专利名称：一种壳聚糖噻二嗪硫酮类衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及海洋化工工程技术领域，具体的说是一种壳聚糖噻二嗪硫酮类衍生物及其制备方法。
背景技术：
随着养殖业的发展，市场对兽药的需求越来越大。目前全世界的兽药品种中，抗生素占据将近一半的份额。虽然抗生素的使用能够有效、较快的治疗动物疾病，但是抗生素在动物中的广泛应用，尤其是部分养殖户缺乏医药学知识滥用抗生素，导致动物体内和自然环境中的病原微生物的耐药性逐渐增强，其结果是用药量进一步增大，造成恶性循环，使禽畜及水产品种的药物残留量不断增加，危害人类的生命健康。因此，开发新型残留安全兽药及安全有效的绿色饲料添加剂，生产绿色动物食品，成为国内外的研究热点。
壳聚糖(chitosan)亦称几丁聚糖，是甲壳素的脱乙酰基产物，化学名称为聚(1，4苷)-2-氨基-β-D-葡萄糖。它广泛存在于虾、蟹等甲壳类动物的外壳，昆虫及真菌细胞壁中，是一种十分丰富的自然资源。壳聚糖具有无毒，可生物降解及生物相容性好等特性，在化工、农业、食品、生物工程、分离膜材料、环境保护以及化妆品方面都有广泛的用途。尤其是近年来的研究表明，壳聚糖及其衍生物具有增强免疫，促进伤口愈合，促进上皮细胞增生和血管生成，止血、抗菌、抑制肿瘤、降血糖及血脂、调节生理功能等作用，在医学领域具有广泛的应用前景。
许多含1，3，5-噻二嗪-2-硫酮环的化合物，可通过水解生成异硫氰酸盐而显示出杀菌、抑霉和抗病毒活性。此类化合物抗菌谱广，利于机体吸收，是一类具有开发价值的杀菌和抑霉药物。其中，3，5-二苯基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮已作为治疗人类表皮真菌性皮肤病的药物上市。我们在壳聚糖上引入1，3，5-噻二嗪-2-硫酮环，以期获得高效的广谱抗菌药。
目前还未见到关于壳聚糖噻二嗪硫酮衍生物的报道。在壳聚糖的结构中引入1，3，5-噻二嗪-2-硫酮环制备壳聚糖的新型衍生物，不仅能发挥壳聚糖及本身独特的生物活性，而且有可能起到协同效应，增强各自的生物活性，甚至会产生新的生理活性功能。壳聚糖噻二嗪硫酮衍生物是一种新的有机化合物，具有良好的水溶性，可用于医药、保健品、化妆品和农业等领域。
发明内容
本发明的目的就是提供一种生物活性高的壳聚糖噻二嗪硫酮类衍生物及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为衍生物化学式如式(1) 式(1)，其中R为 或 n为18-4721。
制备方法首先将壳聚糖与氢氧化钾和二硫化碳按一定摩尔比例反应2-8小时，得到的产物再与一定量的甲醛反应1-4小时，待反应结束将产物加到含伯胺化合物的缓冲液中反应1-6小时，冰水浴中调pH值4-7.5，再将产物过滤，而后将过滤后的沉淀物用有机溶剂洗涤，待烘干即得到衍生物；所述壳聚糖与氢氧化钾、二硫化碳、甲醛和伯胺的摩尔比为1∶0.5-3∶1-3∶1-6∶1-4。
所述缓冲液中加入的伯胺化合物可为磺胺或芳香伯胺。
所述壳聚糖分子量在0.3-70万之间，脱乙酰度为80-96％。
所述缓冲液为pH值7.8的Tris-盐酸缓冲液。
所述洗涤过滤后产物的有机溶剂依次为水、醇和丙酮。
式(1)化合物，用红外光谱作分析确证，在壳聚糖的长链结构中引入了1，3，5-噻二嗪-2-硫酮环，形成壳聚糖噻二嗪硫酮衍生物，其中反应的氨基基团占壳聚糖中氨基总量的21.1-39.6％。
按本发明制备方法得到的壳聚糖噻二嗪硫酮衍生物为灰白色粉末或灰黄色粉末。
原理利用壳聚糖含有活泼的-OH、-NH2结构的特殊性，在N上可引入其它活性基团，通过壳聚糖与氢氧化钾、二硫化碳、甲醛和伯氨反应，在壳聚糖上引入1，3，5-噻二嗪-2-硫酮环，与壳聚糖分子产生协同作用，显著增强其生物活性。
本发明所具有的优点如下1.本发明在壳聚糖的长链结构中引入了1，3，5-噻二嗪-2-硫酮环，二者的相互作用可以产生协同增效作用，增强各自特有的生物活性，具有抗氧化、抗病毒、抑菌等多种生物活性。
2.本发明制备的壳聚糖噻二嗪硫酮衍生物毒性低且易被吸收，扩大了其应用领域，在医药、保健品、化妆品和农业等领域有广泛的应用价值。
图1为壳聚糖的红外光谱图。
图2为壳聚糖磺胺噻二嗪硫酮衍生物的红外光谱图。
图3为壳聚糖邻氯苯胺噻二嗪硫酮衍生物的红外光谱图。
图4为低分子壳聚糖磺胺噻二嗪硫酮衍生物的红外光谱图。
图5为低分子壳聚糖邻氯苯胺噻二嗪硫酮衍生物的红外光谱图。
具体实施例方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
实施例1分子量为30万，脱乙酰度为80％的壳聚糖3.22g，混悬于80ml水中，加入11.2ml10％KOH溶液，滴加1.2mlCS2，室温搅拌8小时，再加入6.8ml37％甲醛，继续搅拌1小时。
磺胺3.44g，混悬于40mlTris-盐酸缓冲液中(pH值7.8)，与上述溶液混合均匀，室温搅拌6小时。冰水浴中用酸调pH值为4，抽滤，滤饼依次用水、无水乙醇、丙酮洗涤，50℃烘干，得淡黄色粉末状产物，产率125.23％，取代度0.27。产物结构如下 参见图2壳聚糖磺胺噻二嗪硫酮衍生物红外光谱分析表明，壳聚糖磺胺噻二嗪硫酮与壳聚糖(参见图1)相比，出现3373.32，1598.06，1515.90，1310.68，1149.34，825.72，675.19cm-1七个新的吸收峰3373.32cm-1是芳胺的N-H伸缩振动吸收峰，1598.06cm-1是苯环的骨架振动峰，825.72cm-1是对二取代苯环的面外弯曲振动吸收峰；1310.68cm-1处的宽峰是SO2基团的非对称伸缩振动吸收峰和N-C＝S基团吸收峰的合并峰，1149.34cm-1是SO2基团的对称伸缩振动吸收峰；1515.90cm-1是C＝S伸缩振动峰，675.19cm-1是C-S伸缩振动峰。证明目标化合物的形成。
实施例2分子量为70万之间，脱乙酰度为96％的壳聚糖3.22g，溶于80ml水中，加入22.4ml10％KOH溶液，滴加2.4mlCS2，室温搅拌6小时，再加入5.1ml 37％甲醛，继续搅拌3小时。
邻氯苯胺4.0ml，混悬于40mlTris-盐酸缓冲液中(pH值7.8)，与上述溶液混合均匀，室温搅拌4小时。冰水浴中用1酸调pH值为7.5，抽滤，滤饼依次用水、无水乙醇、丙酮洗涤，50℃烘干，得黄色粉末状产物，产率127.58％，取代度0.24。产物结构如下
参见图3壳聚糖磺胺噻二嗪硫酮衍生物红外光谱分析表明，壳聚糖邻氯苯胺噻二嗪硫酮与壳聚糖(参见图1)相比，出现1601.07，1508.12，1298.08，734.16，673.80cm-1五个新的吸收峰1601.07cm-1是苯环的骨架振动峰，734.16cm-1是邻二取代苯环的面外弯曲振动吸收峰；1508.12cm-1是C＝S伸缩振动峰；1298.08cm-1是N-C＝S基团的吸收峰；673.80cm-1是C-S伸缩振动峰。证明目标化合物的形成。
实施例3分子量为3000，脱乙酰度为90％的低分子壳聚糖3.22g，溶于60ml水中，加入28ml100％KOH溶液，滴加3.0mlCS2，室温搅拌2小时，再加入3.4ml37％甲醛，继续搅拌5小时。
磺胺5.16g，混悬于40mlTris-盐酸缓冲液中(pH值7.8)，与上述溶液混合均匀，室温搅拌6小时。冰水浴中用酸调pH值为6，抽滤，滤饼依次用水、无水乙醇、丙酮洗涤，50℃烘干。得灰白色粉末状产物，产率95.77％，取代度0.39。产物结构如下 参见图4低分子壳聚糖磺胺噻二嗪硫酮衍生物红外光谱分析表明，低分子壳聚糖磺胺噻二嗪硫酮与壳聚糖(参见图1)相比，出现3382.55，1597.68，1515.31，1310.55，1148.04，824.22，676.32cm-1七个新的吸收峰3382.55cm-1是芳胺的N-H伸缩振动吸收峰，1597.68cm-1是苯环的骨架振动峰，824.22cm-1是对二取代苯环的面外弯曲振动吸收峰；1310.55cm-1处的宽峰是SO2基团的非对称伸缩振动吸收峰和N-C＝S基团吸收峰的合并峰，1148.04cm-1是SO2基团的对称伸缩振动吸收峰；1515.31cm-1是C＝S伸缩振动峰，676.32cm-1是C-S伸缩振动峰。证明目标化合物的形成。
实施例4分子量为9100，脱乙酰度为85％的低分子壳聚糖3.22g，溶于80ml水中，加入22.4ml100％KOH溶液，滴加3.6mlCS2，室温搅拌4小时，再加入10.2ml37％甲醛，继续搅拌1小时。
邻氯苯胺6.30ml，混悬于40mlTris-盐酸缓冲液中(pH值7.8)，与上述溶液混合均匀，室温搅拌1小时。冰水浴中用酸调pH值为5，抽滤，滤饼依次用水、无水乙醇、丙酮洗涤，50℃烘干。得灰褐色粉末状产物，产率103.47％，取代度0.31。产物结构如下 参见图5低分子壳聚糖磺胺噻二嗪硫酮衍生物红外光谱分析表明，低分子壳聚糖邻氯苯胺噻二嗪硫酮与壳聚糖(参见图1)相比，出现1598.19，1506.15，1295.94，734.63，676.32cm-1五个新的吸收峰1598.19cm-1是苯环的骨架振动峰，734.63cm-1是邻二取代苯环的面外弯曲振动吸收峰；1506.15cm-1是C＝S伸缩振动峰；1295.94cm-1是N-C＝S基团的吸收峰；676.32cm-1是C-S伸缩振动峰。证明目标化合物的形成。
权利要求
1.一种壳聚糖噻二嗪硫酮类衍生物，其特征在于衍生物化学式如式(1) 式(1)，其中R为 或 n为18-4721。
2.一种按权利要求1所述壳聚糖噻二嗪硫酮类衍生物的制备方法，其特征在于首先将壳聚糖与氢氧化钾和二硫化碳按一定摩尔比例反应2-8小时，得到的产物再与一定量的甲醛反应1-4小时，待反应结束将产物加到含伯胺化合物的缓冲液中反应1-6小时，冰水浴中调pH值4-7.5，再将产物过滤，而后将过滤后的沉淀物用有机溶剂洗涤，待烘干即得到衍生物；所述壳聚糖与氢氧化钾、二硫化碳、甲醛和伯胺的摩尔比为1∶0.5-3∶1-3∶1-6∶1-4。
3.按权利要求书2所述壳聚糖噻二嗪硫酮类衍生物的制备方法，其特征在于所述缓冲液中加入的伯胺化合物可为磺胺或芳香伯胺。
4.按权利要求书2所述壳聚糖噻二嗪硫酮类衍生物的制备方法，其特征在于所述壳聚糖分子量在0.3-70万之间，脱乙酰度为80-96％。
5.按权利要求书2所述壳聚糖噻二嗪硫酮类衍生物的制备方法，其特征在于所述缓冲液为pH值7.8的Tris-盐酸缓冲液。
6.按权利要求书2所述壳聚糖噻二嗪硫酮类衍生物的制备方法，其特征在于所述洗涤过滤后产物的有机溶剂依次为水、醇和丙酮。
全文摘要
本发明涉及海洋化工工程技术领域，具体的说是一种壳聚糖噻二嗪硫酮类衍生物及其制备方法。具体为壳聚糖噻二嗪硫酮衍生物，化学式如式(1)，其中R为上式。制备方法为用不同分子量的壳聚糖与二硫化碳、甲醛及含伯胺基团的化合物反应制备不同分子量的壳聚糖噻二嗪硫酮衍生物。本发明的制备方法在壳聚糖的长链结构中引入1，3，5－噻二嗪－2－硫酮环，合成了壳聚糖噻二嗪硫酮类衍生物。此类衍生物的取代度达21.1－39.6％，噻二嗪硫酮类化合物具有较广的抗菌谱，有利于机体吸收，壳聚糖引入1，3，5－噻二嗪－2－硫酮环后可产生协同增效作用，显著增强壳聚糖自身特有的生物活性，可应用于医药、化妆品、农业等领域。
文档编号C08B37/00GK101029090SQ20061013423
公开日2007年9月5日 申请日期2006年11月10日 优先权日2006年11月10日
发明者李鹏程, 汲霞, 邢荣娥, 刘松, 郭占勇, 钟志梅, 王琳 申请人:中国科学院海洋研究所