专利名称:9(11)-脱氢雄甾烷的制备方法
本发明是关于由相应的9-χ-羟基化合物通过脱水作用制备9(11)-脱氢雄甾烷的方法。
9(11)-脱氢雄甾烷是甾族类药物合成中重要的中间体。该类甾烷化合物很容易转变成9-囟代和或11-羟基取代的甾类化合物，皮质甾类化合物大多数带有此类取代基团。
已知有许多方法制备9(11)-脱氢甾类化合物，例如通过其相应的9-χ-羟基化合物脱水的方法。
在美国专利3,065,146中以吡啶作介质利用亚硫酰氯脱水制备9(11)-脱氢孕甾酮。该方法还用于9-χ-羟基雄甾-4-烯-3，17二酮的脱水。
荷兰专利申请书N L 7802302指出，用上述方法有相当多的8-(9)脱氢异构体生成，这就降低了所要产物的产率，同时除去该不希望有的异构体是非常耗资和复杂的。
东德专利D L20528提供了一个制备9(11)-脱氢甾类化合物的简便方法，该方法是用相应的9-χ-羟基化合物与芳族磺酸共沸，尤其是用对甲苯磺酸。虽然也特别述及了9-χ-羟基睾甾酮的使用，但也只涉及到孕甾烷的例子。在专利中不可能给出产率和纯度指标的数据，该方法应用于9-χ-羟基雄甾烷是失败的。根本没有9(11)-脱氢雄甾烷生成，这已由C.G.Bergstrom和R.B.Dodson证实了。(Chemistry andIndustry，1530，(1961))在德国专利申请书D E2806687中给出了一个改进方法，雄甾烷化合物9-χ-羟基首先与亚磺酰氯反应转变成9-χ-OSOR基团、(R是1～4个碳的烷基，苯基或取代的苯基)，然后产物在苯介质中与硅胶或氧化铝和某种酸共沸，发生去磺化反应，所得产物9(11)-脱氢化合物产率至少达85％，异构体比例9(11)-脱氢化合物8(9)化合物至少达98∶2，然而，尽管9(11)-脱氢化物产率很好，但这一附加步骤却有实用和经济上的缺点。对甲基苯磺酸不是9-χ-羟基雄甾烷的合适的脱水剂这一事实或许是德国专利申请书D E2814747没有明确说明使用芳族磺酸的原因。用非芳族含氧酸得到了好的结果。
本发明提供了由相应的9-χ-羟基雄甾烷脱水制备9(11)-脱氢雄烷的方法，该方法产率高而且不希望的8(9)-脱氢化合物的生成量很少。
根据本发明，脱水是在芳族磺酸和硅胶存在下完成的。芳族磺酸中以便宜和易买到的对甲基苯磺酸或萘磺酸最合适。
硅胶或者与酸掺在一起加到溶液中或者分别加入或者使芳族磺酸吸附在硅胶表面再加入。制备芳族磺酸在硅胶上吸附物的方法在synfhesis1985.pp.1159～1161中已有叙述。在该文章中，对甲基苯磺酸的吸附物用于3-羟基甾类化合物的脱水来制备2(3)-或3(4)-脱氢甾类化合物。
脱水的合适条件是9-χ-羟基雄甾烷在有机溶剂，如苯，氯苯，最好是甲苯中回流，回流时间从几分钟到几小时不等，以5分钟到3小时最可取，脱水反应用薄层色谱法监测。反应温度至少在80℃。
正如前述，本发明最大的优越性是得到的产物9(11)-脱氢雄甾烷几乎不含有令人烦恼的8(9)-脱氢异构体。该异构体不能够用薄层色谱法与9(11)-异构体区分开，因为它们的Rf值几乎相同。用灵敏的360M HzNMR谱仪利用离子异构体C(4)H-位移相差12Hz可检测出只有0.5％量的8(9)-脱氢甾族异构体。而用本发明的方法制备出的产物中，用NMR检测不出8(9)-脱氢异构体的存在。
因此本发明提供了一种高产率，经济易行的方法，用以制备高纯度的9(11)-脱氢甾类化合物。
下面的例子是本发明的说明
例1对甲基苯磺酸在硅胶上的吸附物。
3g-水合对甲苯磺酸或2-萘磺酸溶于20ml丙酮中，在强搅拌下将溶液快速地加入硅胶上。一小时后在40℃～50℃下减压除掉溶剂并过夜，从而制得吸附物。
例2～14是用酸催化9-χ-羟基化合物脱水制备雄甾4，9(11)-双烯-3，17-二酮的方法。例15没有用硅胶，产率由高效液体色谱(HPLC)方法测定。
例2按例1方法制得的吸附物约含0.1g-水合对甲基苯磺酸和3g硅胶(Merck 60，粒度0.063～0.200mm，70～230mesh)。吸附物在强搅拌下与40ml含0.18g 9-χ-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮的干苯溶液混合，搅拌回流2小时，然后将反应混合物转入空色谱柱并用1∶1的甲苯-丙酮混合液流洗，蒸干流洗液得到0.22g雄甾9(11)-双烯-3，17-二酮粗产物。
NM R(360MHZ；CDCl3；TMS)δ0.891(C(18)H，S，3H)，1.372(C(19)H，S，3H)，5.57(C(11)H，M，1H)，5.76(C(4)H，S，1H)。雄甾-4，8-双烯-3，17-二酮未检测到。产物用丙酮，水作溶剂进行重结晶纯化。
例3重复例2中的步骤，只是分别加入硅胶(1.5g)和一水合对甲苯磺酸(0.1g)。最终得到与例2相同的结果。
例4
2.5g 9-χ-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮和30g吸附了2-萘磺酸的色谱级硅胶(Merck 60，粒度0.063-0.2mm)加到甲苯中制成悬浮液，并搅拌回流30分钟，然后将化合物转入一空色谱柱上，并用250ml丙酮淋洗。淋洗液蒸干并用HPLC分析产物。HPLC结果表明有60.8％的雄甾-4，9(1，1)-双烯-3，17-二酮生成。
例5重复例4中的步骤，只是用一水合对甲苯磺酸代替2-萘磺酸。最后所得产率为53.1％。
例6重复例4中步骤，只是用2-萘磺酸吸附在TLC级硅胶(Merck60H，粒度0.005～0.040mm)上代替吸附在色谱级硅胶上。回流搅拌10分钟产率为45.6％，回流搅拌30分钟产率为65.8％。
例7重复例6中步骤，只是将2-萘磺酸改用为一水合对甲基苯磺酸。回流搅拌30和60分钟HPLC结果表明产物产率分别为57.9和62.5％。
例8重复例4中步骤，只是改用甲苯作溶剂，HPLC分析结果表明雄甾-4，9(11)-双烯-3，17-二酮产率为43％。
例9重复例4中步骤，只是改用Merck.Lichoprep Si60(0.005～0.020mm)和Merck Lichoprep.Si 60(0.015～0.025mm)硅胶，所得产率分别为38.8％和46.9％。
例10往含有2.5g 9-χ-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮的300ml甲苯溶液中，在搅拌下分别加入0.9g 2-萘磺酸和30g色谱级硅胶(Merck 60，粒度0.063～0.200mm，150℃下干燥90小时)。该悬浮液回流搅拌30分钟，然后将该混合物加到空色谱柱上并用250ml丙酮淋洗。蒸干流洗液，产物用HPLC分析。
产率雄甾-4，9(11)-双烯-3，17-二酮为49.1％。
例11改用2-萘磺酸在干硅胶上的吸附物，重复例10步骤，最后产率为45.6％例12重复例4中步骤，只是改用吸附了一水合对甲苯磺酸的TLC级硅胶(Merck 60H)，在60℃，80℃，100℃和回流温度下搅拌回流30分钟，所得产率分别为2.3％，28.9％，53.3％和57.9％。
例13以氯苯代替甲苯作溶剂，重复例7中步骤，搅拌回流30分钟，产率为60.3％。
例14以氯苯代替甲苯并用TLC级硅胶(Merck60H)，重复例10中步骤，产率为43.4％。
例15含2.5g 9-χ-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮和0.9g 2-萘磺酸的甲苯溶液300ml，在无硅胶存在下，搅拌回流30分钟，蒸干反应混合物，产物用HPLC分析。结果没有检测到雄甾-4，9(11)-双烯-3，17-二酮的存在，原料量仍有11％
权利要求
1.由相应的9-χ-羟基雄甾烷通过脱水反应制备9(11)-脱氢雄甾烷的方法，其特点是在芳族磺酸和硅胶存在下完成脱水反应。
2.根据权利要求
1，的方法，其中亦具有在芳族磺酸和硅胶存在下，加热甾类化合物溶液完成脱水的特点。
3.根据权利要求
1或2的方法，芳族磺酸是指对甲基苯磺酸或萘磺酸。
专利摘要
9(11)-脱氢雄甾烷可由其相应的9-α-羟基雄甾烷失水高产率制备。其方法是反应物溶液在对甲基苯磺酸和萘磺酸及硅胶存在下，加热回流即可。
文档编号C07J11/00GK87104649SQ87104649
公开日1988年1月20日 申请日期1987年7月7日
发明者巴蒂斯特·雅各布斯, N·玛丽亚, 马尔克斯·亚瑟·弗利德里奇 申请人:吉斯特·布罗卡德斯股份有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan