专利名称：一种微米级聚甲基丙烯酸甲酯微球的制备方法
技术领域：
本发明属于生物医用材料领域，具体为一种微米级聚甲基丙烯酸甲酯微球的制备
方法。
背景技术：
聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate， P匿A)是丙烯酸酯类中最重要也 是最常用的一种材料，性能优良，用途广泛，已成为国民经济各部门中得到广泛应用的塑料 产品之一。抛光后的PMMA广泛用于制作医用器皿、医疗装备(如恒温箱、操作箱等)的透 明罩盖、观测镜、手术用具等。由于PMMA与人体组织有良好的相容性，对人体无毒，透光性 好，化学性质稳定，容易加工成所需形状，因此医学上用PMMA可制作出人工角膜、骨科粘结 固定关节假体、骨水泥、义齿、义颌、模型粉、牙托粉、造牙粉以及骨架缓释材料等。多年来在 骨科、眼科的临床应用显示聚甲基丙烯酸甲酯无过敏性，生物相容性和化学惰性优于聚四 氟乙烯、硅胶、经基磷灰石和聚丙烯酞胺等以往使用的组织填充材料。 PMMA用于皮肤组织填充始于1994年，荷兰Hafod Bioscience B. V公司将直径为 30 42 ii m的PMMA微球悬浮于牛胶原蛋白溶液中，以爱贝芙(Artecoll)的商品名在欧洲 上市。爱贝芙是一种高效、持久的优秀的可注射整形软材料，维持时间较单独的牛胶原蛋白 溶液填充剂长。牛胶原蛋白溶液作为PMMA微球的载体，植入肌体后1 3个月被降解，而 PMMA属于肌体不可吸收的合成材料，它使肌体产生异物反应，形成纤维结缔组织包膜，可以 永久性地维持其填充效果。美中不足的是，爱贝芙的生产方仅由荷兰汉福生物科技公司一 家垄断，技术壁垒的存在导致爱贝芙价格居高不下，阻碍了好材料的大众推广；同时，爱贝 芙在生物相容性、安全性和锚定性方面仍存在需要改进的地方。 聚合物微球的制备方法有化学法和物理法。PMMA微球的化学制备方法有乳液聚 合(0.01 0.5 iim)、无皂乳液聚合(0. 2 0.8iim)、种子聚合(0. 5 1 y m)、分散聚合 (0. 8 6 ii m)、种子溶胀(1 10 ii m)、悬浮聚合(100 1000 y m)方法。不同粒径的聚合 物微球，其性能和应用范围也不同。例如，粒径范围为50 1000iim的大粒径合成聚合物 微球主要包括各种离子交换树脂，在水处理行业广泛使用。在O. 5ym以下的微球一般用于 涂料、油漆等领域。粒径在0. 5 50 ii m的合成聚合物微球是当前发展最快的聚合物微球， 广泛用于组成工程、生物医用材料领域。 伍绍贵等采用分散聚合法制备了微球粒径主要集中在5. 637 7. 962 y m的PMMA 微球(伍绍贵等，中国科学院研究生院学报，2006，23(3) :323 330)。 Chen Yi-Hung等人 (Chen Yi-H皿g'Liu Yi-You，Lin Rong-Hsien，Yen Fu_Shan. Journal of Applied Polymer Science, 2008， 108(1) :583-590)采用改进的悬浮聚合法制备了微球粒径为1.8 6. 8iim 的磁性PMMA微球。Takahashi等人采用种子溶胀和分散聚合相结合的方式制备了微米 级单分散PMMA微球(Takahashi Kazuhiko， Uyama Hiroshi， Kobayashi Shiro. Journal ofMacromolecular Science-Pure and Applied Chemistry,1998，35(9) :1473-1487)。
溶剂挥发法(0/W)是最典型的聚合物微球的物理制备方法。该方法具有操作简单、不需要特殊溶剂等特点，只要寻找合适的有机溶齐u、修饰齐u、表面活性剂，探索浓度、配 比、搅拌速度、超声功率等参数，就可以以最简单的方法、最低的成本实现聚合物微球的生
产。但是目前还没有溶剂挥发法制备10 100 ii m粒径范围的PMMA微球的先例。
发明内容
本发明的目的提供制备单分散、可在室温时实施、粒径范围在10 100 ii m的一种
微米级聚甲基丙烯酸甲酯微球的制备方法。 本发明是这样实现的一种微米级聚甲基丙烯酸甲酯微球的制备方法，其包括以 下步骤 (1)将聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)溶于有机溶剂中，聚甲基丙烯酸甲酯溶液的质量 分数范围为0. 5 5. 0% ;有机溶剂可以是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、丙酮 中的一种或两种；聚甲基丙烯酸甲酯溶液的质量分数优选范围为0. 7 3. 0%，更优选范围 为0. 9 1. 5%。 2)将聚乙烯醇溶解在去离子水中，制备成质量分数为0. 5 2. 5%的聚乙烯醇溶 液；在搅拌下将聚甲基丙烯酸甲酯溶液(PMMA溶液)逐滴加入聚乙烯醇溶液中，水相与有机 相的体积比为1 10 : 1 ;滴加完聚甲基丙烯酸甲酯溶液后持续搅拌0.5 8小时，得到均 匀、稳定的乳液；将均匀、稳定的乳液以100 500W的功率超声处理5 30分钟。水相与 有机相优选的体积比为1 5 : 1，更优选体积比为1 3 : 1。所述的搅拌速度为600 2000r/min。 3)在室温或加热条件下挥发有机溶剂，挥发有机溶剂的时间为2 12小时，过滤，
洗涤，干燥得到10 100 ii m的聚甲基丙烯酸甲酯微球。溶剂挥发时间优选为4 10小时，
更优选为6 8小时。所述的加热条件为加热温度低于所有溶剂的沸点。 与现有技术相比，本发明具有操作工艺简单、实施条件温和的优点。用乳化_溶剂
挥发法制备微米级聚甲基丙烯酸甲酯(P匿A)微球，可以通过上述搅拌速度、聚甲基丙烯酸
甲酯溶液的浓度、分散剂聚乙烯醇浓度、有机相与水相的比例、超声功率、超声时间来调控
聚甲基丙烯酸甲酯微球的粒径大小、粒径分布。因此，本发明为制备单分散、微米级聚甲基
丙烯酸甲酯微球提供了一种简单可行的新方法。所得聚甲基丙烯酸甲酯微球可用于药物载
体、骨修复、整形材料等生物医用材料领域。
图1是本发明实施例1制得的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)微球的光学显微镜图；
图2是本发明实施例1制得的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)微球的扫描电子显微镜 图； 图3是本发明制得的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)微球的粒径分布图。
具体实施例方式
以下结合具体实施例和附图对本发明进行详细的说明。 —种微米级聚甲基丙烯酸甲酯微球的制备方法，其包括以下步骤 (1)将聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)溶于有机溶剂中，聚甲基丙烯酸甲酯溶液的质量
4分数范围为0. 5 5. 0% ;有机溶剂可以是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、丙酮 中的一种或两种；聚甲基丙烯酸甲酯溶液的质量分数的优选范围为0. 7 3. 0%，更优选范 围为0. 9 1. 5%。 (2)将聚乙烯醇溶解在去离子水中，制备成质量百分比(重量)浓度为0.5 2. 5%的聚乙烯醇溶液；在磁力搅拌下将聚甲基丙烯酸甲酯溶液(PMMA溶液)逐滴加入聚乙 烯醇溶液中，水相与有机相的体积比为1 10 : 1 ;其中水相为聚乙烯醇溶液，有机相为聚 甲基丙烯酸甲酯溶液；滴加完聚甲基丙烯酸甲酯溶液后持续搅拌0. 5 8小时，得到均匀、 稳定的乳液；将均匀、稳定的乳液进行以100 500W的功率超声处理5 30分钟。水相 与有机相优选的体积比为1 5 : 1，更优选体积比为1 3 : 1。所述的搅拌速度可以为 600 2000r/min ;优选的搅拌速度可以为1400r/min。超声处理优选的功率为150W，处理 时间为IO分钟。 (3)在室温或加热条件下挥发二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，挥发溶剂的时间为2 12小时，过滤，洗涤，干燥得到10 lOOiim的聚甲基丙烯酸甲酯微球。溶剂挥发时间优选 为4 10小时，更优选为6 8小时。所述的加热条件为加热温度低于所有溶剂的沸点。 优选的加热温度可以为40 5(TC，并且搅拌继续搅拌6 8小时。 挥发有机溶剂完毕后，可以用玻璃砂漏斗进行抽滤，收集微球。在常温下，将PMMA 微球分散于蒸馏水中，然后用高速冷冻离心机离心，重复三次以上操作。收集沉淀，在真空 干燥箱中，6(TC下干燥24小时。
实施例1 称取相对分子质量为410000的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA) lg，溶于100mL氯仿中， 完全溶解。量取浓度为1%的聚乙烯醇(PVA)水溶液20mL，装入500mL锥形瓶中，用磁力搅 拌器搅拌，搅拌速度为1400r/min。将完全溶解的PMMA溶液10mL逐滴加入PVA水相分散介 质中。加料完毕加盖，在室温下持续均匀搅拌约120分钟。将已均匀分布且稳定不变的乳 液进行超声处理10分钟(超声功率150W)，然后打开盖，在40 50°C ，继续搅拌6 8小 时。待溶剂蒸发完毕，用玻璃砂漏斗进行抽滤，收集微球。在常温下，将PMMA微球分散于蒸 馏水中，然后用高速冷冻离心机离心，重复三次以上操作。收集沉淀，在真空干燥箱中，6(TC 下干燥24小时。将收集的产品进行检测如图1 、图2和图3所示，PMMA微球粒径分散性小、 均匀度好，绝大部分都集中在30 42 ii m范围内。
权利要求
一种微米级聚甲基丙烯酸甲酯微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)将聚甲基丙烯酸甲酯溶于有机溶剂中，聚甲基丙烯酸甲酯溶液的质量分数范围为0.5～5.0％；(2)将聚乙烯醇溶解在去离子水中，制备成质量分数为0.5～2.5％的聚乙烯醇溶液；在搅拌下将聚甲基丙烯酸甲酯溶液逐滴加入聚乙烯醇溶液中，水相与有机相的体积比为1～10∶1；滴加完聚甲基丙烯酸甲酯溶液后持续搅拌0.5～8小时，得到均匀、稳定的乳液；将均匀、稳定的乳液进行超声处理；(3)在室温或加热条件下挥发有机溶剂，挥发有机溶剂的时间为2～12小时；过滤，洗涤，干燥得到10～100μm的聚甲基丙烯酸甲酯微球。
2. 如权利要求1所述的一种微米级聚甲基丙烯酸甲酯微球的制备方法，其特征在于， 所述的有机溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、丙酮中的一种或两种。
3. 如权利要求1所述的一种微米级聚甲基丙烯酸甲酯微球的制备方法，其特征在于， 所述的聚甲基丙烯酸甲酯溶液的质量分数范围为0. 7 3. 0%。
4. 如权利要求1所述的一种微米级聚甲基丙烯酸甲酯微球的制备方法，其特征在于， 所述的聚甲基丙烯酸甲酯溶液的质量分数范围为0. 9 1. 5%。
5. 如权利要求1所述的一种微米级聚甲基丙烯酸甲酯微球的制备方法，其特征在于， 所述的水相与有机相的体积比为1 5 : 1。
6. 如权利要求5所述的一种微米级聚甲基丙烯酸甲酯微球的制备方法，其特征在于， 所述的水相与有机相的体积比为1 3 : 1。
7. 如权利要求1所述的一种微米级聚甲基丙烯酸甲酯微球的制备方法，其特征在于， 所述的挥发有机溶剂的时间为4 10小时。
8. 如权利要求7所述的一种微米级聚甲基丙烯酸甲酯微球的制备方法，其特征在于， 所述的挥发有机溶剂的时间为6 8小时。
9. 如权利要求7所述的一种微米级聚甲基丙烯酸甲酯微球的制备方法，其特征在于， 所述的超声处理为100 500W的功率超声处理5 30分钟。
10. 如权利要求7所述的一种微米级聚甲基丙烯酸甲酯微球的制备方法，其特征在于， 所述的搅拌的速度为600 2000r/min。
全文摘要
本发明提供一种单分散微米级聚甲基丙烯酸甲酯微球的制备方法，其以聚甲基丙烯酸甲酯为原料，聚乙烯醇溶液为分散介质，通过乳液分散溶剂挥发法制备。在高速搅拌下，将PMMA溶液按一定的流速加入到聚乙烯醇的水溶液中，形成均匀、稳定的乳液，经超声分散、溶剂挥发、抽滤、水洗、真空干燥等处理得出表面光滑、颗粒规整、无粘连的微球。该微球粒径在10～100μm，粒径大小、粒径分布均可控。与现有技术相比，本发明具有操作工艺简单、实施条件温和的优点，为制备单分散、微米级聚甲基丙烯酸甲酯微球提供了一种简单可行的新方法。所得聚甲基丙烯酸甲酯微球可用于药物载体、骨修复、整形材料等生物医用材料领域。
文档编号C08L33/12GK101787138SQ201010102710
公开日2010年7月28日 申请日期2010年1月26日 优先权日2010年1月26日
发明者夏雪, 崔福斋, 王秀梅, 金玉顺 申请人:广东冠昊生物科技股份有限公司