次氯酸盐洗涤器的夹层反应器中加入8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷-3-酮(10．89g，50．0mmol)、甲醇(14ml)和乙酸(4．2g，70．0mmol)。将反应混合物冷至5℃(用循环的乙二醇)，然后于10分钟内经漏粉斗分次加入研碎的氰化钾(5．37g，80．0mmol)。加毕，搅拌反应并用1HNMR监控反应的进程。总的反应时间44小时之后，NMR表明，有84％转变为标题化合物(外氰基∶内氰基=45∶55)。实施例15本实施例详述了制备3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷的方法。向装有顶部涡轮式搅拌装置、温度计和次氯酸盐洗涤器的夹层反应器中加入8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷-3-酮(21．8g，100．0mmol)、甲醇(28ml)和研碎的氰化钾(10．42g，160．0mmol)。反应混合物冷至5℃(用循环的乙二醇)，然后于3．5小时内经注入泵加入乙酸(4．2g，70．0mmol)。于搅拌和冷却(冰／水)下将反应混合物倾入盐酸(5M，8ml，0．04mol)中。向反应混合物中再加入一部分盐酸(5M，2ml，0．01mol)、甲苯(25ml)和水(25ml)。分离有机层，水相用甲苯(2×25ml)萃取。将硫酸(98％，4滴)加到合并的有机萃取液中，然后干燥(MgSO4)、过滤。再将4滴硫酸加到甲苯萃取液中，然后真空浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(20g，收率74％；外氰基∶内氰基=60∶40)。实施例16本实施例详述了制备3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷的方法。安装带有顶部涡轮式搅拌装置、温度计和次氯酸盐洗涤器的夹层反应器。加入8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]-辛烷-3-酮(10．56g，50．0ml)和甲醇(12ml)，然后于搅拌下将反应器内含物冷至5℃(用循环的乙二醇)。小心地向反应混合物中加入乙酸(4．2g，70．0mmol)，接着于10分钟内经漏粉斗分次加入氰化钠(4．80g，95．0mmol)。将反应搅拌44小时。向反应混合物中加入过量的乙酸，然后搅拌16小时。向反应混合物中加入甲苯(20ml)和水(20ml)，然后于35℃真空浓缩除去甲醇。残余物用甲苯(3×20ml)萃取，合并的有机萃取液用稀盐酸(30ml，pH6)洗涤。向甲苯萃取液中加入硫酸(98％，2滴)，然后干燥(MgSO4)、过滤。再加入3滴硫酸，然后于真空下浓缩甲苯萃取液，得到标题化合物，为淡棕色半固体状物(11．4g，收率64％；外氰基∶内氰基=50∶50)。实施例17本实施例详述了制备3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛-2-烯的方法。三颈园底烧瓶装有顶部桨式搅拌器、温度计、冷凝管、氮气进入管和次氯酸盐洗涤器。加入磷酰氯(12．4ml，0．13mol)，随后加入吡啶(97ml，1．20mol)，并将混合物冷至-5℃。一次加入3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷(14．0g)，产生的放热使反应混合物的温度升至8℃。然后将混合物加热至80-88℃，并保持该温度24小时，随后冷至室温。将反应混合物倾入冰／水(200ml)中，小心地加入饱和碳酸钠溶液，将混合物的pH调至约为8。混合物用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，合并的萃取液被干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩，得到标题化合物(11．5g)。产品经柱色谱(二氧化硅，二氯甲烷)纯化，随后经Kugelrohr蒸馏(0．1mmHg，125-150℃)，得到标题化合物，为白色结晶状固体(7．2g，纯度99％)。实施例18本实施例详述了制备3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷的方法。安装带有顶部搅拌器的供氢化用的三颈园底烧瓶。向反应烧瓶中吹入氮气0．25小时，然后加入钯／炭催化剂(5％，用水调成的50％糊状物，0．125g，0．03mmol)，再加入3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛-2-烯(0．50g，2．26mmol)的甲苯(25ml)溶液。反应容器中吹入氮气，然后通入氢气。反应混合物于室温和氢气中搅拌3小时，然后于氮气下不搅拌放置16小时。通过CELITETM过滤除去催化剂(在氮气氛下)，真空浓缩滤液，得到标题化合物(0．171g)，为差向异构体的混合物(直立的∶平伏的=88∶13)。产品为淡黄色油状物，在静置中固化。实施例19本实施例详述了制备3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷的方法。安装带有顶部搅拌器的供氢化用的三颈园底烧瓶。向反应烧瓶中吹入氮气0．25小时，然后加入钯／炭催化剂(5％，用水调成的50％糊状物，0．068g，0．016mmol)，再加入3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛-2-烯(3．40g，14．9mmol)的甲苯(19ml)溶液。反应容器中吹入氮气，然后通入氢气。反应混合物于室温和氢气中搅拌5．5小时，然后于氮气下不搅拌放置16小时。再加入一份催化剂(0．070g，0．017mmol)，随后加入甲苯(1ml)和甲醇(1ml)。反应物于氢气中再搅拌4．5小时，然后于氮气下不搅拌放置16小时。又加入甲苯(3ml)，反应物于氢气中再搅拌5小时，然后于氮气下不搅拌再放置3天。加入甲苯(19ml)和甲醇(1ml)，反应物再于氢气中搅拌7小时，然后于氮气下不搅拌放置16小时。再加入一份催化剂(0．136g，0．032mmol)，反应混合物再搅拌7小时，然后于氮气下不搅拌放置24小时。通过CELITETM过滤除去催化剂(于氮气氛下)，真空浓缩滤液，得到标题化合物(2．91g，黄色油状物，粗品收率为82％)，为差向异构体混合物(直立的∶平伏的=85∶15)。实施例20本实施例详述了制备3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷的方法。安装带有顶部搅拌器的供氢化用的三颈园底烧瓶，装入3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛-2-烯(0．50g，2．26mmol)和乙醇(35ml)。向反应容器中吹入氮气之后加入钯／炭催化剂(5％，0．025g，0．012mmol)在水(0．5ml)中的糊状物。反应容器中吹入氮气，然后通入氢气。于室温下将反应混合物搅拌10．5小时，然后通过CELITETM过滤除去催化剂(在氮气氛下)。真空浓缩滤液，得到标题化合物，为灰白色结晶状固体(0．47g，反应转化率为69％)，为差向异构体的混合物(直立的∶平伏的=80∶20)。分出的产品重新溶于乙醇中并继续进行氢化。将已部分氢化了的混合物和乙醇(35ml)装入反应容器并吹入氮气。加入钯／炭催化剂(5％，0．025g，0．012mmol)在水(0．5ml)中的糊状物。向反应容器中吹入氮气，然后通入氢气。将反应混合物于室温搅拌4小时，然后通过CELITETM过滤除去催化剂(在氮气氛下)。真空浓缩滤液，得到标题化合物，为灰白色结晶状固体(0．45g，反应转化率为100％)，为差向异构体混合物(内∶外=57∶43)。实施例21本实施例详述了制备3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛-2-烯的方法。三颈园底烧瓶装有磁性搅拌器、温度计、冷凝管、氮气通入管和洗涤器。装入亚硫酰氯(2．1ml，0．028mmol)，再加入吡啶(4．46ml，0．055mol)。加入3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]-辛烷(5．05g，0．021mol)，再加入氯仿(20ml)，放热反应使反应混合物的温度升至50℃。将混合物于室温搅拌1小时，于55℃搅拌1小时，再回流1小时。加入另外的亚硫酰氯(2．1ml，0．028mol)和吡啶(4．46ml，0．055mol)，混合物再于室温搅拌1小时。将反应物慢慢地倾入冰／饱和碳酸钠溶液(200ml)中，另外加入碳酸氢盐溶液将pH调至6。分出有机层，水相用二氯甲烷(3×150ml)萃取。合并的萃取液被干燥(MgSO4)、过滤、真空浓缩，得到标题化合物(3．5g，收率47％)。实施例22本实施例详述了制备3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷的方法。将3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛-2-烯(1g，4．6mmol)、甲苯(8ml)和50％钯／炭(0．02g，JohnsonMatthey87L型粉末)装入不锈钢氢化容器(25ml)中。密封该容器，吹入氮气，然后通入氢气取代氮气达3巴压力。不搅拌，将容器静置10分钟，以保证容器不漏气。从系统中排出氢气，反应混合物搅拌(350rpm)下加热至50℃，容器通入氢气加压(400psi)。1小时后不再吸收氢气，将反应混合物搅拌12小时，然后静置过夜。容器排气，吹入氮气，取样进行气相色谱分析，结果表明有96％的3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]-辛-2-烯。向反应产物中再加入钯／炭(0．02g)，容器再次加压并再次加热至50℃。在1小时引发期之后开始吸收氢气，在2小时中吸收氢气75ml。继续加热和搅拌5小时，然后停止。使反应混合物静置过夜。过滤反应混合物以除去催化剂，滤液于50℃的浴温减压蒸发。最后的微量溶剂用油泵减压除去，得到标题化合物，为无色油状物(产量890mg，内氰基占76％，外氰基占20％)。实施例23本实施例详述了制备3-外-氰基-3-内-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷(即平伏的氰基)的方法。250ml夹层烧瓶装有顶部搅拌器、温度计、并与次氯酸盐洗涤器相连。用Haake循环浴将烧瓶冷至0℃，然后加入盐酸水溶液(5M，96．6ml，483mmol)以及氰化钠(26．82g，531mmol)。用盐酸将pH调至9．0，然后于1．5小时内加入8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷-3-酮(20．4g，97mmol)。加入的同时产品析出。在另外的0．5小时之后pH变为8．3，再加入氰化钠(4．5g)使pH为9．1。于0℃继续搅拌过夜。加入水(100ml)，用盐酸使pH调至5．0。过滤收集生成的浅棕色沉淀，使其溶于甲基叔丁基醚(100ml)中，加入硫酸(98％，3滴)以使产品稳定。从有机溶液中倾出少量棕色含水物质，有机溶液减压浓缩，得到5．2g标题化合物的棕色结晶(收率22％，含量96％)。实施例24本实施例详述了制备3-外-氰基-3-内-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷(即平伏的氰基)的方法。250ml夹层反应器装有顶部搅拌器、温度计，并与次氯酸盐洗涤器相连。向反应器中加入水(50ml)，随后加入氰化钠(13．42g，265mmol)，并将该溶液冷至0℃。将8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷-3-酮(5．0g，24mmol)和浓盐酸(22．1g，221mmol)混合，将生成的棕色盐酸盐溶液于1．25小时内经注射泵加到反应器中。在加入时生成奶油色沉淀。反应混合物搅拌过夜，然后用盐酸将pH由8．7调至4．8。加入乙醚(40ml)(pH降至2，用70％氢氧化钠将pH重新调至5．6)。分出有机相，水相用另一份乙醚(40ml)萃取。合并的有机萃取液用pH5．5的水(加盐酸使水的pH达到5．5)洗涤，稳定(加2滴硫酸)，干燥(MgSO4)，过滤，再次稳定，于减压下浓缩，得到棕色的潮湿有水的半固体。将其重新溶于乙醚中，干燥(MgSO4)，过滤，稳定，于减压下浓缩，得到标题化合物，为淡棕色固体(3．0g，含量85％，收率45％)。实施例25本实施例详述了转变具有直立／平伏氰基的3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷和8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷-3-酮的混合物为3-外-氰基-3-内-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷(即仅有平伏的氰基)和8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷-3-酮的混合物的方法。50ml夹层反应器装有顶部搅拌器、温度计，并与次氯酸盐洗涤器相连。向反应器中加入氰化钠(0．75g，14．9mmol)、氯化钠(1．15g，19．7mmol)、盐酸(5M，2．12g，0．49mmol)和水(16ml)。于搅拌下将反应混合物冷至0℃(用Haake循环冷却设备)，向反应器中一次加入具有直立／平伏氰基的3-氰基-3-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷(氰醇)和8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷-3-酮(托品酮)(5．0g)的混合物。用1HNMR监控反应进程，反应进程见下表。于0℃搅拌18小时之后用盐酸将反应混合物的pH由8．7调至5．7。在0℃(夹层过滤器)将产品过滤，溶于乙醚，并从中分出残余的水。向乙醚溶液中加入硫酸(98％，2～3滴)，然后干燥(MgSO4)，过滤，再次加入硫酸(98％，2～3滴)，于真空下浓缩，得到标题混合物(3．8g)。实施例26本实施例详述了制备3-氰基-8-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛-2-烯的方法50ml三颈园底烧瓶装有顶部搅拌器、温度计、氮气进入管，并与次氯酸盐洗涤器相连。向反应瓶中加入乙腈(20ml)中的3-外-氰基-3-内-羟基-8-(2，2，2-三氧乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷(2g，8．55mmol)，接着加入亚硫酰氯(1．88ml，25．6mmol)和吡啶(1．67ml，20．5mmol)。反应2．25小时后，在水浴冷却下小心地加入水(10ml)使反应混合物淬冷。通过加入氢氧化钠水溶液(70％，8．5ml)使反应物的pH由0．1调至8，然后用二氯甲烷(2×25ml)萃取。合并萃取液，用水(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物(1．92g，含量76％，收率84％，外消旋混合物)。实施例27本实施例详述了应用亚硫酰氯，由3-外-氰基-3-内-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷脱水制备3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛-2-烯中，应用的各种胺、溶剂和化学计算量。一般方法将亚硫酰氯(305ml，2．6mmol)的1ml乙腈溶液加到含有胺(0．25-2．5当量)的试管中。然后加入3-外-氰基-3-内-羟基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷(300mg，含量约50％，0．64mmol)的乙腈(2ml)溶液，并将反应混合物于室温搅拌。取样(3／4ml)加到氢氧化钠水溶液(3ml，0．5M)中，得到的混合物用乙酸乙酯(3ml)萃取，有机层用气相色谱(GC)分析。结果列于下表，下表列有转化为3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛-2-烯(产品)的百分率。<tablesid="table1"num="002"><table>胺胺的用量(当量)时间(小时)产品的转化百分率吡啶0．251211吡啶1．11／230吡啶1．1265吡啶2．51／258吡啶2．5291喹啉0．251／217喹啉0．25222喹啉1．11／235喹啉1．1260喹啉2．51／259喹啉2．5295三乙胺2．51266二异丙基乙基胺0．251215N，N-二甲基苯胺0．251／2124-二甲基氨基吡啶1．11／2264-二甲基氨基吡啶1．172324-二甲基氨基吡啶2．51／2714-二甲基氨基吡啶2．57278</table></tables>实施例28本实施例详述了制备3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛烷的方法。将钯／炭催化剂(5％，JohnsonMatthey87L型粉末，0．02g，0．018mmol)、3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3．2．1]辛-2-烯(2．91g，0．013mmol)和甲苯(8ml)加到25ml不锈钢ParrTM反应器中并将反应器密封。向该装置中吹入氮气3次，然后用氢气代替氮气达3巴压力。不杂搅拌，使反应器放置10分钟。以保证没有漏气现象。从系统中排出氢气，于搅拌下将反应加热至50℃，并用氢气使反应器再次加压到3巴。将反应器于50℃搅拌12小时(用Pressflow气体控制装置监控氢气吸收)，然后使其冷却过夜。向反应器中再加入另一份催化剂(0．02g，0．018mmol)，然后吹入氮气，然后用氢气再次加压。搅拌下将反应混合物加热至50℃又反应9小时，然后冷至室温。反应混合物小心地通过CELITEM滤除催化剂，减压除去溶剂，得到标题化合物，为无色油状物(0．89g，收率85％，GC分析含量为97％，异构体混合物中直立的氰基∶平伏的氰基=79∶21)。说明书中使用的化学反应式权利要求1．制备式(Ⅳ)化合物的方法，该方法包括将式(Ⅲ)化合物进行还原，其中R1为C1-4烷基、CH2(C1-3卤代烷基)、苄基、CH2(C2-5链烯基)或CH2(C2-5炔基)2．权利要求1所述制备式(Ⅳ)化合物的方法，其中R1如权利要求1定义，该方法包括下列步骤ⅰ．使式(Ⅱ)化合物脱水，得到式(Ⅲ)化合物，和ⅱ．使式(Ⅲ)化合物还原。3．权利要求1或2所述制备式(Ⅳ)化合物的方法，其中R1同权利要求1中定义，该方法包括下列步骤ⅰ．将式(Ⅰ)化合物进行氰化，得到式(Ⅱ)化合物，ⅱ．使式(Ⅱ)化合物脱水，得到式(Ⅲ)化合物，和ⅲ．使式(Ⅲ)化合物还原。4．权利要求1、2或3所述制备式(Ⅳ)化合物的方法，其中R1同权利要求1中定义，该方法包括下列步骤ⅰ．使式(Ⅰ)化合物与碱金属氰化物和无机酸于水中在室温下反应，得到式(Ⅱ)化合物；ⅱ．使式(Ⅱ)化合物与亚硫酰氯或磷酰氯于吡啶存在下进行反应，得到式(Ⅲ)化合物；和ⅲ．在实质上无水条件下于钯／炭催化剂存在下，在35-75℃范围内的温度下，于2-6巴范围内的压力下和在芳烃类溶剂存在下，将式(Ⅲ)化合物与氢反应，使式(Ⅲ)化合物被还原。5．权利要求1、2、3或4中所述的方法，其中R1为CH2(C1-3卤代烷基)。6．式(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物，其中R1为C1-4烷基、CH2(C1-3卤代烷基)、苄基、CH2(C2-5链烯基)或CH2(C2-5炔基)。7．权利要求6所述式(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物，其中R1为CH2CF3或CH2CHF2。8．式(A)化合物其中R1为C1-4烷基、CH2(C1-3卤代烷基)、苄基、CH2(C2-5链烯基)或CH2(C2-5炔基)，和R2为由卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、C2-4链烯基或C2-4炔基任选取代的吡啶基，其制备方法包括下列步骤ⅰ．还原式(Ⅲ)化合物，得到式(Ⅳ)化合物，ⅱ．使式(Ⅳ)化合物在适合的碱存在下与化合物R2L反应，其中L为合适的离去基团(例如卤素或甲磺酸酯基)。9．权利要求8所述化合物，其中R1为CH2CF3和R2为5-氯吡啶-3-基。10．制备式(Ⅱ)化合物的方法，该方法包括使式(Ⅴ)化合物与碱金属氰化物和强无机酸的混合物于合适的溶剂中反应，其中R1同权利要求1中定义。全文摘要制备式(Ⅳ)化合物的方法,该方法包括使式(Ⅲ)化合物进行还原,其中R文档编号C07D451/02GK1281456SQ98812080公开日2001年1月24日申请日期1998年12月7日优先权日1997年12月11日发明者S·M·布朗,M·C·鲍登,T·R·佩里奥尔,D·J·史密斯申请人:曾尼卡有限公司