本发明涉及式I的化合物：
或其可药用盐，以及涉及包含所述化合物或其可药用盐的药物组合物，其中R1、R2、R3、X、Y和a的定义如下定义。本文公开的化合物和组合物为mGluR5受体拮抗剂，用于治疗或预防mGluR5介导的病症，诸如急性和/或慢性神经系统病症、认知障碍和记忆缺失以及急性和慢性疼痛。
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背景技术：
谷氨酸是体内最显著的神经递质，其存在量超过神经组织的50％。谷氨酸通过两组主要受体介导其效应：离子型和促代谢型。离子型谷氨酸受体是通常负责快速兴奋性传递的离子通道受体。它们通常分为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)和钾盐镁矾受体。相比之下，代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于C类G-蛋白偶联受体(GPCR)蛋白质家族并且主要参与快速兴奋性传递的调节。因此，它们是用于治疗涉及谷氨酸信号机能障碍的病症的引人注目的治疗靶点。基于氨基酸序列同源性、信号转导机制和药理性质，mGluR进一步分为三组(I、II和III组)。I组受体包括mGluR1和mGluR5，II组包括mGluR2和mGluR3，而III组包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8。I组mGluR1和mGluR5受体与Gq家族的G-蛋白偶联，Gq和G11及其激活导致磷脂酶C的激活，使得膜磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸酯水解成二酰基甘油，其随后激活蛋白激酶C和三磷酸肌醇，三磷酸肌醇进而又激活三磷酸肌醇受体，从而促进细胞内钙的释放。
解剖学研究证实mGluRs在哺乳动物神经系统内具有宽泛且选择性的分布。例如，mGluR5受体在纹状体、皮质、海马尾状壳核中大量表达；参见例如：Shigemoto,R.,Nomura,S.,Hidemitsu,S.,et al.Neuroscience Lett 1993,163,53-57。因为这些脑部区域已经显示出参与情感、激发性过程、学习与记忆以及运动控制，mGluR5调节剂长久以来被认为具有用于多种适应症的治疗潜力。
mGluR5受体拮抗剂能用于调节mGluR5受体的活性以及用于治疗或预防mGluR5介导的病症，诸如急性和慢性神经系统病症、认知障碍与记忆缺失，以及急性和慢性疼痛。考虑在内的其他疾病包括脑缺血，包括亨廷顿舞蹈病的慢性神经变性、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化，阿尔茨海默病、帕金森病、精神病、精神分裂症、心境障碍、情绪障碍、锥体束外运动功能病症、肥胖、肺系统及呼吸病症、运动控制和机能、注意力缺陷病症、专注力障碍(concentration disorders)、智力迟钝(包括与脆性X染色体综合征相关的智力迟钝)、疼痛病症、神经变性病症、癫痫、惊厥性病症、偏头痛、运动障碍、进食障碍、呕吐、肌肉痉挛、泌尿失调、睡眠障碍、性功能障碍、生理节奏疾病(circadian disorders)、停药、药物成瘾、强迫性精神障碍、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、皮肤病症、视网膜缺血、视网膜变性、青光眼、与器官移植相关的病症、哮喘、局部缺血和星形细胞瘤、心血管系统疾病、胃肠系统疾病(诸如胃食管返流疾病和过敏性肠综合征)、内分泌系统疾病、外分泌系统疾病、皮肤病、癌症以及眼系统疾病。mGluR5拮抗剂的开发和应用已经总结在很多综述中，例如：Gasparini,F.,Bilbe,G.,Gomez-Mancilla,G.,and Spooren,W.,Current Opinion in Drug Discovery&Development11(5):655-665,2008、Rocher,J.-P.,Bonnet,B.,Boléa,C.,et al.,Current Topics in Medicinal Chemistry 2011,11,680-695、Dekundy,A.,Gravius,A.,Hechenberger,M,et al.,J.Neural Transm 2011,118,1703-1716和Niswender,C.M.and Conn,P.J.,Annu Rev Pharmacol Toxicol 2010,50,295-322。
技术实现要素：
本发明涉及式I的化合物或其可药用盐，含有它们的药物组合物以及治疗疾病和病症的方法。本文公开的化合物和组合物是mGluR5受体拮抗剂，用于治疗mGluR5调节的病症，包括急性和/或慢性神经系统病症、认知障碍与记忆缺失，以及急性和慢性疼痛。
发明详述
在本发明的实施方式中，提供了式I的化合物：
或其可药用盐，
其中：
X是-F、-Cl、-CN、-CF3、-OH或-O-CH3；
R1是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基，其中该5-10元环体系被独立选自下述的1-3个取代基选择性取代：烷基、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、硝基、烷氧基、-CF3、-O-CF3、-S(CH3)、-O-烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、杂芳基、烷酰基、-O-芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)环烷基、-C(O)杂环烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环，或者
5-10元单环或双环芳基，其中该5-10元单环或双环芳基被独立选自下述的1-3个取代基选择性取代：烷基、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、硝基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-S(CH3)、-O-烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、S(O2)芳基、-CH2-芳基、杂芳基、烷酰基、-O-芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)环烷基、-C(O)-杂环烷基，其中所述取代基可结合形成5-7元稠合且选择性取代的碳环或杂环；
R2是烷酰基；芳基烷酰基；芳基磺酰基；杂芳基磺酰基；烷氧羰基；芳基烷氧羰基；或
含有0-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基，其中5-10元环体系被独立选自下述的1-3个取代基选择性取代：烷基、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、硝基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-S(CH3)、-OCH3、-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、S(O2)芳基、-CH2-芳基、杂芳基、烷酰基、-O-芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)环烷基、-C(O)-杂环烷基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环，或者
5-10元单环或双环芳基，其中5-10元环体系被独立选自下述的1-3个取代基选择性取代：烷基、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、硝基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-S(CH3)、-OCH3、-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、S(O2)芳基、-C(O)O-CH3、-CH2-芳基、苯基、杂芳基、烷酰基、-O-芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)环烷基、-C(O)-杂环烷基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环；
R3是-H，或是被选择性取代的烷基，其中烷基可选择性的含有N、O或S杂原子。；
a是0或1。
在本发明另外的实施方式中，提供了根据式I的化合物
或其可药用盐，
其中：
R1是被独立选自C1-C4烷基的1或2个取代基选择性取代的2-吡啶基：其中C1-C4-烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基，或
R1是苯并呋喃基或卤代苯基，其中卤代优选为氯代；
X是F、Cl、-OH或-O-CH3；
R2是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或双环芳基或杂芳基，其中该5-10元环体系被独立选自下述的1、2或3个取代基选择性取代：C1-C4-烷基、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、硝基、-CF3、-OCF3、-O-C1-C4-烷基、-SCH3、-S(O)-CH3、-S(O2)-CH3、-CO2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、苯基，其中C1-C4-烷基优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；-O-C1-C4-烷基优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基，
其中该5-10元环体系优选为苯基、吡啶基、萘基、喹啉基，或者
R2是-C(O)-C1-C5-烷基、-CO2-C1-C5-烷基、-C(O)-苄基、-CO2-苄基、-C(O)-苯基、-CO2-苯基、苄基、苯乙基、-S(O2)-苯基，其被独立选自甲基、乙基、丙基、Cl、F、Br的取代基选择性进一步取代，其中C1-C5-烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基；
R3是H；
a是0或1。
在本发明进一步的实施方式中，提供了根据式Ia的化合物
或其可药用盐，
其中：
X是-F、-Cl、-CN、CF3、-OH或-O-CH3；
R1是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基，其中5-10元环体系被独立选自下述的1-3个取代基选择性取代：烷基、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、硝基、烷氧基、-CF3、-O-CF3、-S(CH3)、-O-烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、杂芳基、烷酰基、-O-芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)环烷基、-C(O)杂环烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环，或者
5-10元单环或双环芳基，其中该5-10元单环或双环芳基被独立选自下述的1-3个取代基选择性取代：烷基、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、硝基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-S(CH3)、-O-烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、S(O2)芳基、-CH2-芳基、杂芳基、烷酰基、-O-芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)环烷基、-C(O)-杂环烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环；
R2是烷酰基；芳基烷酰基；芳基磺酰基；杂芳基磺酰基；烷氧羰基；芳基烷氧羰基；或
含有0-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基，其中5-10元环体系被独立选自下述的1-3个取代基选择性取代：烷基、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、硝基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-S(CH3)、-OCH3、-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、S(O2)芳基、-CH2-芳基、杂芳基、烷酰基、-O-芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)环烷基、-C(O)-杂环烷基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环，或者
5-10元单环或双环芳基，其中5-10元环体系被独立选自下述的1-3个取代基选择性取代：烷基、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、硝基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-S(CH3)、-OCH3、-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、S(O2)芳基、-C(O)O-CH3、-CH2-芳基、苯基、杂芳基、烷酰基、-O-芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)环烷基、-C(O)-杂环烷基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环；
R3是-H，或是被选择性取代的烷基，其中烷基可选择性的含有N、O或S杂原子。。
在另一实施方式中，提供了按照式Ia的化合物或其可药用盐，
其中：
X是-F、-Cl、-OH或-O-CH3；
R1是选自下述列表中的取代或未取代的环：
R4为-H或低级烷基；
R2是含有0-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基，其中5-10元环体系被独立选自下述的1-3个取代基选择性取代：烷基、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、硝基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-S(CH3)、-OCH3、-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、S(O2)芳基、-CH2-芳基、杂芳基、烷酰基、-O-芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)环烷基、-C(O)-杂环烷基或取代的低级烷基其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环，或者
5-10元单环或双环芳基，其中5-10元环体系被独立选自下述的1-3个取代基选择性取代：烷基、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、硝基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-S(CH3)、-OCH3、-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、S(O2)芳基、-C(O)O-CH3、-CH2-芳基、苯基、杂芳基、烷酰基、-O-芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)环烷基、-C(O)-杂环烷基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环；
R3是-H，或是被选择性取代的烷基，其中烷基可选择性的含有N、O或S杂原子。
在进一步的实施方式中，提供了按照式Ia的化合物或其可药用盐，其中：
R1是2-吡啶基或取代的2-吡啶基；
X是F、Cl、-OH或-O-CH3；
R2是选择性的单取代或二取代的单环或双环芳基、选择性的单取代或二取代的单环或双环杂芳基，
R3是H；
在本发明进一步的实施方式中，提供了根据式Ia的化合物或其可药用盐，其中：
R1是被独立选自C1-C4烷基的1或2个取代基选择性取代的2-吡啶基，其中C1-C4-烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基，或者
R1是苯并呋喃基或卤代苯基，其中所述卤代优选为氯代；
X是F、Cl、-OH或-O-CH3；
R2是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或双环芳基或杂芳基，其中该5-10元环体系被独立选自下述的1、2或3个取代基选择性取代：C1-C4-烷基、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、硝基、-CF3、-OCF3、-O-C1-C4-烷基、-SCH3、-S(O)-CH3、-S(O2)-CH3、-CO2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、苯基，其中C1-C4-烷基优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；-O-C1-C4-烷基优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基，
其中该5-10元环体系优选为苯基、吡啶基、萘基、喹啉基，或者
R2是-C(O)-C1-C5-烷基、-CO2-C1-C5-烷基、-C(O)-苄基、-CO2-苄基、-C(O)-苯基、-CO2-苯基、苄基、苯乙基、-S(O2)-苯基，其被独立选自甲基、乙基、丙基、Cl、F、Br的取代基选择性进一步取代，其中C1-C5-烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基，
R3是H。
在本发明进一步的实施方式中，提供了根据式Ib的化合物：
或其可药用盐，
其中：
X是-F、-Cl、-OH或-O-CH3；
R1是选自下表的取代或未取代的环：
R4为-H或低级烷基
R2是含有0-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基，其中5-10元环体系被独立选自下述的1-3个取代基选择性取代：烷基、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、硝基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-S(CH3)、-OCH3、-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、S(O2)芳基、-CH2-芳基、杂芳基、烷酰基、-O-芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)环烷基、-C(O)-杂环烷基或取代的低级烷基，或
5-10元单环或双环芳基，其中5-10元环体系被独立选自下述的1-3个取代基选择性取代：烷基、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、硝基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-S(CH3)、-OCH3、-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、S(O2)芳基、-CH2-芳基、杂芳基、烷酰基、-O-芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)环烷基、-C(O)-杂环烷基，或取代的低级烷基；
R3是-H。
在进一步的实施方式中，提供了根据式Ib的化合物或其可药用盐，其中：
R1是2-吡啶基或取代的2-吡啶基；
X是F、Cl、-OH或-O-CH3；
R2是选择性的单取代或二取代的单环或双环芳基、选择性的单取代或二取代的单环或双环杂芳基，
R3是H；
在本发明另外的实施方式中，提供了根据式Ib的化合物或其可药用盐，其中：
R1是被独立选自C1-C4烷基的1或2个取代基选择性取代的2-吡啶基，其中C1-C4-烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基，或
R1是苯并呋喃基或卤代苯基，其中所述卤代优选为氯代；
X是F、Cl、-OH或-O-CH3；
R2是含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或双环芳基或杂芳基，其中该5-10元环体系被独立选自下述的1、2或3个取代基选择性取代：C1-C4-烷基、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、硝基、-CF3、-OCF3、-O-C1-C4-烷基、-SCH3、-S(O)-CH3、-S(O2)-CH3、-CO2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、苯基，其中C1-C4-烷基优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；-O-C1-C4-烷基优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基，
其中该5-10元环体系优选为苯基、吡啶基、萘基、喹啉基，或者
R2是-C(O)-C1-C5-烷基、-CO2-C1-C5-烷基、-C(O)-苄基、-CO2-苄基、-C(O)-苯基、-CO2-苯基、苄基、苯乙基、-S(O2)-苯基，其被独立选自甲基、乙基、丙基、Cl、F、Br的取代基选择性进一步取代，其中C1-C5-烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基，
R3是H。
在本发明进一步的实施方式中，提供了药物组合物，其包含有效治疗量的式I的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
应当理解，本文使用的术语的目的是描述具体实施方式，并非意图具有限定性。此外，尽管在本发明的实践或测试中能够使用与本文描述的那些类似或等价的任意方法、装置和材料，但是本文中描述了优选的方法、装置和材料。
如本文所用，术语“烷基”单独或与其他基团结合时指的是1-20个碳原子，优选1-16个碳原子，更优选1-10个碳原子的支链或直链单价饱和脂族烃基。
如本文所用，术语“烯基”单独或与其他基团结合时指的是2-20个碳原子，优选2-16个碳原子，更优选2-10个碳原子的具有烯键的直链或支链烃基残基。
术语“环烷基”是指3-10个，，优选3-6个碳原子的单价单环或多环基团。该术语通过诸如下述的基团进一步示例：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、冰片基(norbornyl)、金刚烷基、茚满基等。在优选实施方式中，“环烷基”部分能够被一个、两个、三个或四个取代基选择性取代，应理解所述取代基进而不会被取代，除非进一步在下面的实施例或所附权利要求中另外说明。各取代基可独立为烷基、烷氧基、卤素、氨基、羟基或氧(O＝)，除非另外明确说明。环烷基部分的实例包括但不限于选择性取代的环丙基、选择性取代的环丁基、选择性取代的环戊基、选择性取代的环戊烯基、选择性取代的环己基、选择性取代的环亚己基(cyclohexylene)、选择性取代的环庚基等，或者包括但不限于在本文中具体示例的那些。
术语“杂环烷基”表示单环或多环芳烷基环，其中的一个、两个或三个碳环原子被诸如N、O和S的杂原子代替。杂环烷基的实例包括但不限于吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,3-二氧六环基等。杂环烷基可以是未取代的或取代的，并且可以经由其碳框架或者经由适当的杂原子连接，应理解所述取代基不会再进一步被取代，除非进一步在下面的实施例或所附权利要求中另外说明。
术语“低级烷基”单独或与其他基团结合时指的是1-9个碳原子、优选1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子的支链或直链烷基。该术语通过诸如下述的基团进一步示例：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等。
术语“芳基”是指具有至少一个芳环的6-12个碳原子的芳族单环或多环基团。此类基团的实例包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘、1,2-二氢萘、茚满基、1H-茚基等。
烷基、低糖烷基和芳基可以是取代或未取代的。当取代时，通常存在例如1-4个取代基，应理解所述取代基进而不会被取代，除非进一步在下面的实施例或所附权利要求中另外说明。这些取代基可选择性与其所连接的烷基、低级烷基或芳基形成环。取代基例如可包括：含碳基团，诸如烷基、芳基、芳基烷基(例如，取代与未取代的苯基、取代与未取代的苄基)；卤素原子以及含卤素的基团诸如卤代烷基(例如，三氟甲基)；含氧基团诸如醇(例如，羟基、羟烷基、芳基(羟基)烷基)、醚(例如，烷氧基、芳氧基、烷氧烷基、芳氧烷基，更优选地，例如甲氧基和乙氧基)、醛(例如，甲醛)、酮(例如，烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基羰基烷基)、酸(例如，羧基、羧基烷基)、酸衍生物诸如酯(例如，烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基碳酰氧基、烷基碳酰氧基烷基)、酰胺(例如，氨基羰基、单-烷基氨基羰基或二-烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、单-烷基氨基羰基烷基或二-烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基)、氨基甲酸酯(例如，烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、氨基碳酰氧基、单-氨基碳酰氧基或二-烷基氨基碳酰氧基、芳基氨基碳酰氧基)和脲(例如，单-烷基氨基羰基氨基或二-烷基氨基羰基氨基，或者单-芳基氨基羰基氨基或二-芳基氨基羰基氨基)；含氮基团诸如胺(例如，氨基、单-烷基氨基或二-烷基氨基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基)、叠氮、腈(例如，氰基、氰基烷基)、硝基；含硫基团诸如硫醇、硫醚、亚砜和砜(例如，烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫代烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰烷基、芳基硫代、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫代烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基)；含有一个或多个杂原子的杂环基团(例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、六氢氮杂基、哌嗪基、吗啉基、硫杂萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、氧基吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基(coumarinyl)、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基(naphthridinyl)、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、苯并吡喃基、苯并二氢呋喃基、异苯并二氢呋喃基、酞嗪基和咔啉基)。
术语"杂芳基"是指具有至少一个含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子且剩余环原子为C的芳环的5-12个原子的芳族单环或多环基团。杂芳基的一个或两个环原子可用羰基取代。此类基团的实例包括但不限于嘧啶基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、吡啶酮-2-基、异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑烷基、吡嗪基、哒嗪基、硫杂萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、氧基吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基(coumarinyl)、异香豆素基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、苯并吡喃基、苯并二氢呋喃基、异苯并二氢呋喃基、酞嗪基等。
上述杂芳基可以用一个、两个或三个取代基独立取代，应理解所述取代基进而不会被取代，除非进一步在下面的实施例或所附权利要求中另外说明。这些取代基可与其所连接的杂芳基一起选择性形成环。取代基可以包括例如：含碳基团，诸如烷基、芳基、芳基烷基(例如，取代与未取代的苯基、取代与未取代的苄基)；卤素原子以及含卤素的基团诸如卤代烷基(例如，三氟甲基)；含氧基团诸如醇(例如，羟基、羟烷基、芳基(羟基)烷基)、醚(例如，烷氧基、芳氧基、烷氧烷基、芳氧烷基)、醛(例如，甲醛)、酮(例如，烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基羰基烷基)、酸(例如，羧基、羧基烷基)、酸衍生物诸如酯(例如，烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基碳酰氧基、烷基碳酰氧基烷基)、酰胺(例如，氨基羰基、单-烷基氨基羰基或二-烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、单-烷基氨基羰基烷基或二-烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基)、氨基甲酸酯(例如，烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、氨基碳酰氧基、单-烷基氨基碳酰氧基或二-烷基氨基碳酰氧基、芳基氨基碳酰氧基)和脲(例如，单-烷基氨基羰基氨基或二-烷基氨基羰基氨基，或者单-芳基氨基羰基氨基或二-芳基氨基羰基氨基)；含氮基团诸如胺(例如，氨基、单-烷基氨基或二-烷基氨基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基)、叠氮、腈(例如，氰基、氰基烷基)、硝基；含硫基团诸如硫醇、硫醚、亚砜和砜(例如，烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫代烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰烷基、芳基硫代、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫代烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基)；含有一个或多个杂原子的杂环基团(例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、六氢氮杂基、哌嗪基、吗啉基、硫杂萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、氧基吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基(coumarinyl)、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基(naphthridinyl)、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、苯并吡喃基、苯并二氢呋喃基、异苯并二氢呋喃基、酞嗪基和咔啉基)。
如本文所用，术语“烷氧基”是指烷基-O-；而“烷酰基”是指烷基-CO-。烷氧基取代基团或含烷氧基取代基的基团可以被例如一个或多个烷基基团取代，应理解所述取代基进而不会被取代，除非进一步在下面的实施例或所附权利要求中另外说明。
如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘基，优选氟、氯或溴基，更优选氟或氯基。
式I化合物可具有一个或多个不对称碳原子并且可以下述形式存在：光学纯对映体，对映体混合物(诸如例如外消旋体)，光学醇非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体混合物。光学活性形式可通过例如外消旋体拆分、通过不对称合成或不对称色谱分析法(利用手性吸附剂或洗脱剂进行的色谱分析法)获得。本发明包括所有这些形式。
如本文所用，术语“可药用盐”是指式I化合物的任何可药用盐。盐可以从可药用无毒酸或碱制备，包括无机与有机酸和碱。此类酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是富马酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和甲磺酸。可接受的碱包括碱金属(例如，钠、钾)、碱土金属(例如，钙、镁)和铝盐。
在本发明方法的实施中，将有效量的本发明任何一种化合物，或者本发明任何化合物的组合物，或者其可药用盐，通过本领域已知的常用和可接受的方法中的任何一种，单独或组合的给药。所述化合物或组合物因此能够口服(例如，口腔)、舌下、肠胃外(例如，肌内、静脉或皮下)、直肠(例如，通过栓剂或洗液)、经皮(例如，皮肤电穿孔)或通过吸入(例如，通过气雾剂)并且以固体、液体或气态剂量(包括片剂和混悬剂)施用。该施用能够以单次单位剂型并连续治疗进行或者以单剂量治疗随意进行。治疗组合物还可以是油乳胶或分散体并结合诸如帕莫酸的亲脂性盐的形式，或者是以可生物降解缓冲盐的形式用于皮下或肌内施用。
用于制备组合物的有用的药物载体可以是固体、液体或气体。因此，组合物可采取片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉剂、肠包衣或其他经保护制剂(例如，粘结在离子交换树脂上或者包装于脂质-蛋白质泡囊中)、缓释制剂、溶液、混悬剂、酏剂、气雾剂等。载体可选自各种油类，包括石油、动物、植物或合成起源的那些，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、水性葡萄糖和乙二醇是优选的液体载体，特别是(当与血液等渗时)用于可注射溶液时。例如，静脉内使用制剂包括有效成分的无菌水溶液，其通过将固体有效成分溶于水中得到水溶液并使该溶液无菌而制得。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维束、滑石、葡萄糖、乳糖、云母、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂乳粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可接收常规药物添加剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、调节渗透压用盐、缓冲剂等。合适的药物载体及其制剂描述于E.W.Martin的Remington's Pharmaceutical Sciences中。此类组合物无论如何将含有有效量的活性化合物以及合适的载体以便制备用于适当施用于受体的适当剂型。
本发明化合物的剂量取决于多种因素，诸如例如，施用方法，对象的年龄和体重，以及待被治疗的对象的状况，并且其最终将由主治医师或兽医决定。由主治医师或兽医所决定的这种活性化合物的量在本文及权利要求中称为“治疗有效量”。例如，本发明化合物的剂量通常在每天约1至约1000mg范围内。优选地，该治疗有效量在每天约1至约500mg范围内。
应理解，本发明中通式I的化合物可在官能团上进行衍生，以提供能够体内转化回到母体化合物的衍生物。生理性可接受及代谢不稳定的衍生物能够体内产生通式I的化合物，这些也在本发明范围内。
本发明化合物的制备可始于商业可得的原材并利用本领域技术人员已知的通用合成技术和步骤。化学品可购自诸如例如Aldrich、Argonaut Technologies、VWR和Lancaster的公司。
式I的化合物可通过下述通用反应方案制备：
方案1
在方案1中，式1的化合物，其中R1’为式I的R1或者为衍生物，在该衍生物中化合物I的所需R1以潜在形式存在，通过后面的合成阶段保护基和官能团处理其能够转化为化合物I的所需R1。熟练的有机化学家将理解何处以及如何最佳实现此种转换。在有机合成中采用保护基已经具有系统性综述，例如在Wuts,P.G.and Greene,T.W.,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,4edition,Wiley,2006中。式I的化合物是已知的，而且在很多情况中是商业可得的的化合物，或者可以利用充分确定的方法来制备。例如1，R1’＝2-吡啶基或3-吡啶基得自包括Sigma-Aldrich在内的若干供应商。
在商业供应不易得到的情况下，芳基和杂芳基炔烃可从相应的芳基或杂芳基醛利用Corey-Fuchs方法制备(Corey,E.J.and Fuchs,P.L.,Tetrahedron Lett.1972,3769；综述：Han,Xiaojun.Editor(s):Li,Jie Jack.Name Reactions for Homologations(2009),(Pt.1),393-403.Publisher:John Wiley&Sons,Inc.)。或者，芳基或杂芳基醛可通过用C-甲硅烷基化-重氮膦在中性条件下处理转化成芳基或杂芳基炔烃(Ona,I.,Xavier,B.,Cazoria,A.M.,et al.,Journal of Organic Chemistry 2006,71,5320)。
在适宜的醛不易得到的情况中，芳基或杂芳基炔烃还可以从利用能够与炔烃经历过渡金属催化的交叉偶联反应的基团官能化的芳基或杂芳基化合物制备。本领域技术人员应理解如何选择适宜的反应搭配物。例如，美国专利7,462,619描述了3-炔基吡啶的合成：由3-溴吡啶或3-三氟甲磺酰吡啶与适当官能化的炔烃通过过渡金属催化进行反应，之后使末端位置具有保护基的末端炔去保护。如果保护基为三甲基硅烷基(TMS)，则化合物可用含水碱(例如氢氧化钾或碳酸钾)在甲醇中处理以实现其去除。在炔烃经过具有用于交叉偶联反应的适宜官能团的芳环或杂芳环(例如溴化物)与2-甲基-3-丁炔-2-醇之间的过渡金属催化的反应形成的情况中，去保护生成末端炔烃可经由在适宜的溶剂中例如甲苯中在催化量的碱例如氢化钠存在下加热来实现。下述参考文献列在已出版文献中此类转换的多种实例中：Holmes,B.T.,Pennington,W.T.,Hanks,T.W.,Synthetic Communications,2003,33,2447-2461；Negishi,E.-i.,Xu,C.,Tan,Z.,Kotora,M.,Heterocycles 1997,46,209-214。一种常见的变体被称为Sonogashira偶联反应，其于Chinchilla,R.,Nájera,C.,Recent Advances in Sonogashira reactions,Chemical Society Reviews,2011,40,5084-5121中进行评述。
在方案1中，式2的化合物(其中PG是保护基，例如1,1-二甲基乙氧基羰基(Boc)基团)是已知的，并且在很多情况中，是商业可得的化合物或者能够利用充分确定的方法来制备。例如2，a＝1或2，PG＝1-(1,1-二甲基乙氧基)羰基(Boc)，以及R3’＝H，得自包括Sigma-Aldrich和Wuxi AppTec在内的若干供应商。在期望R3’为烷基或取代烷基的式2的化合物中，这些化合物可通过已知的程序或通过已知程序的变体来制备。例如，纯手性1-(1,1-二甲基乙氧基)羰基-2-取代的-氮杂环丁烯-3-酮可通过在乙酸铑存在下由衍生自氨基酸的α-重氮甲酮的环化来制备；Podlech,J.,Seebach,D.,Helv.Chim.ACTA 1995,78,1238-1246。2-烷基-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-4-氧代-吡咯烷(pyrroldines)和2-芳基-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-4-氧代-吡咯烷(pyrroldines)可通过多种方法制备，其中包括根据下述文献中所述的步骤：N-乙酰-2-烯丙基苄胺的氧化环化，之后水解、保护和氧化：Hashihayata,T.,Sakoh,H.,et al.Chem.Pharm.Bull.2002,50,423-425，或者如在Dong,C.,Wang,J.,J.Org.Chem.2008,73,1971-1974中所述的α-重氮-3-酮基-5-取代的-5-(对甲苯-亚磺酰氨基)戊酸酯的铑催化的环化。
化合物1和2反应形成醇3，可通过在合适的惰性溶剂中(例如THF)用足够强的碱来处理炔烃1，以达到炔烃末端CH的去质子化来实现。用于该目的的常见的碱包括格氏试剂，例如乙基溴化镁，或者有机锂试剂，例如正丁基锂。这些反应通常在例如-78℃的低温进行。然后使如此形成的阴离子与酮2反应，直至反应结束，并可利用常规技术分离新形成的化合物3，例如通过用水溶液猝灭反应，之后将产物萃取到有机溶液中，用水洗涤，干燥并经硅胶进行色谱法分析(如果必要的话)。
结构3的化合物转化为氟化物4可通过下述形成：使3的溶液与氟化试剂(例如DAST(三氟化二乙氨基硫))的溶液在合适的惰性溶剂(例如二氯甲烷)中组合，在反应的早期通常保持在低温下(例如-78℃)。此类反应利用常规程序处理，例如，用水猝灭，萃取及根据需要进行色谱分析。
去除4中的保护基以产生结构5的化合物的条件将取决于所用的保护基的具体选择。熟练的有机化学家熟悉各种潜在的保护以及用于其去除的程序。在此方面，提及保护基的概略可能是有用的，诸如上面所引用的Organic Synthesis,4th ed.中的格氏保护基。在一种方便的实施方式中，可采用Boc((1,1-二甲基乙氧基)羰基)基团。在该情况中，其去除而生成结构4的化合物可通过在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中用酸(例如三氟乙酸(TFA))处理之后通过常规处理而容易地实现。
结构5的化合物的进一步转化为本发明的化合物，或者视情况而定通过在R1’和R2”、R5或R6上的官能团和保护基转化而使化合物容易地转化本发明的化合物，将取决于所需的具体目标化合物。在需要引入磺酰基以生成结构9的化合物的情况中，结构5的化合物可用活化磺酰基衍生物6处理，其中Lv是离去基团，例如氯化物。此类转换通常在有机碱或无机碱(例如三乙胺)存在下在诸如二氯甲烷的合适的溶剂中实施。熟练的有机化学家熟悉通用反应范围，并且能够选择合适的条件用于感兴趣的目标化合物。
在需要结构10的酰胺或氨基甲酸酯(R6＝芳基、杂芳基、烷基、烷氧基或芳基烷氧基)的情况中，结构5的化合物可用活化酯衍生物7处理，其中Lv是用于酰化反应的合适的离去基团，例如氯原子，诸如氯化物。此类反应可以在熟练的有机化学家熟知的很多种条件下实施。在一组条件中，可使其中Lv为氯离子的酰氯7与胺5在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中在合适的温度例如室温下在碱诸如三乙胺存在下反应，之后进行常规处理，包括用水溶液猝灭，将产物萃取到有机溶剂中，干燥，蒸发，以及根据需要对残留物进行色谱纯化。
在所需化合物为结构11的N-芳基或N-杂芳基衍生物的情况中，结构5的化合物可与结构7的化合物进行反应，在结构7的化合物中，Lv代表适于参与反应的离去基团，而R2”代表本发明的R2或者引入了在偶联反应之后经过对取代基和保护基的处理能够转化成本发明的R2的官能团。典型的基团包括碘化物、溴化物和氯化物。反应通常在碱存在下在钯催化剂和适当配体存在下进行，该碱可以是诸如LiHMDS的强碱或诸如碳酸铯的弱碱。用于具体所需转化的碱、溶剂和配体的选择可得到前述文献的指导。一篇有用的综述为：Surry,D.S.and Buchwald,S.L,Chem.Sci.2011,2,27-50。对于具有高度活性的离去基团的芳基和杂芳基部分(例如2-氟吡啶)而言，该化合物与化合物5之间在合适的碱(例如碳酸钾)存在下在升高的温度(例如100-120℃)下进行的直接反应可影响其向结构11的化合物的转化。
方案2
制备式I的化合物的替代方法示于方案2中。在该情况中，使用保护炔烃，例如TMS保护的乙炔12，与酮13反应，在酮13中R3’是本发明的R3或者是衍生物，该衍生物随后通过视情况处理官能团和保护基可转化为本发明的R3，R7保护基或对应于如上所述的R2’，前提是在这种情况中，R2’不携带任何与将13转化为本发明的化合物所需的反应不一致的任何官能团。化合物12和13可以在如上关于方案1中1和2反应所述的强碱存在下反应，产生结构14的化合物。14向15的转化可通过用方案1中所述的DAST处理来实现，前提是在该转化过程中将炔基作为钴络合物保护起来可能是必需的，如在van Neil,M.B.,Collins,I.,Beer,M.S.,et al.,J.Med.Chem.1999,42,2087-2104中所述。炔属保护基(如果存在的话)可通过氧化去除，例如通过用硝酸铈铵处理，并且TMS基团可利用上述条件去除。所得的炔烃17然后可预结构16的化合物经历Buchwald型交叉偶联反应，在结构16的化合物中，R1’是本发明的R1或者如果必要的话可以通过官能团和保护基处理而被转化为R1。熟练的有机化学家应理解对此类转化的需求以及其实施方式。
现在将在下面的实施例中进一步描述本发明，所述实施例意图仅作为阐述而非限制本发明的范围。
实施例
实施例1
3-羟基-3-(吡啶-2-基乙炔基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备：
将化合物1(3.00g,29.1mmol)溶于无水THF(60mL)中。将溶液冷却至0℃，并添加EtMgBr溶液(3.0M,10.6mL,32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟然后加热至40℃，持续1小时。添加化合物2(5.48g,32.0mmol)的20mL THF溶液。将混合物室温下搅拌过夜，用饱和NH4Cl溶液猝灭，然后用EtOAc(2×50mL)萃取。分离的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，通过硅胶柱使其纯化(PE/EA,1/2)，得到所需化合物。(收率：56％)。
3-氟-3-(吡啶-2-基乙炔基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备步骤：
将3-羟基-3-(吡啶-2-基乙炔基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.5g,20.0mmol)溶于无水二氯甲烷(60mL)中。将溶液冷却至-78℃，并缓慢添加DAST(6.5g,40.0mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并升至室温。用水将反应猝灭后，用二氯甲烷溶液萃取(3×50mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩至干燥并通过硅胶柱纯化(用EA/PE洗脱，1/5，v/v)，得到所需化合物，其通过与参考标准比较(H13883-133-2A)通过TLC鉴定(3.0g，收率：55.5％)。
实施例2
2-炔基-3-甲基吡啶的制备：
3的制备步骤：
向1(3400.0mg,20.0mmol)在30mL脱气Et3N中的溶液中依次添加CuI(380.9mg,2.0mmol)、2(2160.8mg,22.0mmol)和PdCl2(PPh3)2(731.7mg,1.0mmol)。然后将混合物在N2气氛下脱气20分钟并在室温搅拌过夜。过滤反应混合物。将60mL H2O加入黑色滤液中。搅拌10分钟后，滤液用EtOAc(3×30mL)萃取。有机层用盐水洗涤(2×30mL)并经无水干燥Na2SO4，过滤并蒸发，得到粗制物，通过经过硅胶塞过滤使其纯化(二氯甲烷)，得到所需产物(2.5g，收率＝65.8％)。
4的制备步骤：
将化合物3(2500mg,13.2mmol)溶于MeOH/二氯甲烷(60mL/30mL)中。将溶液冷却至0℃并添加KOH(1482mg,26.4mmol)。将反应混合物搅拌0.5h，然后用H2O猝灭，用二氯甲烷萃取(2×30mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需化合物(1.5g，收率＝99.8％)。
实施例3
3-氟-3-[(3-甲基吡啶-2-基)-乙炔基]氮杂环丁烷的制备
6的制备步骤：
将化合物4(585.0mg,5.0mmol)溶于无水THF(20mL)中。将溶液冷却至-78℃，并添加BuLi(2.5M,2.2mL,5.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后将化合物5(941.0mg,5.5mmol)的THF溶液添加至其中。反应在-78℃搅拌2h，通过添加1N NH4Cl猝灭，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经制备TLC纯化(1.1g，收率＝78.5％)。
7的制备步骤：
将化合物6(600.0mg,2.08mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中。将溶液冷却至-78℃，并添加DAST(670.6mg,4.16mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，并升至室温。用水猝灭后，溶液用EtOAc萃取(2×15mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，通过硅胶柱使其纯化(用EA/PE洗脱,1/10,v/v)，得到所需化合物(400.0mg，收率＝66.7％)。
8的制备步骤：
将化合物7(116.0mg,0.4mmol)溶于无水二氯甲烷(4.0mL)和TFA(0.8mL)中。将溶液在室温搅拌2小时，并浓缩至干燥。将残留物溶于最小量水中，用饱和碳酸钠中和(pH＝8)，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经水、盐水洗涤，经硫酸干燥并浓缩。残留物经制备TLC纯化，得到3-氟-3-[(3-甲基吡啶-2-基)-乙炔基]氮杂环丁烷(50.0mg，收率＝65.7％)。
实施例4
3-氟-3-[(4-甲基吡啶-2-基)-乙炔基]氮杂环丁烷的制备
3的制备步骤：
向1(3400.0mg,20.0mmol)在30mL脱气Et3N的溶液中依次添加CuI(380.9mg,2.0mmol)、2(2160.8mg,22.0mmol)和PdCl2(PPh3)2(731.7mg,1.0mmol)。然后将混合物在N2气氛下脱气20分钟并在室温搅拌过夜。过滤反应混合物。将60mL H2O加入黑色滤液中。搅拌10分钟后，滤液用EtOAc(3×30mL)萃取。有机层用盐水洗涤(2×30mL)并经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗制物，通过经过硅胶塞过滤使其纯化(二氯甲烷)，得到所需产物(2.4g，收率＝63.1％)。
4的制备步骤：
将化合物3(2.4g,12.6mmol)溶于MeOH/二氯甲烷(40mL/20mL)中。将溶液冷却至0℃并添加KOH(1.4g,25.2mmol)。将反应混合物搅拌0.5h，然后用H2O猝灭，用二氯甲烷萃取(2×3mL)。合并的有机层经无水干燥Na2SO4，过滤并浓缩，得到所需化合物(1.2g，收率＝81.5％)。
6的制备步骤：
将化合物4(585.0mg,5.0mmol)溶于无水THF(20mL)中。将溶液冷却至-78℃并添加BuLi(2.5M,2.2mL,5.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后将化合物5(941.0mg,5.5mmol)的THF溶液添加至其中。反应在-78℃搅拌2h，通过添加1N NH4Cl猝灭，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经制备TLC纯化(1.0g，收率＝71.4％)。
7的制备步骤：
将化合物6(600.0mg,2.08mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中。将溶液冷却至-78℃并添加DAST(670.6mg,4.16mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并升至室温。用水猝灭后，溶液用EtOAc萃取(2×15mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，通过硅胶柱使其纯化(用EA/PE洗脱,1/10,v/v)，得到所需化合物(380.0mg，收率＝64.0％)。
8的制备步骤：
将化合物7(116.0mg,0.4mmol)溶于无水二氯甲烷(4.0mL)和TFA(0.8mL)中。将溶液在室温搅拌2小时，并浓缩至干燥。将残留物溶于最小量水中，用饱和碳酸钠中和(pH＝8)，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经水、盐水洗涤，经硫酸干燥并浓缩。残留物经制备TLC纯化，得到3-氟-3-[(4-甲基吡啶-2-基)-乙炔基]氮杂环丁烷(40.0mg，收率＝52.6％)。
实施例5
3-氟-3-[(5-甲基吡啶-2-基)-乙炔基]氮杂环丁烷的制备
3的制备步骤：
向1(1000mg,1.2mmol)在15mL脱气Et3N的溶液中依次添加CuI111mg,0.58mmol)、2(628mg,6.4mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(213mg,0.29mmol)。然后将混合物在N2气氛下脱气20分钟并在室温搅拌过夜。过滤反应混合物。将60mL H2O加入黑色滤液中。搅拌10分钟后，滤液用EtOAc(3×30mL)萃取。有机层用盐水洗涤(2×30mL)并经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗制物，通过经过硅胶塞过滤使其纯化(二氯甲烷)，得到所需产物3(0.6g，收率：54.5％)。
4的制备步骤：
将化合物3(600mg,3.17mmol)溶于MeOH/二氯甲烷(2mL/1mL)中。将溶液冷却至0℃并添加KOH(355mg,6.34mmol)。将反应混合物搅拌0.5h，然后用H2O猝灭，用二氯甲烷萃取(2×3mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需化合物4(300mg，收率：80.8％)。
6的制备步骤：
将化合物4(174mg,1.49mmol)溶于无水THF(5mL)中。将溶液冷却至-78℃并添加n-BuLi溶液(2.5M,0.7mL,1.63mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后添加在2mL THF中的化合物5(280mg,1.63mmol)。将混合物搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶液猝灭，然后用EtOAc(2×20mL)萃取。分离的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，将其通过制备TLC纯化，得到所需化合物6(170mg，收率：39.7％)。
7的制备步骤：
将化合物6(170mg,0.59mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中。将溶液冷却至-78℃并添加DAST(190mg,1.18mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并升至室温。用水猝灭后，溶液用EtOAc萃取(2×15mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，将其通过制备TLC纯化，得到所需化合物7(110mg，收率：64.2％)。
8的制备步骤：
向化合物7(110mg,0.38mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，在N2气氛下在0℃缓慢添加TFA(1ml)。将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥，得到粗制3-氟-3-[(5-甲基吡啶-2-基)-乙炔基]氮杂环丁烷(60mg，收率：83.2％)。
实施例6
苯并呋喃-2-基乙炔化合物210-的制备：
化合物4的制备步骤：
向1(2.0g,10.2mmol)在30mL脱气Et3N溶液中依次添加CuI(0.194g,1.026mmol)、2(1.1g,11.2mmol)和3(0.37g,0.51mmol)。然后将混合物在N2气氛下脱气20分钟并在室温搅拌过夜。过滤反应混合物。60mL H2O加入黑色滤液中。搅拌10分钟后，滤液用EtOAc(3×30mL)萃取。有机层用盐水洗涤(2×30mL)并经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗制物，通过经过硅胶塞过滤使其纯化(二氯甲烷)，得到所需产物(1.9g，收率：86％)。
化合物5的制备步骤：
将化合物4(1.90g,9.31mmol)溶于MeOH-DCM(v/v:2:1)(20mL)中。将溶液冷却至0℃并添加KOH(1.04g,18.63mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5分钟，然后使其升至室温并再次搅拌0.5小时。
TLC显示起始原料反应完全。将20mL水加至混合物中。分配混合物。水相用DCM萃取(15mL×3)。洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥并浓缩，产生苯并呋喃-2-基乙炔(1.3g，收率：98％)。
实施例7
3-氟-3-(苯并呋喃-2-基)氮杂环丁烯的制备步骤：
将化合物5(500mg,3.52mmol)溶于无水THF(10mL)中。将溶液冷却至-78℃并滴加n-BuLi溶液(己烷中2.5M,1.5mL,3.87mmol))。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后添加3mL THF中的化合物6(663mg,3.87mmol)。将混合物在相同温度下搅拌12小时。反应用饱和NH4Cl溶液猝灭，然后用EtOAc(2×20mL)萃取。分离的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，使其通过制备TLC纯化，得到所需化合物(600mg，收率：54.5％)。
化合物8的制备步骤：
将化合物7(200mg,0.639mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)中。将溶液冷却至-78℃并添加DAST(206mg,1.278mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并升至室温。用H2O猝灭后，用二氯甲烷萃取溶液(2×3mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，使其通过制备TLC纯化(用EA/PE洗脱,1/5,v/v)，得到所需化合物。(100mg，收率：49.7％)
LCMS:m/z,260.1[M-55(tBu)]+。
化合物8的制备步骤：
在0℃向8(100mg,0.317mmol)的DCM(10mL)溶液中滴加TFA(2mL)。添加之后，将反应混合物在0℃连续搅拌15分钟。然后使混合物升至室温并搅拌～1小时。通过LCMS检查反应。反应混合物用饱和Na2CO3中和，直至pH>8，然后用DCM(5×50mL)萃取。分离的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，使其通过制备TLC纯化，得到3-氟-3-(苯并呋喃-2-基)氮杂环丁烯(50mg，收率：73.5％)。
实施例化合物63
化合物63的制备步骤：
向1(20mg,0.11mmol)、2(45mg,0.22mmol)和Cs2CO3(180mg,0.55mmol)的DMF(1mL)溶液添加2mg Pd(dba)2和2mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在微波中于120℃辐射1小时。LCMS显示大部分起始原料反应完全。将反应混合物用EA(5mL)稀释并用盐水(2mL)洗涤两次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过p-TLC纯化，得到所需化合物63(10mg，收率：37％)。
LCMS:m/z,253.1(M+H)+；
1HNMR(d-CDCl3,400MHz):δ8.60～8.61(m,1H),7.67～7.71(m,1H),7.48～7.50(m,1H),7.22～7.31(m,3H),6.79～6.84(m,1H),6.48～6.51(m,2H),4.26～4.39(m,4H)。
实施例化合物64
化合物64的制备步骤：
将化合物7(20mg,0.11mmol)、化合物2(31mg,0.13mmol)、Cs2CO3(143mg,0.44mmol)、Pd(dba)2(6mg,0.01mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(5mg,0.01mol)在DMF(1.0mL)中的混合物在氮气下脱气，然后加热至100℃，持续1小时。冷却之后，过滤反应混合物。滤液用水洗涤，用EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩成残留物。使其通过制备TLC纯化(EA/PE,1/2,v/v)，得到所需化合物(15mg,50％收率)。
LCMS:m/z,287.0(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.17～4.31(m,4H),6.26～6.28(m,1H),6.38(t,J＝2.0Hz,1H),6.69～6.71(m,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.19～7.24(m,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.60～7.65(m,1H),8.53～8.55(m,1H)。
实施例化合物68
2-((1-(3-氯苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)吡啶化合物64、67、68和69的制备:
2-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶的制备：
向2-溴吡啶(1800mg,11.4mmol)在30mL脱气的Et3N溶液中依次添加CuI 217mg,1.14mmol)、三甲基硅烷基乙炔(1227mg,12.5mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(417mg,0.57mmol)。然后将混合物在N2气氛下脱气20分钟并在室温搅拌过夜。过滤反应混合物并将60mL H2O加入黑色滤液中。搅拌10分钟后，滤液用EtOAc(3×30mL)萃取。有机层用盐水洗涤(2×30mL)并经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗制物，通过经过硅胶塞过滤使其纯化(二氯甲烷)，得到2-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶(1.6g,81％收率)。
2-乙炔基吡啶的制备：
2-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶(175mg,1.0mmol)溶于MeOH/二氯甲烷(2mL/1mL)中。将溶液冷却至0℃并添加KOH(112mg,2.0mmol)。将反应混合物搅拌0.5h，然后用H2O猝灭，用二氯甲烷萃取(2×3mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-乙炔基吡啶(80mg,80％收率)。
3-羟基-3-(吡啶-2-基乙炔基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备步骤：
将2-乙炔基吡啶(800mg,7.77mmol)溶于无水THF(30mL)中。将溶液冷却至0℃，并添加EtMgBr溶液(3.0M,2.85mL,8.54mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟然后加热至40℃，持续1小时。添加在2mL THF中的3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.46g,8.54mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用饱和NH4Cl溶液猝灭，然后用EtOAc(2×20mL)萃取。分离的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，残留物经硅胶柱纯化(PE/EA,1/2)，得到3-羟基-3-(吡啶-2-基乙炔基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.3g,62％收率)。
LCMS:m/z,274.1(M+H)+；
3-氟-3-(吡啶-2-基乙炔基)氮杂环丁烷的制备：
将3-羟基-3-(吡啶-2-基乙炔基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(600mg,2.18mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中。将溶液冷却至-78℃并添加DAST(702mg,4.36mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并升至室温。用H2O猝灭后用二氯甲烷萃取溶液(2×15mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，残留物经硅胶柱纯化(用EA/PE洗脱,1/10,v/v)，得到3-氟-3-(吡啶-2-基乙炔基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物68)(380mg,64％收率)。
LCMS:m/z,276.3(M+H)+；
2-((3-氟氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)吡啶的制备步骤：
将3-氟-3-(吡啶-2-基乙炔基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(250mg,0.9mmol)溶于无水二氯甲烷(5.0mL)中，然后在0℃添加0.5mL TFA。将反应混合物在室温搅拌过夜。去除溶剂并将残留物用饱和Na2CO3溶液洗涤(pH＝8)，用二氯甲烷萃取(3×5mL)。合并的有机层经无水干燥Na2SO4，过滤并浓缩，得到2-((3-氟氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)吡啶(140mg,87％收率)。
LCMS:m/z,177.1(M+H)+；
2-((1-(3-氯苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)吡啶化合物64的制备：
将2-((3-氟氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)吡啶(20mg,0.11mmol)、3-氯-碘苯(31mg,0.13mmol)、Cs2CO3(143mg,0.44mmol)、Pd(dba)2(6mg,0.01mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(5mg,0.01mol)在DMF(1.0mL)中的混合物在氮气下脱气，然后加热至100℃，持续1小时。冷却后，过滤反应混合物。滤液用水洗涤，用EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩成残留物。使其通过制备TLC纯化(EA/PE,1/2,v/v)，得到2-((1-(3-氯苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)吡啶(15mg,50％收率)。
LCMS:m/z,287.0(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.17～4.31(m,4H),6.26～6.28(m,1H),6.38(t,J＝2.0Hz,1H),6.69～6.71(m,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.19～7.24(m,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.60～7.65(m,1H),8.53～8.55(m,1H)。
实施例化合物91
化合物91的制备步骤：
将化合物1(15mg,0.085mmol)、化合物2(23mg,0.1mmol)、Cs2CO3(110mg,0.34mmol)、Pd(dba)2(5mg,0.0085mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(4mg,0.0085mol)在DMF(1.0mL)中的混合物在氮气下脱气，然后加热至100℃，持续1小时。冷却之后，过滤反应混合物。滤液用水洗涤，用EtOAc萃取。有机层经无水干燥Na2SO4，过滤并浓缩成残留物。使其通过制备TLC纯化(EA/PE,1/2,v/v)，得到所需化合物(13mg,57％收率)。
LCMS:m/z,278.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.31～4.45(m,4H),6.67～6.73(m,2H),7.06～7.10(m,1H),7.31～7.35(m,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.65～7.73(m,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,1H)。
实施例化合物93
化合物93的制备步骤：
将化合物1(15mg,0.085mmol)、化合物2(24mg,0.1mmol),Cs2CO3(110mg,0.34mmol),Pd(dba)2(5mg,0.0085mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(4mg,0.0085mol)在DMF(1.0mL)中的混合物在氮气下脱气，然后加热至100℃，持续1小时。冷却之后，过滤反应混合物。滤液用水洗涤，用EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩成残留物。使其通过制备TLC纯化(EA/PE,1/2,v/v)，得到所需化合物(12mg,50％收率)。
LCMS:m/z,287.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.25～4.39(m,4H),6.41～6.44(m,2H),7.19～7.23(m,2H),7.30～7.34(m,1H),7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.70～7.74(m,1H),8.64(d,J＝4.4Hz,1H)。
实施例化合物94
化合物94的制备步骤：
将化合物1(15mg,0.085mmol)、化合物2(24mg,0.1mmol)、Cs2CO3(110mg,0.34mmol)、Pd(dba)2(5mg,0.0085mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(4mg,0.0085mol)在DMF(1.0mL)中的混合物在氮气下脱气，然后加热至100℃，持续1小时。冷却之后，过滤反应混合物。滤液用水洗涤，用EtOAc萃取。有机层经无水干燥Na2SO4，过滤并浓缩成残留物。使其通过制备TLC纯化(EA/PE,1/2,v/v)，得到所需化合物(10mg,42％收率)。
LCMS:m/z,287.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.41～4.58(m,4H),6.54(dd,J＝1.6Hz,8.0Hz,1H),6.78～6.83(m,1H),7.14～7.17(m,1H),7.22～7.24(m,1H),7.26～7.30(m,1H),7.51(d,J＝4.0Hz,1H),7.68～7.72(m,1H),8.62(d,J＝4.4Hz,1H)。
实施例化合物97
化合物97的制备步骤：
将化合物1(15mg,0.085mmol)、化合物2(25mg,0.1mmol)、Cs2CO3(110mg,0.34mmol)、Pd(dba)2(5mg,0.0085mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(4mg,0.0085mol)在DMF(1.0mL)中的混合物在氮气下脱气，然后加热至100℃，持续1小时。冷却之后，过滤反应混合物。滤液用水洗涤，用EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩成残留物。使其通过制备TLC纯化(EA/PE,1/1,v/v)，得到所需化合物(14mg,56％收率)。
LCMS:m/z,298.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.32～4.44(m,4H),6.73～6.76(m,1H),7.24～7.28(m,1H),7.30～7.35(m,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.61～7.63(m,1H),7.65～7.73(m,1H),8.63(d,J＝4.8Hz,1H)。
实施例化合物98
化合物98的制备：
实验部分：
化合物98的制备步骤：
将化合物1(15mg,0.085mmol)、化合物2(25mg,0.1mmol)、Cs2CO3(110mg,0.34mmol)、Pd(dba)2(5mg,0.0085mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(4mg,0.0085mol)在DMF(1.0mL)中的混合物在氮气下脱气，然后加热至100℃，持续1小时。冷却之后，过滤反应混合物。滤液用水洗涤，用EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩成残留物。使其通过制备TLC纯化(EA/PE,1/2,v/v)，得到所需化合物(13mg,52％收率)。
LCMS:m/z,296.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.24～4.44(m,4H),6.32～6.35(m,1H),6.66(s,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.26～7.35(m,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.64～7.73(m,1H),8.62(d,J＝4.8Hz,1H)。
实施例化合物99
化合物99的制备步骤：
将化合物1(15mg,0.085mmol)和Et3N(34mg,0.34mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中，然后添加化合物2(17mg,0.17mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用H2O洗涤。分离的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩成残留物。使其通过制备TLC纯化(EA/PE,5/1,v/v)，得到所需化合物(14mg,78％收率)。
LCMS:m/z,233.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.93(s,3H),4.31～4.65(m,4H),7.29～7.33(m,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.64～7.73(m,1H),8.60～8.68(m,1H)。
实施例化合物100
化合物100的制备步骤：
向化合物1(15mg,0.09mmol)和Et3N(34mg,0.34mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液添加化合物2(18mg,0.10mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。反应通过添加水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水干燥Na2SO4并浓缩至干燥。残留物经制备TLC纯化，得到标题化合物100(17.6mg，收率：65％)。
LCMS:m/z,317.0(M+H)+；
1HNMR(d-CDCl3,400MHz):δ8.52～8.54(m,1H),7.80～7.82(m,2H),7.50～7.64(m,4H),7.25～7.38(m,1H),7.20～7.25(m,1H),4.20～4.25(m,2H),4.07～4.18(m,2H)。
实施例化合物115
化合物115的制备步骤：
向1(17.6mmol,0.1mmol)和2(36mg,0.15mmol)的溶液添加Pd(dba)2(6mg,0.01mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(6mg,0.01mmol)和Cs2CO3(98mg,0.3mmol)。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在100℃搅拌1h，冷却至室温，LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用EA(80mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤三次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并利用制备TLC纯化，得到标题产物(10mg，收率：30％)。
LCMS:m/z,336.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.17～4.45(m,4H),6.13～6.24(m,1H),6.27～6.33(m,1H),6.57～6.60(m,1H),7.14～7.25(m,2H),7.42～7.44(m,1H),7.61～7.65(m,1H),8.54～8.55(m,1H)。
实施例化合物116
化合物116的制备步骤：
向1(17.6mgl,0.1mmol)和2(36mg,0.15mmol)的溶液添加Pd(dba)2(6mg,0.01mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(6mg,0.01mmol)和Cs2CO3(98mg,0.3mmol)。悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在100℃搅拌1h，冷却至室温，LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用EA(80mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤三次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并利用制备TLC纯化，得到标题产物(10mg，收率：30％)。
LCMS:m/z,321.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.23～4.37(m,4H),6.54～6.59(m,2H),6.97～6.99(m,1H),7.22～7.29(m,2H),7.42～7.44(m,1H),7.61～7.66(m,1H),8.53～8.56(m,1H)。
实施例化合物117
化合物117的制备步骤：
向1(17.6mmol,0.1mmol)和2(32.7mg,0.15mmol)的溶液添加Pd(dba)2(6mg,0.01mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(6mg,0.01mmol)和Cs2CO3(98mg,0.3mmol)。悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在100℃搅拌1h，冷却至室温，LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用EA(80mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤三次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并利用制备TLC纯化，得到标题产物(7mg，收率：27％)。
LCMS:m/z,267.2(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.32(s,3H),4.23～4.38(m,4H),6.31～6.32(m,1H),6.64～6.66(m,1H),7.12～7.16(m,2H),7.31～7.34(m,1H),7.51～7.52(m,1H),7.71～7.75(m,1H),8.63～8.64(m,1H)。
实施例118
化合物118的制备步骤)：
向1(17.6mmol,0.1mmol)和2(40mg,0.15mmol)的溶液添加Pd2(dba)3(6mg,0.01mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(6mg,0.01mmol)和Cs2CO3(98mg,0.3mmol)。悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在100℃搅拌1h，冷却至室温，LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用EA(80mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤三次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并利用制备TLC纯化，得到标题产物(11mg，收率：39％)。
LCMS:m/z,383.2(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.80(s,3H),4.24～4.39(m,4H),6.02～6.03(m,1H),6.10～6.12(m,1H),6.6437～6.40(m,1H),7.14～7.18(m,1H),7.28～7.29(m,1H),7.48～7.50(m,1H),7.67～7.71(m,1H),8.61～8.62(m,1H)。
实施例化合物120
化合物120的制备步骤：
向1(10mg,0.057mmol)、2(31mg,0.114mmol)和Cs2CO3(95mg,0.29mmol)的DMF(1mL)溶液添加2mg Pd(dba)2和2mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌1小时。LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用EA(5mL)稀释并用盐水(2mL)洗涤两次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过p-TLC纯化，得到所需化合物120(6mg，收率：33.3％)。
LCMS:m/z,321.0(M+H)+；
1HNMR:(d-CDCl3,400MHz):δ8.65(s,1H),7.67(t,J＝7.2,1H),7.45(d,J＝7.6,1H),7.27(t,J＝6.0,1H),6.70(s,1H),6.23(d,J＝1.2,2H),4.14～4.30(m,4H)。
实施例化合物121
化合物121的制备步骤：
向1(10mg,0.057mmol)、2(25mg,0.114mmol)和Cs2CO3(95mg,0.29mmol)的DMF(1mL)溶液添加2mg Pd(dba)2和2mg4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌2小时。LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用EA(5mL)稀释并用盐水(2mL)洗涤两次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过p-TLC纯化，得到所需化合物121(5mg，收率：27.8％)。
LCMS:m/z,321.0(M+H)+,
1HNMR:(d-CDCl3,400MHz):8.86(s,1H),7.80(t,J＝7.0,1H),7.56(d,J＝8.0,1H),7.37(t,J＝5.6,1H),7.25(s,1H),6.49(d,J＝2.4,1H),6.28(dd,J1＝2.8,J2＝8.4,1H),4.11～4.33(m,4H)。
实施例化合物132,141,142
1-(3-氯苯基)-3-氟-3-(2-吡啶基乙炔基)吡咯烷的制备
化合物132&化合物140&化合物141
&化合物142&化合物146
实验部分：
化合物140的制备步骤：
在-78℃向1(500mg,4.9mmol)的THF(20mL)溶液添加n-BuLi(3ml,7.4mmol)，将混合物在-78℃搅拌1h，添加THF(2ml)中的化合物2(1.1g,5.8mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟。将混合物在室温搅拌过夜，用饱和NH4Cl溶液猝灭，然后用EtOAc(2×20mL)萃取。分离的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，使其通过制备TLC纯化，得到所需化合物(500mg，收率：36％)。
LCMS:m/z,289.2(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.41(s,9H),2.25～2.29(m,2H),3.49～3.85(m,4H),5.29,5.68(s,1H,total),7.17～7.22(m,1H),7.30～7.38(m,1H),7.58～7.64(m,1H),8.49～8.52(m,1H)。
化合物146的制备步骤：
将化合物140(500mg,1.74mmol)溶于干CH2Cl2(20mL)中。将溶液冷却至-78℃并添加DAST(560mg,3.476mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并升至室温。用水猝灭后，溶液用EtOAc萃取(2×15mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，通过硅胶柱使其纯化(用EA/PE洗脱,1/10,v/v)，得到所需化合物(350mg，收率：59％)
LCMS:m/z,291.2(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.40(s,9H),2.18～2.34(m,1H),2.39～2.51(m,1H),3.41～3.54(m,3H),3.71～3.98(m,1H),7.21～7.24(m,1H),7.41～7.43(m,1H),7.60～7.65(m,1H),8.54～8.55(m,1H)。
3的制备步骤：
在0℃向化合物146(350mg,1.2mmol)的DCM(5ml)溶液添加TFA(1ml)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。去除溶剂，用CH2Cl2(40ml)稀释，并用饱和Na2CO3(20ml)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，浓缩，得到标题产物(200mg，收率：87％)。
化合物132、141和142的制备步骤：
向3(19mg,0.11mmol)、4(35.1mg,0.15mmol)和Cs2CO3(98mg,0.3mmol)的DMF(1mL)溶液添加6mg Pd(dba)2和6mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物于120℃在N2搅拌3小时。LCMS显示起始原料完全消耗。然后反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用盐水(10mL)洗涤三次。有机溶液经无水Na2SO4干燥过滤，减压浓缩并通过制备TLC纯化，得到外消旋化合物132(8mg，收率：26％)。6mg化合物132用于SFC，产生两种对映体：1.50mg化合物141，1.43mg化合物142。
化合物132
MS:m/z,301.1(M+H)+；
1HNMR:(CDCl3,400MHz):δ2.45～2.62(m,1H),2.66～2.75(m,1H),3.49～3.52(m,2H),3.81～3.88(m,2H),6.41～6.44(m,1H),6.53～6.54(m,1H),6.69～6.71(m,1H),7.13～7.17(m,1H),7.28～7.32(m,1H),7.50～7.51(m,1H),7.68～7.72(m,1H),8.63～8.67(m,1H)。
化合物141
MS:m/z,301.1(M+H)+；
1HNMR:(CDCl3,400MHz):δ2.37～2.55(m,1H),2.59～2.69(m,1H),3.46～3.50(m,2H),3.74～3.80(m,2H),6.46～6.47(m,1H),6.62～6.64(m,1H),6.69～6.71(m,1H),7.06～7.10(m,1H),7.22～7.25(m,1H),7.43～7.45(m,1H),7.62～7.66(m,1H),8.55～8.56(m,1H)。
化合物142
MS:m/z,301.1(M+H)+；
1HNMR:(CDCl3,400MHz):δ2.38～2.54(m,1H),2.57～2.67(m,1H),3.45～3.49(m,2H),3.74～3.80(m,2H),6.34～6.36(m,1H),6.46～6.47(m,1H),6.62～6.64(m,1H),7.06～7.10(m,1H),7.19～7.25(m,1H),7.43～7.45(m,1H),7.61～7.66(m,1H),8.55～8.56(m,1H)。
将外消旋化合物132(6mg)溶于MeOH(1.5ml)中。该溶液经由泵注射在5cm×50cm Chiralcel OJ 250×30mm I.D.,20μm柱上。在38℃在50ml/min流速下实现色谱分析，所检测的UV在220nm。流动相由A:超临界CO2、B:MEOH(含0.1％NH3.H2O)的混合物组成，A:B＝65:35，于50ml/min下。在三次注射总计6mg外消旋体之后，在所施加的色谱分析条件下，从8～9.5分钟与9.8～12分钟之间收集的第一馏分分离出两种对映体。将含有相应的对映体的馏分组合，产生1.50mg和1.43mg对映体，对映体纯度分别为98.9％和96.5％。在下述分析柱上测定对映体纯度：Chiralpak AD-H 250×4.6mm I.D.,5um，流动相：CO2中的乙醇(0.05％DEA)，5％-40％，流速：2.35mL/min，波长：220nm。
实施例化合物134
化合物134的制备步骤：
向1(17.6mg,0.1mmol)和2(35mg,0.15mmol)的DMF(1ml)溶液添加Pd(dba)2(6mg,0.01mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(6mg,0.01mmol)和Cs2CO3(98mg,0.3mmol)。悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在100℃搅拌1h，冷却至室温，LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用EA(80mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤三次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并利用制备TLC纯化，得到标题产物(15mg，收率：50％)。
LCMS:m/z,316.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.29～4.42(m,4H),6.34～6.37(m,1H),6.99～6.01(m,1H),7.24～7.27(m,1H),7.43～7.45(m,1H),7.63～7.67(m,1H),8.55～8.56(m,1H)。
实施例化合物135
实验部分：
2的制备步骤：
向1(35mmol,0.22mmol)和2(65mg,0.3mmol)的DMF(1ml)溶液添加Pd(dba)2(12mg,0.02mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(12mg,0.02mmol)和Cs2CO3(200mg,0.6mmol)。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在100℃搅拌1h，冷却至室温，溶液用EtOAc萃取(3×30mL)。有机层用盐水洗涤(2×30mL)并经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗制物，其利用制备TLC纯化，得到标题产物(15mg，收率：30％)
化合物135的制备步骤：
向1(15mg,0.054mmol)的二氧六环(2ml)溶液在搅拌下添加NaBO3.4H2O(57mg,0.44mmol)和H2O(2mL)。将混合物在80℃搅拌16h，冷却，添加H2O，并将混合物用二氯甲烷萃取。标题产物通过LC/MS检查。然后将反应混合物用EA(80mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤三次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并利用制备TLC纯化，得到标题产物(5mg，收率：31％)
LCMS:m/z,296.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.23～4.38(m,4H),5.51(s,1H),5.89(s,1H),6.55～6.58(m,1H),6.92～6.93(m,1H),7.06～7.08(m,1H),7.21～7.26(m,2H),7.43～7.45(m,1H),7.62～7.67(m,1H),8.54～8.56(m,1H)。
实施例化合物137
化合物137的制备步骤：
将化合物8(19.0mg,0.1mmol)、2(26.1mg,0.11mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(5.8mg,0.01mmol)和Cs2CO3(65.1mg,0.2mmol)在DMF(1mL)中的混合物在氮气下脱气3次，然后在N2下将Pd2(dba)3(9.2mg,0.01mmol)加至混合物中。将反应混合物在氮气下在100℃加热并搅拌2小时。反应混合物通过添加的水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经制备TLC纯化(8.9mg，收率＝29.6％)。
LCMS:m/z 301.1[M+H]+；
1HNMR(CDCl3 400MHz):δ2.29(s,3H),4.16～4.31(m,4H),6.25(dd,J＝3.2,8.0Hz,1H),6.37(t,J＝2.2Hz,1H),6.68(dd,J＝2.8,8.0Hz,1H),7.04(d,J＝5.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H)。
实施例化合物138
化合物138的制备
化合物138的制备步骤：
向3-氟-3-[(5-甲基吡啶-2-基)-乙炔基]氮杂环丁烷(15mg,0.079mmol)、9(38mg,0.158mmol)和Cs2CO3(129mg,0.395mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加1mg Pd(dba)2和1mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌2小时。反应通过添加水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。残留物经制备TLC纯化，得到标题化合物138(2.42mg，收率：10.2％)。
LCMS:m/z,301.0(M+H)+；
1HNMR(d-CDCl3,400MHz):δ8.37～8.38(m,1H),7.42～7.44(m,1H),7.32(d,J＝8Hz,1H),7.08(t,J＝8Hz,1H),6.69～6.71(m,1H),6.38(t,J＝2Hz,1H),6.26～6.29(m,1H),4.24～4.31(m,2H),4.17～4.22(m,2H),2.30(s,3H)。
实施例化合物144
合成方案
化合物144的制备步骤：
将化合物1(15mg,0.085mmol)、化合物2(25mg,0.1mmol)、Cs2CO3(110mg,0.34mmol)、Pd(dba)2(5mg,0.0085mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(4mg,0.0085mol)在DMF(1.0mL)中的混合物在氮气下脱气，然后加热至100℃，持续1小时。冷却之后，过滤反应混合物。滤液用水洗涤，用EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩成残留物。使其通过制备TLC纯化(EA/PE,1/2,v/v)，得到所需化合物(5mg,21％收率)。
LCMS:m/z,310.2(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.40～2.70(m,2H),3.45～3.49(m,2H),3.75(d,J＝13.6Hz,2H),6.33～6.37(m,1H),6.48(s,1H),6.62(dd,J＝1.2Hz,8.0Hz,1H),7.23～7.25(m,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.63～7.67(m,1H),8.56(dd,J＝0.8Hz,4.8Hz,1H)。
实施例化合物145
化合物145的制备：
实验部分：
化合物的制备步骤：145:
将化合物1(15mg,0.085mmol)、化合物2(24mg,0.1mmol)、Cs2CO3(110mg,0.34mmol)、Pd(dba)2(5mg,0.0085mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(4mg,0.0085mol)在DMF(1.0mL)中的混合物在氮气下脱气，然后加热至100℃，持续1小时。冷却之后，过滤反应混合物。滤液用水洗涤，用EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩成残留物。使其通过制备TLC纯化(EA/PE,1/2,v/v)，得到所需化合物(5mg,21％收率)。
LCMS:m/z,303.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.39～2.67(m,2H),3.44(dd,J＝4.4Hz,9.6Hz,2H),3.70～3.80(m,2H),6.10～6.12(m,1H),6.22～6.27(m,1H),6.92～6.99(m,1H),7.24(dd,J＝4.8Hz,8.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.61～7.66(m,1H),8.55(dd,J＝0.8Hz,4.8Hz,1H)。
实施例化合物149
化合物149的制备步骤：
向化合物1(15mg,0.079mmol)和Et3N(32mg,0.32mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液，然后添加化合物2(17mg,0.095mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。反应通过添加水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。残留物经制备TLC纯化，得到标题化合物149(17.64mg，收率：67.6％)。
LCMS:m/z,331.1(M+H)+；
1HNMR(d-CDCl3,400MHz):δ8.51～8.52(m,1H),7.77～7.79(m,2H),7.59～7.63(m,1H),7.52～7.54(m,1H),7.46～7.50(m,2H),7.36～7.38(m,1H),7.20～7.24(m,1H),3.77～3.85(m,1H),3.56～3.70(m,2H),3.31～3.37(m,1H),2.36～2.45(m,1H),2.15～2.31(m,1H)。
实施例化合物150
化合物150的制备：
实验部分：
化合物150的制备步骤：
向化合物1(15mg,0.079mmol)和Et3N(32mg,0.32mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液然后添加化合物2(18mg,0.095mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。反应通过添加水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。残留物经制备TLC纯化，得到标题化合物150(12.22mg，收率：44.9％)。
LCMS:m/z,345.1(M+H)+；
1HNMR(d-CDCl3,400MHz):δ8.51～8.53(m,1H),7.63～7.67(m,2H)7.59～7.62(m,1H),7.36～7.38(m,1H),7.25～7.27(m,2H),7.20～7.24(m,1H),3.75～3.83(m,1H),3.53～3.68(m,2H),3.31～3.36(m,1H),2.39～2.45(m,1H),2.36(s,3H),2.14～2.31(m,1H)。
实施例化合物151
合成方案
化合物151的制备：
实验部分：
化合物151的制备步骤：
向化合物1(15mg,0.079mmol)和Et3N(32mg,0.32mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液然后添加化合物2(20mg,0.095mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。反应通过添加水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。残留物经制备TLC纯化，得到标题化合物151(14.96mg，收率：51.9％)。
实施例化合物152
合成方案
化合物152的制备:
实验部分：
化合物152的制备步骤：
将化合物1(38.0mg,0.2mmol)、2(52.2mg,0.22mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(11.6mg,0.02mmol)和Cs2CO3(130.2mg,0.4mmol)在DMF(1mL)中的混合物在氮气下脱气3次，然后在N2下将Pd2(dba)3(9.218.4mg,0.02mmol)加至混合物中。将反应混合物在氮气下在100℃加热并搅拌过夜。反应混合物通过添加的水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经制备TLC纯化(7.5mg，收率＝25.0％)。
LCMS:m/z 301.1[M+H]+；
1HNMR(d-CDCl3 400MHz):δ2.40～2.63(m,2H),3.44～3.48(m,2H),3.72(s,1H),3.78(d,J＝3.6Hz,1H),6.38(dd,J＝3.6,12.0Hz,2H),7.1(d,J＝12.0Hz,2H),7.22～7.25(m,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(dt,J＝2.4,8.0Hz,1H),8.54(d,J＝3.6Hz,1H)。
实施例化合物153
化合物153的制备：
实验部分：
化合物153的制备步骤：
在0℃向化合物1(19.0mg,0.1mmol)的DCM(1mL)溶液依次添加TEA(20.2mg,0.2mmol)和化合物2(18.7mg,0.11mmol)。将溶液在氮气下在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物通过水猝灭并用乙酸乙酯萃取，有机相通过盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经制备TLC纯化(7.5mg，收率＝23.1％)。
LCMS:m/z 325.2[M+H]+。
实施例化合物154
化合物154的制备：
实验部分：
化合物的制备步骤：154:
向1(15mg,0.079mmol)、2(32mg,0.158mmol)和Cs2CO3(128mg,0.395mmol)的DMF(1mL)溶液添加2mg Pd(dba)2和2mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌1小时。LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)，并用盐水(2mL)洗涤两次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过p-TLC纯化，得到所需化合物154(10mg，收率：40％)。
LCMS:m/z,317.1(M+H)+；
1HNMR:(d-CDCl3,400MHz):δ8.66(s,1H),8.19(t,J＝4.6,1H),7.82(d,J＝4.6,1H),7.71(t,J＝7.6,1H),7.46～7.53(m,4H),7.38(t,J＝8.0,1H),7.30(t,J＝6.4,1H),7.05(d,J＝7.2,1H),3.73～3.97(m,3H),3.38～3.43(m,1H),2.65～2.74(m,2H)。
实施例化合物155
化合物155的制备：
实验部分：
化合物155的制备步骤：
向1(15mg,0.079mmol)、2(32mg,0.158mmol)和Cs2CO3(128mg,0.395mmol)的DMF(1mL)溶液添加2mg Pd(dba)2和2mg4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌1小时。LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)，并用盐水(2mL)洗涤两次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过p-TLC纯化，得到所需化合物155(12mg，收率：48％)。
LCMS:m/z,317.2(M+H)+；
1HNMR:(d-CDCl3,400MHz):δ8.64(s,1H),7.56～7.67(m,4H),7.47(d,J＝7.2,1H),7.30(t,J＝7.6,2H),7.11～7.15(m,1H),6.88(d,J＝8.0,1H),6.69(s,1H),3.83～3.94(m,2H),3.61(d,J＝7.6,2H),2.43～2.65(m,2H)。
实施例化合物156
化合物156的制备：
实验部分：
化合物156的制备步骤：
向1(15mg,0.079mmol)、2(32mg,0.158mmol)和Cs2CO3(128mg,0.395mmol)的DMF(1mL)溶液添加2mg Pd(dba)2和2mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌1小时。LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)，并用盐水(2mL)洗涤两次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过p-TLC纯化，得到所需化合物156(8mg，收率：32％)。
LCMS:m/z,318.1(M+H)+；
1HNMR:(d-CDCl3,400MHz):δ8.56～8.59(m,2H),7.90～7.96(m,2H),7.64(t,J＝7.2,1H),7.45(d,J＝7.6,1H),7.24(t,J＝6.2,2H),7.10(d,J＝8.8,1H),6.59(d,J＝1.6,1H),3.85～3.95(m,2H),3.58～3.64(m,2H),2.44～2.73(m,2H)。
实施例化合物157
化合物157的制备：
实验部分：
化合物157的制备步骤：
向2(5mL)中的1(15mg,0.079mmol)添加K2CO3(78mg,0.57mmol)。将混合物在110℃搅拌6小时。LCMS显示原材料完全消耗。然后过滤反应混合物并用5mL二氯甲烷洗涤滤饼。浓缩滤液至干燥，通过p-TLC使其纯化，得到标题化合物157(9mg，收率：42.8％)。
LCMS:m/z,268.1(M+H)+；
1HNMR:(d-MeOD,400MHz):δ8.65(b,1H),8.10(d,J＝5.6,1H),7.66(t,J＝7.2,1H),7.41～7.47(m,2H),7.19～7.27(m,1H),6.55(t,J＝6.4,1H),6.33(d,J＝8.4,1H),3.72～4.08(m,2H),3.55～3.61(m,2H),2.41～2.66(m,2H)。
实施例化合物158
化合物158的制备：
实验部分：
化合物158的制备步骤：
向1(15mg,0.079mmol)、2(32mg,0.158mmol)和Cs2CO3(128mg,0.395mmol)的DMF(1mL)溶液添加2mg Pd(dba)2和2mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌1小时。LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)，并用盐水(2mL)洗涤两次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过p-TLC纯化，得到所需化合物158(8mg，收率：38％)。
LCMS:m/z,268.1(M+H)+；
1HNMR:(d-CDCl3,400MHz):δ8.55(d,J＝4.4,1H),7.94～8.15(m,2H),7.64(t,J＝5.8,1H),7.45(d,J＝7.2,1H),7.23(d,J＝3.2,2H),6.89(d,J＝6.4,1H),3.85(s,1H),3.79(s,1H),3.52～3.56(m,2H),2.42～2.71(m,2H)。
实施例化合物159
化合物159的制备：
实验部分：
化合物159的制备步骤：
向1(15mg,0.079mmol)、2(35mg,0.158mmol)和Cs2CO3(128mg,0.395mmol)的DMF(1mL)溶液添加2mg Pd(dba)2和2mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌1小时。LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)，并用盐水(2mL)洗涤两次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过p-TLC纯化，得到所需化合物159(10mg，收率：38.4％)。
LCMS:m/z,335.1(M+H)+；
1HNMR:(d-CDCl3,400MHz):δ8.59(s,1H),7.64(d,J＝6.8,1H),7.45(d,J＝7.2,1H),7.26(s,1H),7.17(s,1H),6.52(s,1H),6.30(dd,J＝8.8,1H),3.70～3.80(m,2H),3.40～3.46(m,2H),2.38～2.68(m,2H)。
实施例化合物160
化合物160的制备：
实验部分：
化合物160的制备步骤：
向1(15mg,0.079mmol)、2(35mg,0.158mmol)和Cs2CO3(128mg,0.395mmol)的DMF(1mL)溶液添加2mg Pd(dba)2和2mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌1小时。LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)，并用盐水(2mL)洗涤两次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过p-TLC纯化，得到所需化合物160(12mg，收率：46.1％)。
LCMS:m/z,335.1(M+H)+；
1HNMR(d-CDCl3,400MHz):δ8.59(s,1H),7.65(d,J＝7.6,1H),7.45(d,J＝7.6,1H),7.26(s,1H),6.63(s,1H),6.32(s,2H),3.76(s,1H),3.69(s,1H),3.45(d,J＝9.2,2H),2.37～2.65(m,2H)。
实施例化合物161
化合物161的制备：
实验部分：
化合物161的制备步骤：
将化合物1(15mg,0.085mmol)、化合物2(24mg,0.1mmol)、Cs2CO3(110mg,0.34mmol)、Pd(dba)2(5mg,0.0085mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(4mg,0.0085mol)在DMF(1.0mL)中的混合物在氮气下脱气，然后加热至100℃，持续1小时。冷却之后，过滤反应混合物。滤液用水洗涤，用EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩成残留物。使其通过制备TLC纯化(EA/PE,1/2,v/v)，得到所需化合物(6mg,25％收率)。
LCMS:m/z,303.0(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.47～2.73(m,2H),3.49～3.55(m,2H),3.78(s,1H),3.85(s,1H),6.02～6.06(m,2H),6.15～6.19(m,1H),7.30～7.34(m,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.69～7.73(m,1H),8.63(d,J＝4.4Hz,1H)。
实施例化合物162
化合物162的制备：
实验部分：
化合物162的制备步骤：
将化合物1(15mg,0.085mmol)、化合物2(22mg,0.1mmol)、Cs2CO3(110mg,0.34mmol)、Pd(dba)2(5mg,0.0085mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(4mg,0.0085mol)在DMF(1.0mL)中的混合物在氮气下脱气，然后加热至100℃，持续1小时。冷却之后，过滤反应混合物。滤液用水洗涤，用EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩成残留物。使其通过制备TLC纯化(EA/PE,1/2,v/v)，得到所需化合物(6mg,25％收率)。
LCMS:m/z,286.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.48～2.64(m,1H),2.70～2.79(m,1H),3.54～3.63(m,2H),3.84(s,1H),3.90(s,1H),6.52～6.55(m,1H),7.32(dd,J＝5.2Hz,7.2Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.68～7.71(m,1H),7.81(s,1H),7.88(s,1H),8.63(d,J＝0.8Hz,4.8Hz,1H)。
实施例化合物165
化合物165的制备:
实验部分：
化合物165的制备步骤：
向化合物1(15mg,0.079mmol)和Et3N(32mg,0.32mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液然后添加化合物2(10mg,0.095mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。反应通过添加水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。残留物经制备TLC纯化，得到标题化合物165(6.83mg，收率：33.3％)。
LCMS:m/z,261.1(M+H)+；
1HNMR(d-CDCl3,400MHz):δ8.55(s,1H),7.61～7.67(m,1H),7.43(d,J＝8Hz,1H),7.20～7.26(m,1H),3.97～4.16(m,1H),3.54～3.90(m,3H),2.56～2.63(m,2H),2.34～2.55(m,1H),1.10～1.19(m,6H)。
实施例化合物166
化合物166的制备步骤：
向化合物1(15mg,0.079mmol)和Et3N(32mg,0.32mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液然后添加化合物2(10mg,0.095mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。反应通过添加水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。残留物经制备TLC纯化，得到标题化合物166(9.66mg，收率：44.7％)。
LCMS:m/z,275.1(M+H)+:
1HNMR(d-CDCl3,400MHz):δ8.54～8.55(m,1H),7.61～7.64(m,1H),7.43(d,J＝8Hz,1H),7.23～7.25(m,1H),4.16(b,1H),3.87～3.90(m,1H),3.79～3.82(m,1H),3.64～3.71(m,1H),2.51(b,1H),2.28(b,1H),1.18～1.22(m,9H)。
实施例化合物167
化合物167的制备：
实验部分：
化合物167的制备步骤：
向化合物1(15mg,0.079mmol)和Et3N(32mg,0.32mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液然后添加化合物2(12mg,0.095mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。反应通过添加水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。残留物经制备TLC纯化，得到标题化合物167(16.02mg，收率：74.2％)。
LCMS:m/z,275.1(M+H)+；
1HNMR(d-CDCl3,400MHz):δ8.60(s,1H),7.69～7.70(m,1H),7.47～7.49(m,1H),7.26～7.32(m,1H),3.89～4.38(m,2H),3.58～3.85(m,2H),2.39～2.68(m,2H),2.22～2.30(m,2H),1.62～1.65(m,2H),1.34～1.39(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例化合物168
化合物168的制备：
实验部分：
化合物168的制备步骤：
向化合物1(15mg,0.079mmol)与3(36mg,0.095mmol)、4(31mg,0.237mmol)在DCM(3ml)中的溶液添加化合物2(11mg,0.095mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。反应通过添加水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。残留物经制备TLC纯化，得到标题化合物168(12.16mg，收率：53.3％)。
LCMS:m/z,289.2(M+H)+；
1HNMR(d-CDCl3,400MHz):δ8.53～8.55(m,1H),7.61～7.65(m,1H),7.41～7.44(m,1H),7.20～7.25(m,1H),3.79～4.32(m,2H),3.65～3.76(m,2H),2.20～2.24(m,2H),2.15～2.19(m,2H),1.47～1.53(m,3H),0.84～0.87(m,6H)。
实施例化合物169
化合物169的制备：
实验部分：
化合物169的制备步骤：
向1(30mg,0.158mmol)、2(72mg,0.316mmol)和Cs2CO3(256mg,0.79mmol)的DMF(2mL)溶液添加1mg Pd(dba)2和1mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌2小时。反应通过添加水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。残留物经制备TLC纯化，得到标题化合物169(16.23mg，收率：35.3％)。
LCMS:m/z,292.1(M+H)+；
1HNMR(d-CDCl3,400MHz):δ8.54～8.56(m,1H),7.62～7.66(m,1H),7.43～7.46(m,1H),7.20～7.26(m,2H),6.91～6.93(m,1H),6.65～6.68(m,2H),3.78(d,J＝27.2Hz,2H),3.47～3.51(m,2H),2.62～2.71(m,1H),2.40～2.57(m,1H)。
实施例化合物170
化合物170的制备：
实验部分：
化合物170的制备步骤：
向1(15mg,0.079mmol)、2(32mg,0.158mmol)和Cs2CO3(129mg,0.395mmol)的DMF(2mL)溶液添加1mg Pd(dba)2和1mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌2小时。反应通过添加水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。残留物经制备TLC纯化，得到标题化合物170(6.56mg，收率：31.2％)。
LCMS:m/z,267.1(M+H)+；
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.54～8.56(m,1H),7.61～7.65(m,1H),7.43～7.45(m,1H),7.16～7.24(m,3H),6.67(t,J＝7.4Hz,1H),6.49～6.51(m,2H),3.76～3.83(m,2H),3.47～3.51(m,2H),2.10～2.64(m,2H)。
实施例化合物171
化合物171的制备：
实验部分：
化合物171的制备步骤：
向1(15mg,0.079mmol)、2(35mg,0.158mmol)和Cs2CO3(129mg,0.395mmol)的DMF(2mL)溶液添加1mg Pd(dba)2和1mg,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌2小时。反应通过添加水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。残留物经制备TLC纯化，得到标题化合物171(6.62mg，收率：29.4％)。
LCMS:m/z,285.1(M+H)+；
1HNMR(d-CDCl3,400MHz):δ8.61～8.63(m,1H),7.68～7.73(m,1H),7.50～7.52(m,1H),7.30～7.32(m,1H),7.14～7.20(m,1H),6.41～6.45(m,1H),6.22～6.32(m,2H),3.81(s,1H),3.87(s,1H),3.53～3.56(m,2H),2.59～2.66(m,1H),2.38～2.55(m,1H)。
实施例化合物172
化合物172的制备：
实验部分：
化合物172的制备步骤：
向二氧六环(1mL)中的1(15mg,0.05mmol)添加NaBO3.4H2O(15mg,0.1mmol)和H2O(1mL)。将混合物在80℃搅拌16小时。反应通过添加水猝灭并用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。残留物经制备TLC纯化，得到标题化合物172(6.08mg，收率：38.2％)。
LCMS:m/z,310.1(M+H)+；
1HNMR(d-CDCl3,400MHz):δ8.54～8.56(m,1H),7.62～7.66(m,1H),7.44～7.48(m,1H),7.20～7.25(m,2H),6.98～7.01(m,2H),6.61～6.64(m,1H),6.06(b,1H),5.59(b,1H),3.76～3.86(m,2H),3.49～3.58(m,2H),2.39～2.69(m,2H)。
实施例化合物173
化合物173的制备：
实验部分：
2的制备步骤：
在0℃向无水THF(2mL)中的1(60mg,0.2mmol)添加NaH(12mg,0.3mmol)。室温搅拌30分钟之后，滴加无水THF(1mL)中的CH3I(42mg,0.3mmol)溶液。将随后的混合物在室温搅拌2小时。TLC和LCMS显示原材料完全转化成所需产物。然后用冰猝灭反应混合物并用EA(5mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩至干燥，通过p-TLC使其纯化，得到所需化合物2(50mg，收率：79.3％)。
LCMS:m/z,303.2(M+H)+。
3的制备步骤：
在0℃向2(50mg,0.165mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液滴加TFA(0.4mL)。然后将反应混合物在室温搅拌2h并浓缩成残留物。然后用饱和含水Na2CO3处理该残留物，直至pH＝10，并用二氯甲烷(5mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，通过p-TLC使其纯化，得到所需化合物3(25mg，收率：75.7％)。
LCMS:m/z,203.2(M+H)+。
化合物173的制备步骤：
向3(10mg,0.05mmol)、4(24mg,0.1mmol)和Cs2CO3(80mg,0.25mmol)的DMF(1mL)溶液添加1mg Pd(dba)2和1mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌1小时。LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)，并用盐水(2mL)洗涤两次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过p-TLC纯化，得到所需化合物173(6mg，收率：40％)。
LCMS:m/z,313.1(M+H)+；
1HNMR(d-CDCl3,400MHz):δ8.52(d,J＝4.8,1H),7.57～7.61(m,1H),7.38(d,J＝7.6,1H),7.18(t,J＝5.6,1H),7.04(t,J＝8.0,1H),6.57(dd,J1＝1.2,J2＝8.0,1H),6.43(t,J＝2.0,1H),6.32(dd,J1＝2.0,J2＝8.4,1H),3.57～3.63(m,2H),3.37～3.42(m,5H),2.31～2.46(m,2H)。
实施例化合物174
化合物174的制备：
实验部分：
化合物174的制备步骤：
向1(10mg,0.05mmol)、2(20mg,0.1mmol)和Cs2CO3(80mg,0.25mmol)的DMF(1mL)溶液添加1mg Pd(dba)2和1mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌1小时。LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)，并用盐水(2mL)洗涤两次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过p-TLC纯化，得到所需化合物174(7mg，收率：50％)。
LCMS:m/z,279.2(M+H)+；
1HNMR:(d-CDCl3,400MHz):δ8.60(s,1H),7.65～7.69(m,1H),7.46(d,J＝7.6,1H),7.22～7.28(m,3H),6.70(t,J＝7.6,1H),6.56(d,J＝8.0,1H),3.68～3.74(m,2H),3.48～3.50(m,5H),2.40～2.53(m,2H)。
实施例化合物175
化合物175的制备：
实验部分：
化合物175的制备步骤)：
向1(21mg,0.11mmol)和2(35mg,0.15mmol)的溶液添加Pd(dba)2(6mg,0.01mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(6mg,0.01mmol)和Cs2CO3(98mg,0.3mmol)。悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在100℃搅拌1h，冷却至室温，LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用EA(80mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤三次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并利用制备TLC纯化，得到标题产物(10mg，收率：35％)。
LCMS:m/z,297.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.44～2.74(m,2H),3.49～3.50(m,4H),3.81(s,3H),3.83～3.89(m,2H),6.11～6.12(m,1H),6.18～6.20(m,1H),6.31～6.34(m,1H),7.14～7.19(m,1H),7.29～7.32(m,1H),7.51～7.53(m,1H),7.69～7.73(m,1H),8.62～8.64(m,1H)。
实施例化合物176
化合物176的制备：
实验部分：
化合物176的制备步骤：
向1(21mg,0.11mmol)和2(35mg,0.15mmol)的溶液添加Pd(dba)2(6mg,0.01mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(6mg,0.01mmol)和Cs2CO3(98mg,0.3mmol)。悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在100℃搅拌1h，冷却至室温，LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用EA(80mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤三次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并利用制备TLC纯化，得到标题产物(10mg，收率：39％)。
LCMS:m/z,351.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.39～2.70(m,2H),3.47～3.51(m,2H),3.75～3.82(m,2H),6.27～6.29(m,1H),6.37～6.39(m,1H),6.50～6.52(m,1H),7.14～7.25(m,2H),7.43～7.46(m,1H),7.62～7.66(m,1H),8.55～8.57(m,1H)。
实施例化合物177
合成方案
化合物177的制备：
实验部分：
化合物177的制备步骤：
向1(21mg,0.11mmol)和2(35mg,0.15mmol)的溶液添加Pd(dba)2(6mg,0.01mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(6mg,0.01mmol)和Cs2CO3(98mg,0.3mmol)。悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在100℃搅拌1h，冷却至室温，LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用EA(80mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤三次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并利用制备TLC纯化，得到标题产物(10mg，收率：39％)。
LCMS:m/z,330.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.43～2.74(m,2H),3.51～3.59(m,2H),3.79～3.86(m,2H),6.41～6.45(m,1H),7.11～7.12(m,1H),7.19～7.27(m,12H),7.44～7.46(m,1H),7.63～7.67(m,1H),8.55～8.57(m,1H)。
实施例化合物178
化合物178的制备：
实验部分：
化合物178的制备步骤：
向1(21mg,0.11mmol)和2(42mg,0.15mmol)的溶液添加Pd(dba)2(6mg,0.01mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(6mg,0.01mmol)和Cs2CO3(98mg,0.3mmol)。悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在100℃搅拌1h，冷却至室温，LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用EA(80mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤三次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并利用制备TLC纯化，得到标题产物(11mg，收率：29％)。
LCMS:m/z,345.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.43～2.74(m,2H),3.05(s,3H),3.58～3.67(m,2H),3.88～3.95(m,2H),6.75～6.78(m,1H),7.06～7.07(m,1H),7.24～7.25(m,2H),7.30～7.33(m,1H),7.39～7.43(m,1H),7.70～7.74(m,1H),8.62～8.64(m,1H)。
实施例化合物179
化合物179的制备：
实验部分：
化合物179的制备步骤：
向1(21mg,0.11mmol)和2(40mg,0.15mmol)的溶液添加Pd(dba)2(6mg,0.01mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(6mg,0.01mmol)和Cs2CO3(98mg,0.3mmol)。悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在100℃搅拌1h，冷却至室温，LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用EA(80mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤三次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并利用制备TLC纯化，得到标题产物(12mg，收率：32％)。
LCMS:m/z,335.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.43～2.70(m,2H),3.51～3.55(m,2H),3.79～3.86(m,2H),6.61～6.68(m,2H),6.89～6.91(m,1H),7.22～7.297(m,2H),7.44～7.46(m,2H),7.62～7.66(m,1H),8.57～8.61(m,1H)。
实施例化合物180
化合物180的制备：
实验部分：
化合物180的制备步骤：
向1(21mg,0.11mmol)和2(40mg,0.15mmol)的溶液添加Pd(dba)2(6mg,0.01mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(6mg,0.01mmol)和Cs2CO3(98mg,0.3mmol)。悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在100℃搅拌1h，冷却至室温，LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用EA(80mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤三次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并利用制备TLC纯化，得到标题产物(10mg，收率：28％)。
LCMS:m/z,325.2(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.44～2.77(m,2H),3.59～3.64(m,2H),3.88～3.95(m,5H),6.73～6.75(m,1H),7.23～7.33(m,3H),7.40～7.42(m,2H),7.51～7.53(m,1H),7.69～7.73(m,1H),8.62～8.63(m,1H)。
实施例化合物181
化合物181的制备：
实验部分：
化合物181的制备步骤：
向1(21mg,0.11mmol)和2(40mg,0.15mmol)的溶液添加Pd(dba)2(6mg,0.01mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(6mg,0.01mmol)和Cs2CO3(98mg,0.3mmol)。悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在100℃搅拌1h，冷却至室温，LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用EA(80mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤三次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并利用制备TLC纯化，得到标题产物(5mg，收率：14％)。
LCMS:m/z,338.2(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.43～2.70(m,2H),2.92～3.03(s,6H),3.45～3.54(m,2H),3.76～3.83(m,2H),6.49～6.51(m,2H),6.64～6.66(m,1H),7.16～7.25(m,2H),7.43～7.45(m,1H),7.61～7.65(m,1H),8.54～8.56(m,1H)。
实施例化合物182
化合物182的制备：
实验部分：
化合物182的制备步骤：
向1(21mg,0.11mmol)和2(40mg,0.15mmol)的溶液添加Pd(dba)2(6mg,0.01mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(6mg,0.01mmol)和Cs2CO3(98mg,0.3mmol)。悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在100℃搅拌1h，冷却至室温，LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用EA(80mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤三次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并利用制备TLC纯化，得到标题产物(7mg，收率：19％)。
LCMS:m/z,324.2(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.44～2.71(m,2H),2.93～3.07(s,3H),3.46～3.54(m,2H),3.76～3.83(m,2H),6.49～6.51(m,2H),6.64～6.66(m,1H),7.16～7.25(m,2H),7.43～7.45(m,1H),7.61～7.65(m,1H),8.54～8.56(m,1H)。
实施例化合物184
化合物184的制备：
实验部分：
化合物184的制备步骤：
将化合物1(38.0mg,0.2mmol)、2(52.2mg,0.22mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(11.6mg,0.02mmol)和Cs2CO3(130.2mg,0.4mmol)在DMF(1mL)中的混合物在氮气下脱气3次，然后在氮气向将Pd2(dba)3(9.218.4mg,0.02mmol)添加至混合物中。将反应混合物在氮气下在100℃加热并搅拌过夜。反应混合物通过添加的水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经制备TLC纯化(7.5mg，收率＝25.0％)。
LCMS:m/z 301.1[M+H]+；
1HNMR(d-CDCl3 400MHz):δ2.42～2.63(m,2H),3.42(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),3.73～3.86(m,2H),4.16(dd,J＝12.0,32.0Hz,1H),6.83(dt,J＝1.4,8.1Hz,1H),7.15(dt,J＝1.6,7.2Hz,1H),7.26～7.33(m,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(dt,J＝1.6,7.6Hz,1H),8.61(d,J＝3.6Hz,1H)。
实施例化合物185
化合物185的制备：
实验部分：
化合物185的制备步骤：
在0℃向化合物1(19.0mg,0.1mmol)的DCM(1mL)溶液依次添加TEA(20.2mg,0.2mmol)和化合物2(17.0mg,0.11mmol)。将溶液在氮气下在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物通过水猝灭并用乙酸乙酯萃取，有机相通过盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经制备TLC纯化(10.5mg，收率＝34.1％)。
LCMS:m/z 309.2[M+H]+；
1HNMR(d-CDCl3 400MHz):δ2.18～2.47(m,2H),3.56～3.83(m,5H),3.96～4.16(m,1H),7.17～7.28(m,6H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.60～7.65(m,1H),8.53(d,J＝7.6Hz,1H)。
实施例化合物187
化合物187的制备：
实验部分：
化合物187的制备步骤：
在0℃向化合物1(19.0mg,0.1mmol)的DCM(1mL)溶液依次添加TEA(20.2mg,0.2mmol)和化合物2(11.9mg,0.11mmol)。将溶液在氮气保护下在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物通过水猝灭并用乙酸乙酯萃取，有机相通过盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经制备TLC纯化(11.5mg，收率＝43.9％)。
LCMS:m/z 263.1[M+H]+；
1HNMR(d-CDCl3400MHz):δ1.19(t,J＝7.2Hz,3H),2.22～2.38(m,1H),2.46～2.53(m,1H),3.48～3.56(m,1H),3.59～3.75(m,2H),3.87～4.00(m,1H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),7.21(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(dt,J＝1.6,8.0Hz,1H),8.53(d,J＝4.8Hz,1H)。
实施例化合物188
化合物188的制备：
实验部分：
化合物188的制备步骤：
在0℃向化合物1(19.0mg,0.1mmol)的DCM(1mL)溶液依次添加TEA(20.2mg,0.2mmol)和化合物2(17.2mg,0.11mmol)。将溶液在氮气保护下在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物通过水猝灭并用乙酸乙酯萃取，有机相通过盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经制备TLC纯化(11.5mg，收率＝43.9％)。
LCMS:m/z 311.1[M+H]+；
1HNMR(d-CDCl3 400MHz):δ2.28～2.63(m,2H),3.61～3.93(m,3H),4.03～4.16(m,1H),7.06(dd,J＝1.2,7.2Hz,2H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝6.0Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(dt,J＝0.8,8.0Hz,1H),8.54(d,J＝4.8Hz,1H)。
实施例化合物191
化合物191的制备：
实验部分：
化合物191的制备步骤：
向1(21mg,0.11mmol)和2(42mg,0.15mmol)的溶液添加Pd(dba)2(6mg,0.01mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(6mg,0.01mmol)和Cs2CO3(98mg,0.3mmol)。悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在100℃搅拌1h，冷却至室温，LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用EA(80mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤三次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并利用制备TLC纯化，得到标题产物(11mg，收率：35％)。
LCMS:m/z,281.2(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.42(s,3H),2.61～2.73(m,2H),3.57～3.58(m,2H),3.83～3.89(m,2H),6.38～6.39(m,2H),6.56～6.58(m,1H),7.13～7.17(m,1H),7.29～7.32(m,1H),7.50～7.52(m,1H),7.69～7.73(m,1H),8.632～8.63(m,1H)。
实施例化合物192
化合物192的制备：
实验部分：
化合物192的制备步骤：
在0℃向化合物1(19.0mg,0.1mmol)的DCM(1mL)溶液依次添加TEA(20.2mg,0.2mmol)和化合物2(15.0mg,0.11mmol)。将溶液在氮气保护下在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物通过水猝灭并用乙酸乙酯萃取，有机相通过盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经制备TLC纯化(10.5mg，收率＝36.1％)。
LCMS:m/z 291.1[M+H]+；
1HNMR(d-CDCl3 400MHz):δ0.85(t,J＝7.2Hz,3H),1.28～1.37(m,2H),1.51～1.59(m,2H),2.23～2.53(m,2H),3.48～3.75(m,3H),3.87～4.05(m,3H),7.21(dd,J＝5.4,7.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(dt,J＝1.6,8.0Hz,1H),8.53(d,J＝4.4Hz,1H)。
实施例化合物193
化合物193的制备：
实验部分：
化合物193的制备步骤：
将化合物1(38.0mg,0.2mmol)、2(54.9mg,0.22mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(11.6mg,0.02mmol)和Cs2CO3(130.3mg,0.4mmol)在DMF(2mL)中的混合物在氮气下脱气3次，然后在氮气下将Pd2(dba)3(18.4mg,0.02mmol)加至该混合物中。将反应混合物在氮气下在100℃加热并搅拌2小时。反应混合物通过添加的水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备TLC纯化。(15.6mg，收率＝25.0％)。
LCMS:m/z 312.1[M+H]+；
1HNMR(d-CDCl3 400MHz):δ2.50～2.74(m,2H),3.59～3.63(m,2H),3.86～3.93(m,2H),6.78(dd,J＝2.6,8.2Hz,1H),7.24～7.34(m,3H),7.49～7.55(m,2H),7.67(dt,J＝1.8,8.1Hz,1H),8.60～8.62(m,1H)。
实施例化合物194
化合物194的制备：
实验部分：
2的制备步骤：
向1(21mg,0.11mmol)和2(40mg,0.15mmol)的溶液添加Pd2(dba)3(6mg,0.01mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(6mg,0.01mmol)和Cs2CO3(98mg,0.3mmol)。悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在100℃搅拌1h，冷却至室温，LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用EA(80mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤三次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并利用制备TLC纯化，得到标题产物(20mg，收率：47％)。
194的制备步骤：
在0℃向1(20mg,0.052mmol)的DCM(5ml)溶液添加TFA(1ml)。将混合物在室温搅拌1.5h，然后去除溶剂，用稀释EtOAc(2×20mL)并用盐水洗涤。分离的有机层经无水干燥Na2SO4，过滤并浓缩至干燥，使其通过制备TLC纯化，得到所需化合物(5mg，收率：10％)。
LCMS:m/z,282.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.35～2.64(m,2H),3.44～3.48(m,2H),3.5(s,2H),3.73～3.79(m,3H),5.83～3.84(m,1H),5.941～5.962(m,1H),6.03～6.06(m,1H),6.95～6.99(m,1H),6.03～6.06(m,1H),6.95～6.99(m,1H),7.21～7.24(m,1H),7.43～7.45(m,1H),7.61～7.65(m,1H),8.55～8.56(m,1H)。
实施例化合物196
化合物196的制备：
实验部分：
化合物196的制备步骤：
向1(15mg,0.079mmol)、2(36mg,0.158mmol)和Cs2CO3(128mg,0.395mmol)的DMF(1mL)溶液添加2mg Pd(dba)2和2mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌1小时。LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)并用盐水(2mL)洗涤两次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过p-TLC纯化，得到所需化合物196(6mg，收率：22.2％)。
LCMS:m/z,343.1(M+H)+；
1HNMR:(d-CDCl3,400MHz):8.63(s,1H),7.69～7.73(m,1H),7.61(t,J＝2.2,2H),7.52(t,J＝3.8,1H),7.43(t,J＝7.2,2H),7.29～7.36(m,3H),6.97(d,J＝8.0,1H),6.75(t,J＝2.0,1H),6.57(dd,J1＝2.0,J2＝8.4,1H),3.97(s,1H),3.90(s,1H),3.59～3.67(m,2H),2.50～2.76(m,2H)。
实施例化合物197
化合物197的制备步骤：
将化合物1(15mg,0.078mmol)、化合物2(20mg,0.117mmol)和K2CO3(32mg,0.234mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物加热至100℃，持续2小时。冷却之后，通过制备TLC纯化粗制物(EA/PE,1/3,v/v)，得到所需化合物(11mg,50％收率)。
LCMS:m/z,281.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.46(t,J＝6.8Hz,1H),2.52(t,J＝6.8Hz,1H),2.61～2.68(m,1H),2.94～3.06(m,2H),3.19～3.27(m,1H),3.71(d,J＝3.2Hz,2H),7.24～7.36(m,6H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),8.59(d,J＝4.4Hz,1H)。
实施例化合物198
化合物198的制备步骤：
将化合物1(15mg,0.078mmol)、化合物2(22mg,0.117mmol)和K2CO3(32mg,0.234mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物加热至100℃，持续2小时。冷却之后，通过制备TLC纯化粗制物(EA/PE,1/3,v/v)，得到所需化合物(10mg,45％收率)。
LCMS:m/z,295.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.49(t,J＝7.2Hz,1H),2.53(t,J＝7.2Hz,1H),2.64～2.70(m,1H),2.74～2.85(m,4H),2.99～3.09(m,2H),3.29～3.37(m,1H),7.19～7.29(m,6H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(t,J＝6.0Hz,1H),8.61(d,J＝4.8Hz,1H)。
实施例化合物202
化合物202的制备步骤：
向1(10mg,0.053mmol)、2(26mg,0.106mmol)和Cs2CO3(86mg,0.265mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加1mg Pd(dba)2和1mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌1小时。反应通过添加水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。残留物经制备TLC纯化，得到标题化合物202(2.02mg，收率：12.4％)。
LCMS:m/z,310.1(M+H)+；
1HNMR(d-CDCl3,400MHz):δ8.57(s,1H),7.64～7.67(m,1H),7.45～7.47(m,1H),7.32～7.37(m,1H),7.25～7.28(m,1H),6.18～6.27(m,2H),3.74～3.85(m,2H),3.53～3.57(m,2H),2.63～2.74(m,1H),2.42～2.59(m,1H)。
实施例化合物203
化合物203的制备：
实验部分：
化合物203的制备步骤：
向1(30mg,0.157mmol)、2(70mg,0.315mmol)和Cs2CO3(256mg,0.785mmol)的DMF(2mL)溶液添加1mg Pd(dba)2和1mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌1小时。反应通过添加水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。残留物经制备TLC纯化，得到标题化合物203(4.74mg，收率：10.6％)。
LCMS:m/z,285.1(M+H)+；
1HNMR(d-CDCl3,400MHz):δ8.54～8.56(m,1H),7.61～7.66(m,1H),7.44(d,J＝8Hz,1H),7.19～7.25(m,1H),6.88～6.92(m,2H),6.39～6.43(m,2H),3.78～3.83(m,1H),3.73～3.78(m,1H),3.44～3.47(m,2H),2.54～2.63(m,1H),2.42～2.47(m,1H)。
实施例化合物204
化合物204的制备：
实验部分：
化合物204的制备步骤：
向1(30mg,0.157mmol)、2(78mg,0.315mmol)和Cs2CO3(256mg,0.785mmol)的DMF(2mL)溶液添加1mg Pd(dba)2和1mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌1小时。反应通过添加水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。残留物经制备TLC纯化，得到标题化合物204(5.15mg，收率：10.5％)。
LCMS:m/z,310.1(M+H)+；
1HNMR(d-CDCl3,400MHz):δ8.55～8.57(m,1H),7.64～7.68(m,1H),7.45～7.48(m,1H),7.38～7.42(m,1H),7.24～7.28(m,1H),6.39～6.44(m,1H),6.24～6.28(m,1H),4.12～4.20(m,1H),4.03～4.09(m,1H),3.70～3.82(m,2H),2.60～2.69(m,1H),2.35～2.53(m,1H)。
实施例化合物205
化合物205的制备步骤：
向1(15mg,0.079mmol)、2(35mg,0.158mmol)和Cs2CO3(128mg,0.395mmol)的DMF(1mL)溶液添加2mg Pd(dba)2和2mg4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌1小时。LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)，并用盐水(2mL)洗涤两次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过p-TLC纯化，得到所需化合物205(6mg，收率：27.2％)。
LCMS:m/z,285.1(M+H)+；
1HNMR:(d-CDCl3,400MHz):8.55(d,J＝5.2,1H),7.61～7.65(m,1H),7.44(d,J＝7.6,1H),7.19～7.24(m,1H),6.91～6.96(m,2H),6.59～6.68(m,2H),3.81～4.06(m,2H),3.46～3.64(m,2H),2.36～2.62(m,2H)。
实施例化合物207
实验部分：
化合物207的制备步骤：
向1(15mg,0.079mmol)、2(44mg,0.158mmol)和Cs2CO3(128mg,0.395mmol)的DMF(1mL)溶液添加2mg Pd(dba)2和2mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌1小时。LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)并用盐水(2mL)洗涤两次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过p-TLC纯化，得到所需化合物207(10mg，收率：37％)。
LCMS:m/z,343.1(M+H)+；
1HNMR(CDCl3,400MHz):8.55(d,J＝5.2,1H),7.62～7.66(m,1H),7.44～7.49(m,5H),7.31～7.38(m,2H),7.21～7.25(m,2H),6.57(d,J＝8.8,2H),3.88(s,1H),3.81(s,1H),3.52～3.57(m,2H),2.43～2.66(m,2H)。
实施例化合物210
化合物210的制备步骤：
将化合物9(15mg,0.07mmol)、10(22mg,0.07mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(12mg,0.021mmol)和CsCO3(137mg,0.42mmol)在DMF(5mL)中的混合物在氮气下脱气3次，然后在氮气下向该混合物中添加Pd(dba)3(6mg,0.007mmol)。将反应混合物在氮气下在100℃加热并搅拌2小时。反应混合物冷却至室温后通过LCMS对其进行检查。用H2O(5mL)和EA(5mL)分配该混合物。干燥有机相、浓缩并通过制备TLC纯化，得到～5mg粗制的所需产物。将该粗制产物用H14535-019,031一起处理，得到6mg所需产物，交付纯度97％。(收率：26.5％)
LCMS:m/z,326.0(M+H)+；
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.90(s,1H),7.65(s,1H),7.52(m,1H),7.43(m,1H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),7.00(s,1H),6.45(d,J＝7.6Hz1H),4.35(m,4H)。
实施例化合物212
化合物212的制备：
实验部分：
化合物212的制备步骤：
将化合物1(15mg,0.085mmol)、化合物2(23mg,0.1mmol)、Cs2CO3(110mg,0.34mmol)、Pd(dba)2(5mg,0.0085mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(4mg,0.0085mol)在DMF(1.0mL)中的混合物在氮气下脱气，然后加热至100℃，持续1小时。冷却之后，过滤反应混合物。滤液用水洗涤，用EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩成残留物。使其通过制备TLC纯化(EA/PE,2/1,v/v)，得到所需化合物(4mg,20％收率)。
LCMS:m/z,298.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.46～2.76(m,2H),3.54～3.63(m,1H),3.78(s,1H),3.81(s,3H),3.91(s,1H),6.35(t,J＝2.4Hz,1H),7.26～7.31(m,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.68～7.73(m,1H),7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(s,1H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H)。
实施例化合物214
化合物214的制备步骤：
向1(10mg,0.053mmol)、2(25mg,0.106mmol)和Cs2CO3(86mg,0.265mmol)的DMF(2mL)溶液添加1mg Pd(dba)2和1mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌1小时。反应通过添加水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。残留物经制备TLC纯化，得到标题化合物214(1.74mg，收率：10.9％)。
LCMS:m/z,303.1(M+H)+；
1HNMR(d-CDCl3,400MHz):δ8.61～8.62(m,1H),7.67～7.72(m,1H),7.51(d,J＝8Hz,1H),7.26～7.31(m,1H),6.74～6.84(m,3H),4.10～4.20(m,1H),3.79～3.92(m,2H),3.53～3.57(m,1H),2.31～2.57(m,2H)。
实施例化合物215
化合物215的制备步骤：
向1(30mg,0.157mmol)、2(81mg,0.315mmol)和Cs2CO3(256mg,0.785mmol)的DMF(2mL)溶液添加1mg Pd(dba)2和1mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌1小时。反应通过添加水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。残留物经制备TLC纯化，得到标题化合物215(6.15mg，收率：12.3％)。
LCMS:m/z,319.0(M+H)+；
1HNMR(d-CDCl3,400MHz):δ8.62～8.63(m,1H),7.68～7.72(m,1H),7.50～7.52(m,1H),7.28～7.32(m,1H),7.09～7.12(m,1H),6.91～6.93(m,2H),4.06～4.17(m,1H),3.68～3.77(m,2H),3.33～3.38(m,1H),2.46～2.69(m,2H)。
实施例化合物216
化合物216的制备步骤：
向1(30mg,0.157mmol)、2(78mg,0.315mmol)和Cs2CO3(256mg,0.785mmol)的DMF(2mL)溶液添加1mg Pd(dba)2和1mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌1小时。反应通过添加水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。残留物经制备TLC纯化，得到标题化合物216(4.24mg，收率：8.7％)。
LCMS:m/z,310.1(M+H)+；
1HNMR(d-CDCl3,400MHz):δ8.55～8.57(m,1H),7.63～7.67(m,1H),7.46(d,J＝8Hz,1H),7.19～7.28(m,2H),6.44(t,J＝8Hz,1H),6.34(d,J＝8Hz,1H),4.04～4.23(m,2H),3.77～3.85(m,2H),2.60～2.69(m,1H),2.36～2.53(m,1H)。
实施例化合物217
化合物217的制备步骤：
向1(15mg,0.079mmol)、2(35mg,0.158mmol)和Cs2CO3(128mg,0.395mmol)的DMF(1mL)溶液添加2mg Pd(dba)2和2mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌1小时。LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)并用盐水(2mL)洗涤两次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过p-TLC纯化，得到所需化合物217(6mg，收率：27.2％)。
LCMS:m/z,286.1(M+H)+；
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.62(d,J＝4.8,1H),8.17(d,J＝5.6,1H),8.08(d,J＝5.2,1H),7.69～7.74(m,1H),7.52(d,J＝8.0,1H),7.31～7.33(m,1H),6.47(dd,J1＝5.6,J2＝8.0,1H),4.03～4.15(m,2H),3.71～3.78(m,2H),2.58～2.74(m,1H),2.40～2.46(m,1H)。
实施例化合物218
化合物218的制备步骤：
向1(15mg,0.079mmol)、2(30mg,0.158mmol)和Cs2CO3(128mg,0.395mmol)的DMF(1mL)溶液添加2mg Pd(dba)2和2mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌6小时。LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)，并用盐水(2mL)洗涤两次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过p-TLC纯化，得到所需化合物218(4mg，收率：16.6％)。
LCMS:m/z,302.0(M+H)+；
1HNMR:(d-CDCl3,400MHz):δ8.55(d,J＝4.4,1H),7.89(s,1H),7.80(s,1H),7.62～7.66(m,1H),7.44(d,J＝8.0,1H),6.74(t,J＝2.0,1H),3.83(s,1H),3.76(d,J＝3.2,1H),3.49～3.54(m,2H),2.42～2.72(m,2H)。
实施例化合物219
化合物219的制备步骤：
向1(15mg,0.079mmol)、2(38mg,0.158mmol)和Cs2CO3(128mg,0.395mmol)的DMF(1mL)溶液添加2mg Pd(dba)2和2mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌1小时。LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)，并用盐水(2mL)洗涤两次。有机溶液经无水干燥Na2SO4，过滤，减压浓缩并通过p-TLC纯化，得到所需化合物219(4mg，收率：16.6％)。
LCMS:m/z,303.1(M+H)+；
1HNMR:(d-CDCl3,400MHz):δ8.55(d,J＝4.8,1H),7.61～7.65(m,1H),7.44(d,J＝7.6,1H),7.19～7.25(m,1H),6.81～6.88(m,1H),7.25～7.32(m,2H),3.83～4.05(m,2H),3.46～3.60(m,2H),2.33～2.63(m,2H)。
实施例化合物220
化合物220的制备步骤：
向1(15mg,0.079mmol)、2(30mg,0.158mmol)和Cs2CO3(128mg,0.395mmol)的DMF(1mL)溶液添加2mg Pd(dba)2和2mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌6小时。LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)并用盐水(2mL)洗涤两次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过p-TLC纯化，得到所需化合物220(5mg，收率：20.8％)。
LCMS:m/z,309.1(M+H)+；
1HNMR:(d-CDCl3(400MHz):δ8.54～8.55(m,1H),7.61～7.65(m,1H),7.44(d,J＝7.6,1H),7.21～7.24(m,1H),7.12(t,J＝5.8,1H),6.56(d,J＝7.6,1H),6.32～6.36(m,2H),3.84(s,1H),3.77(s,1H),3.45～3.53(m,2H),2.75～2.82(m,1H),2.56～2.66(m,1H),2.37～2.53(m,1H),1.19(d,J＝4.8,6H)。
实施例化合物221
化合物221的制备步骤：
向1(15mg,0.079mmol)、2(33mg,0.158mmol)和Cs2CO3(128mg,0.395mmol)的DMF(1mL)溶液添加2mg Pd(dba)2和2mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌6小时。LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)，并用盐水(2mL)洗涤两次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过p-TLC纯化，得到所需化合物221(3mg，收率：12％)。
LCMS:m/z,323.2(M+H)+；
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.62(d,J＝4.8,1H),7.68～7.73(m,1H),7.52(d,J＝7.6,1H),7.30(t,J＝6.4,1H),7.20(t,J＝8.0,1H),6.79(d,J＝7.2,1H),6.58(s,1H),6.41(d,J＝5.6,1H),3.92(s,1H),3.86(s,1H),3.56～3.60(m,2H),2.61～2.74(m,1H),2.47～2.56(m,1H),1.32(s,9H)。
实施例化合物222
化合物222的制备步骤：
向1(15mg,0.079mmol)、2(33mg,0.158mmol)和Cs2CO3(128mg,0.395mmol)的DMF(1mL)溶液添加2mg Pd(dba)2和2mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌6小时。LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)，并用盐水(2mL)洗涤两次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过p-TLC纯化，得到所需化合物222(6mg，收率：24％)。
LCMS:m/z,325.2(M+H)+；
1HNMR:(CDCl3,400MHz):8.54(d,J＝3.6,1H),7.61～7.65(m,1H),7.43(d,J＝8.0,1H),7.21～7.24(m,1H),7.06(t,J＝8.2,1H),6.23(dd,J1＝2.0,J2＝8.0,1H),6.09(dd,J1＝2.2,J2＝8.2,1H),6.04(t,J＝2.4,1H),4.45～4.51(m,1H),3.80(s,1H),3.74(s,1H),3.42～3.50(m,2H),2.55～2.65(m,1H),2.36～2.53(m,1H),1.27(t,J＝4.8,6H)。
实施例化合物223
化合物223的制备：
实验部分：
3的制备步骤：
将化合物1(500mg,3.68mmol)溶于无水THF中(10mL)。将溶液冷却至-78.0℃，并滴加n-BuLi溶液(己烷中2.5M，2.2mL，5.52mmol))。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后添加2mL THF中的化合物2(1.06g,5.33mmol)。将混合物在相同温度下搅拌1小时。反应用饱和NH4Cl溶液猝灭，然后用EtOAc(2×10mL)萃取。分离的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，使其通过制备TLC纯化，得到所需化合物(450mg，收率：37％)。
4的制备步骤：
将化合物1(321mg,1mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中。将溶液冷却至-78℃并添加DAST(322mg,2mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟并升至室温。用水猝灭后，溶液用EtOAc萃取(2×15mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，通过硅胶柱使其纯化(用EA/PE洗脱,1/10,v/v)，得到所需化合物(150mg，收率：46％)。
5的制备步骤：
在0℃向无水二氯甲烷(5ml)中的1(150mg,0.46mmol)滴加TFA(1ml)。然后将反应混合物在室温搅拌2h并浓缩成残留物。然后用饱和含水Na2CO3处理该残留物，直至pH＝10，并用二氯甲烷萃取(50mL×10)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(50mg，收率：48％)。
化合物223的制备步骤：
向1(23mg,0.1mmol)、2(34mg,0.15mmol)和Cs2CO3(98mg,0.3mmol)的DMF(1mL)溶液添加6mg Pd(dba)2和6mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在氮气下在100℃搅拌1小时。LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释(20mL)并用盐水(10mL)洗涤三次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过制备TLC纯化，得到标题化合物(10mg，收率：31％)。
LCMS:m/z,265.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.42～2.69(m,1H),2.75～2.77(m,1H),3.56～3.60(m,2H),3.75～3.90(m,2H),6.52～6.56(m,1H),7.26～7.31(m,1H),7.26～7.38(m,2H),7.48～7.49(m,1H),7.81～7.83(m,1H),7.87～7.88(m,1H)。
实施例化合物224
化合物224的制备：
2的制备步骤：
将化合物1(500mg,2.7mmol)用无水MeOH(15ml)稀释并添加催化量的PPTS(10mg g)。将反应混合物搅拌1h然后用二氯甲烷稀释，并用饱和NaHCO3溶液处理。分离层，水层用二氯甲烷萃取(2×15ml)。合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题产物(500mg,79％)。
3的制备步骤：
在氮气下向2(500mg,1.89mol)的MeOH(15ml)溶液添加Pd/C(15mg)。在真空下使悬浮液脱气并用氢气清洗数次，将混合物在氢气球下在室温搅拌3小时。将悬浮液经C盐垫过滤，滤饼用MeOH(10mL)洗涤。将合并的滤液浓缩至干燥，得到产物(180mg,72％)。
5的制备步骤：
向3(131mg,1mmol)、4(304mg,1.5mmol)和Cs2CO3(980mg,3mmol)的DMF(5mL)溶液添加60mg Pd(dba)2和60mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物于120℃在N2搅拌3小时。LCMS显示起始原料完全消耗。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释(20mL)并用盐水(10mL)洗涤三次。有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过制备TLC纯化，得到标题化合物(50mg，收率：24％)。
5的制备步骤：
在0℃向1(80mg,0.39mmol)的无水二氯甲烷(3ml)溶液滴加TFA(1mL)。然后将反应混合物在室温搅拌2h并浓缩成残留物。然后用饱和含水Na2CO3处理该残留物，直至pH＝10，并用二氯甲烷萃取(50mL×10)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(30mg，收率：48％)。
化合物224的制备步骤：
将化合物1(24mg,0.24mmol)溶于无水THF(5mL)中。将溶液冷却至-78℃,并滴加n-BuLi溶液(己烷中2.5M，0.12ml,0.29mmol))。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后添加2mL THF中的化合物2(30mg,0.19mmol)。将混合物在相同温度下搅拌1小时。反应用饱和NH4Cl溶液猝灭，然后用EtOAc(2×10mL)萃取。分离的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，使其通过制备TLC纯化，得到所需化合物(15mg，收率：27％)
LCMS:m/z,319.0(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.43～2.54(m,2H),3.50～3.66(m,4H),3.79～3.82(m,1H),6.55～6.69(m,2H),6.71～6.73(m,1H),7.22～7.27(m,3H),7.44～7.6(m,1H),7.65～7.69(m,1H),8.57～8.58(m,1H)。
实施例化合物225
化合物225的制备步骤：
向1(30mg,0.157mmol)、2(81mg,0.315mmol)和Cs2CO3(256mg,0.785mmol)的DMF(2mL)溶液添加1mg Pd(dba)2和1mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。将悬浮液在真空下脱气并用氮气清洗数次。将混合物在120℃搅拌1小时。反应通过添加水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。残留物经制备TLC纯化，得到标题化合物225(8.52mg，收率：17.9％)。
LCMS:m/z,319.1(M+H)+；
1HNMR(d-CDCl3,400MHz):δ8.55～8.56(m,1H),7.62～7.66(m,1H),7.43～7.46(m,1H),7.22～7.25(m,1H),6.85～6.88(m,1H),6.70～6.83(m,1H),6.46～6.50(m,1H),3.82～4.16(m,2H),3.59～3.66(m,1H),3.49～3.54(m,1H),2.34～2.63(m,2H)。
实施例化合物226
化合物226的制备步骤：
将化合物1(15mg,0.07mmol),2(14mg,0.07mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(12mg,0.021mmol)和CsCO3(137mg,0.42mmol)在DMF(5mL)中的混合物在氮气下脱气3次，然后在氮气下将Pd(dba)3(6mg,0.007mmol)加至混合物中。将反应混合物在氮气下在100℃加热并搅拌2小时。反应混合物冷却至室温后通过LCMS对其进行检查。混合物用H2O(5mL)和EA(5mL)分配。干燥有机相、浓缩并通过制备TLC纯化，得到3mg(15％)所需产物，纯度97％。
LCMS:m/z,292.1(M+H)+；
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.52(m,1H),7.40(m,1H),7.30(m,1H),7.20(m,3H),6.96(s,1H),6.75(m,1H),6.45(m,2H),4.25(m,4H)。
实施例8
机能钙通量测定方法(Functional Calcium Clux Assay Methodology)
关于机能测定，将稳定表达重组鼠mGluR5的HEK293细胞接种于384-孔板中并利用Fluo-8加载染料。然后洗涤细胞以去除未掺合的染料。将测试化合物温育15分钟后进行拮抗剂评价，之后添加次最大浓度的谷氨酸。利用荧光剂成像板读数器(FLIPR,Molecular Devices)进行胞内钙([Ca2+]i)测量。将测试化合物存在时谷氨酸-诱发的[Ca2+]i增加与对单独谷氨酸(正对照)的相应进行比较。利用迭代非线性曲线拟合算法，使拮抗剂抑制曲线与给出IC50值和Hill系数的4-参数对数方程拟合。
下表提供该测定中的IC50数据。在活性列中，A＝IC50>1,000和≤5,000nM；B＝IC50>500和≤1,000nM，C＝IC50≤500nM。
表1
表2
实施例9
利用表达鼠mGluR5的膜制备物的放射配体结合测定
利用放射标记的异构拮抗剂[3H]-2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶(MPEP,American Radiolabeled Chemical)评价测试化合物与mGluR5上的MPEP位点的相互作用的能力，如在Rodriguez等[Mol Pharmacol78:1105-1123,2010]中所述。膜制备自表达鼠mGluR5的HEK293细胞。在含缓冲剂(15mM Tris pH 7.4,120mM NaCl,100mM KCl,25mM MgCl2,25mM CaCl2)的96-孔板(Corning)中的进行放射配体结合测定，最终测定体积为250μL和40μg膜/孔。
通过在12个浓度增加的[3H]-MPEP(0.1-100nM)存在下进行温育来测定饱和等温线，而利用固定浓度(4nM)的[3H]-MPEP在12个浓度增加的测试化合物(1-30,000nM)存在下进行竞争试验。温育在4℃进行1小时。利用100μM MTEP评估非特异性结合。在温育结束时，经预浸泡于0.1％BSA中的GF/C滤板(Perkin Elmer)在室温下使膜过滤2小时。然后用冰冷缓冲液(15mM Tris,pH 7.4，加0.1％BSA)利用Packard Filtermate Harvester将滤板洗涤5次，并在37℃烘箱中干燥过夜。将50μL microscint 20(PerkinElmer)加至各孔中，并将板在定轨摇床温育15分钟，之后在Microbeta Trilux上计数，2min/孔。
应理解，本发明不限于上面所述的本发明的具体实施方式，因为可以进行所述具体实施方式的变更，并且其仍落入所附权利要求的范围之内。