专利名称：生物可降解医用磷酸钙/胶原复合材料及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种生物可降解医用磷酸钙/胶原复合材料及其制备方法，属于生物医用技术领域。
背景技术：
各种骨骼疾病以及意外事故的发生对人体骨骼、牙齿等组织的再生性治疗提出了要求，从而引发了科研工作者对医用骨修复材料的研究热潮。以钛合金为主的金属类材料、具有生物活性的磷酸盐陶瓷和某些生物活性成分的生物玻璃都曾引起人们的兴趣，但这些材料本身的缺陷，如生物惰性、不能被吸收等决定了它们不能获得更广泛的用途。随着研究的深入，具有生物降解特性的复合材料逐渐引起人们的关注。这种材料植入体内后，经过体液浸泡、吸收，不会有残留物质存在体内，从根本上杜绝了基体产生病变，因而必将对骨缺损的修复产生重要影响。
在临床应用中，新的骨组织在形成的过程中由于治疗对象、治疗位置的差异不能很好地与骨修复材料相匹配，导致骨修复材料不能完全满足临床应用的需要，而期盼获得降解速率连续可调的生物医用材料。
发明内容
本发明的目的是提供一种纳米尺度磷酸钙在胶原基体中分散均匀的降解速率连续可调生物医用磷酸钙/胶原复合材料及其制备方法。
本发明的生物可降解医用磷酸钙/胶原复合材料，由纳米级磷酸钙和胶原组成，其中磷酸钙的质量百分比含量为50％～80％，胶原的质量百分比含量为50％～20％。
上述的磷酸钙包括无定形磷酸钙、α相磷酸三钙、β相磷酸三钙、磷灰石、磷酸氢钙、磷灰石/α相磷酸三钙复合粉末、磷灰石/β相磷酸三钙复合粉末或α相磷酸三钙/β相磷酸三钙复合粉末，其中磷灰石为含氟羟基磷灰石或含碳酸根磷灰石。磷灰石/α相磷酸三钙复合粉末、磷灰石/β相磷酸三钙复合粉末和α相磷酸三钙/β相磷酸三钙复合粉末的各相的含量在0～100％范围内连续可调。纳米级磷酸钙的颗粒尺寸为50nm～500nm左右。
所说的胶原可以是从牛根腱上提取的I型胶原或从牛皮上提取的I型胶原。
生物可降解医用磷酸钙/胶原复合材料的制备方法，包括下列步骤1)将浓度为1×10-4～10×10-3g/ml的胶原溶解在pH值为0.5～5.0的酸性溶液中，同时搅拌，直至形成乳白色溶液；2)搅拌下将磷酸钙粉末均匀加入到胶原溶液中，加入的磷酸钙与胶原的质量之比为1∶1～4∶1；3)搅拌下逐滴加入质量浓度为1％的戊二醛，加入的戊二醛与胶原的质量之比为1∶10；4)继续搅拌直到溶液中出现白色絮状悬浮物质，停止搅拌并静置；5)待絮状物质全部沉积后，继续搅拌溶液，并逐滴滴加碱溶液，直至pH值为6～7时停止滴加；6)将溶液静置，除去上清后，放入的模具中，然后置于液氮中冷却5min～60min，冷冻干燥；7)放入乙醇中反复浸泡，再次冷冻干燥，消毒，即可。
本发明中，用于溶解胶原的酸可以是盐酸或乙酸。滴加的碱溶液可以是NaOH、NH4OH或KOH。步骤7)放入乙醇中反复浸泡，一般3～6次，每次12～24h。
通过控制液氮中冷却时间，可以控制复合材料内部的孔径大小。为了减少材料冷冻于燥的时间，通常以采用表面带有微孔的模具为好。
本发明以原位络合的方式制备了生物可降解医用磷酸钙/胶原复合材料，该材料由磷酸钙和胶原分子依靠分子间基团羧酸根络合而成，在胶原基体上沉积磷酸钙粉末，并在戊二醛的作用下增加复合材料的力学强度。在微观尺度上具有分布均匀的特点。依据磷酸钙粉末的降解速率随粉末中不同相比例的变化而改变的特性，通过复合不同相比例的磷酸钙粉末对复合材料的降解速率进行连续调节，可以满足不同组织工程的要求。通过这种生物相容性好、降解速率可连续调节的磷酸钙/胶原复合材料在冷冻干燥工艺条件下可以制备出孔径尺寸在10μm～150μm、且孔内部连通的骨修复材料，可以作为可降解生物医用材料在医疗方面得到广泛应用。
采用本发明的方法制备出的骨修复材料具有磷酸钙分布均匀、磷酸钙与胶原结合紧密、降解速率连续可调以及生物相容性良好等特点，在体内最终完全降解，没有残留物质存在，可作为骨修复材料应用在骨组织工程等生物医用领域。
图1是实施例1制得的医用磷酸钙/胶原复合材料的扫描电镜照片；
图2是实施例4制得的医用磷酸钙/胶原复合材料的扫描电镜照片。
具体实施例方式
以下实例中所用胶原为sigma公司从牛根腱上提取的I型胶原。
实施例1将0.2g胶原溶于400ml 0.01M的盐酸溶液中，同时磁力搅拌器搅拌，待乳白色溶液形成后将0.5gα相磷酸三钙/β相磷酸三钙复合粉末均匀加入其中，复合粉末中α相磷酸三钙与β相磷酸三钙比例为1∶3，然后加入20ml 0.1％的戊二醛溶液，继续缓慢搅拌直到白色絮状悬浮物质出现，待其完全沉积后加入KOH溶液至pH值为7，静置48h后除去上清，所得材料放入表面有微孔的塑料模具在液氮中冷却60min，然后放入冷冻干燥机中干燥96h，材料取出后放入乙醇中浸泡24h×3次，再次放入冷冻干燥机中干燥60h，取出后在环氧乙烷蒸汽中消毒1h。本发明产物经液氮淬断后，其断面使用扫描电镜检测，产物内部形貌如图1所示，从图可见，制得的医用磷酸钙/胶原复合材料内部的孔相连通。
实施例2将0.4g胶原溶于100ml 0.5M的乙酸溶液中，同时磁力搅拌器搅拌，待其溶解后将1.0g无定形磷酸钙粉末均匀加入到胶原溶液中，然后加入8ml 0.5％的戊二醛溶液，连续搅拌直到白色絮状悬浮物质出现，待其完全沉积后加入NH4OH溶液至pH值为7，静置36h后除去上清，所得材料放入表面有微孔的塑料模具在液氮中冷却30min，然后放入冷冻干燥机中干燥72h，材料取出后放入乙醇中浸泡24h×3次，再次放入冷冻干燥机中干燥48h，取出后在环氧乙烷蒸汽中消毒3h。
实施例31.5g含碳酸根羟基磷灰石/α相磷酸三钙粉末均匀加入200ml浓度为3.0mg/ml胶原溶液，复合粉末中含碳酸根羟基磷灰石与α相磷酸三钙比例为1∶1，搅拌均匀后加入6ml 1％的戊二醛溶液，继续搅拌直到白色絮状悬浮物质出现，待其完全沉积后加入NaOH溶液至pH值为6，静置24h后除去上清，所得材料放入表面有微孔的塑料模具在液氮中冷却10min，然后放入冷冻干燥机中干燥72h，材料取出后放入乙醇中浸泡24h×3次，再次放入冷冻干燥机中干燥48h，取出后在环氧乙烷蒸汽中消毒2h。
实施例4将0.4g含氟羟基磷灰石/β相磷酸三钙复合粉末均匀加入到400ml胶原溶液中，复合粉末中含氟羟基磷灰石与β相磷酸三钙比例为3∶1，胶原溶液浓度为1.0mg/ml，然后加入8ml 0.5％的戊二醛溶液，连续搅拌直到白色絮状悬浮物质出现，待其完全沉积后加入KOH溶液至pH值为7，静置48h后除去上清，所得材料放入表面有微孔的塑料模具在液氮中冷却60min，然后放入冷冻干燥机中干燥96h，材料取出后放入乙醇中浸泡24h×3次，再次放入冷冻干燥机中干燥60h，取出后在环氧乙烷蒸汽中消毒1h。本发明产物经液氮淬断后，其断面使用扫描电镜检测，产物内部形貌如图2所示，从图可见，制得的医用磷酸钙/胶原复合材料内部的孔相连通。
实施例5将0.8g胶原溶于200ml 0.01M的盐酸溶液中，同时搅拌，待其溶解后将1.6g磷酸氢钙粉末均匀加入到胶原溶液中，然后加入8ml 1％的戊二醛溶液，持续搅拌直到白色絮状悬浮物质出现，待其完全沉积后加入NaOH溶液至pH值为7，静置24h后除去上清，所得材料放入表面有微孔的塑料模具在液氮中冷却30min，然后放入冷冻干燥机中干燥72h，材料取出后放入乙醇中浸泡24h×3次，再次放入冷冻干燥机中干燥48h，取出后在环氧乙烷蒸汽中消毒2h。
权利要求
1.生物可降解医用磷酸钙/胶原复合材料，其特征是由纳米级磷酸钙和胶原组成，其中磷酸钙的质量百分比含量为50％～80％，胶原的质量百分比含量为50％～20％。
2.根据权利要求1所述的生物可降解医用磷酸钙/胶原复合材料，其特征是所说的磷酸钙包括无定形磷酸钙、α相磷酸三钙、β相磷酸三钙、磷灰石、磷酸氢钙、磷灰石/α相磷酸三钙复合粉末、磷灰石/β相磷酸三钙复合粉末或α相磷酸三钙/β相磷酸三钙复合粉末，其中磷灰石为含氟羟基磷灰石或含碳酸根磷灰石，磷灰石/α相磷酸三钙复合粉末、磷灰石/β相磷酸三钙复合粉末和α相磷酸三钙/β相磷酸三钙复合粉末的各相的含量在0～100％范围内连续可调。
3.根据权利要求1所述的生物可降解医用磷酸钙/胶原复合材料，其特征是纳米级磷酸钙的颗粒尺寸为50nm～500nm。
4.根据权利要求1所述的生物可降解医用磷酸钙/胶原复合材料的制备方法，其特征是包括下列步骤1)将浓度为1×10-4～10×10-3g/ml的胶原溶解在pH值为0.5～5.0的酸性溶液中，同时搅拌，直至形成乳白色溶液；2)搅拌下将磷酸钙粉末均匀加入到胶原溶液中，加入的磷酸钙与胶原的质量之比为1∶1～4∶1；3)搅拌下逐滴加入质量浓度为1％的戊二醛，加入的戊二醛与胶原的质量之比为1∶10；4)继续搅拌直到溶液中出现白色絮状悬浮物质，停止搅拌并静置；5)待絮状物质全部沉积后，继续搅拌溶液，并逐滴滴加碱溶液，直至pH值为6～7时停止滴加；6)将溶液静置除去上清后，放入模具中，然后置于液氮中冷却5min～60min，冷冻干燥；7)放入乙醇中反复浸泡，再次冷冻干燥，消毒，即可。
5.根据权利要求1所述的生物可降解医用磷酸钙/胶原复合材料的制备方法，其特征是用于溶解胶原的酸是盐酸或乙酸。
全文摘要
本发明公开了一种生物可降解医用磷酸钙/胶原复合材料及其制备方法。它由纳米级磷酸钙和胶原组成，磷酸钙和胶原的质量百分比含量分别为50％～80％和50％～20％。其中磷酸钙包括无定形磷酸钙、α相磷酸三钙、β相磷酸三钙、磷灰石、磷酸氢钙、磷灰石/α相磷酸三钙复合粉末、磷灰石/β相磷酸三钙复合粉末或α相磷酸三钙/β相磷酸三钙复合粉末。该材料由磷酸钙和胶原分子依靠分子间基团羧酸根络合而成，在胶原基体上沉积磷酸钙粉末，并在戊二醛的作用下增加复合材料的力学强度。本发明的磷酸钙/胶原复合材料具有磷酸钙分布均匀、磷酸钙与胶原结合紧密、降解速率连续可调以及生物相容性良好等特点，适宜作为骨修复材料应用在医疗方面。
文档编号C08K3/26GK1654543SQ20051004926
公开日2005年8月17日 申请日期2005年1月27日 优先权日2005年1月27日
发明者翁文剑, 邹超, 程逵, 韩高荣, 杜丕一, 沈鸽, 赵高凌, 张溪文 申请人:浙江大学