本发明涉及一种新的化合物及其用途，具体的涉及2-(1、4-戊二醇)苯甲酸衍生物及其盐，以及该类化合物在制备预防和治疗心、脑缺血性疾病、预防和治疗脑痴呆药物中的应用
背景技术：
脑缺血病具有发病率高、致残率和死亡率大等特点，是危害人类生命健康的常见病和多发病，因此寻找抗缺血性药物引起了国内外学者的广泛关注。
丁苯酞又名芹菜甲素，最初发现于芹菜籽中，其药效学特点涵盖了很多方面作用：1、能改善缺血脑能量代谢；2、明显缩小大鼠局部脑缺血脑梗塞面积，改善神经功能缺失；3、改善局部脑缺血引起的脑水肿；4、对缺血区局部脑血流和软脑膜微循环有明显改善作用；5、能显著改善局部脑缺血引起的记忆障碍。
目前市场上已经有丁苯酞软胶囊、丁苯酞氯化钠注射液等产品上市。适应症为治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。
文献报道(王春华等：丁基苯酞在大鼠中代谢产物的研究《药学学报》1997，32(9)：641-646)，丁苯酞在体内主要代谢产物为3-(3’-羟基丁基)异苯并呋喃-(3H)-酮。
在尿中丁苯酞原形与代谢产物的比值约为9:91，脑组织中原型药与代谢产物的比值约为44:56，但脑中的代谢产物只有3-(3’-羟基丁基)异苯并呋喃-(3H)-酮。
3-(3’-羟基丁基)异苯并呋喃-(3H)-酮的结构式如下：
在进行新化合物药理活性筛选过程中，本发明人对3-(3’-羟基丁基)异苯并呋喃-(3H)-酮水解产物2-(1、4-戊二醇)苯甲酸进行结构改造，制备出一系列2-(1、4-戊二醇)苯甲酸衍生物新化合物，出人意料的，这些2-(1、4-戊二醇)苯甲酸衍生物及其盐有非常优异的心脑血管活性。因为该类化合物中含有手性碳原子，因此该类化合物为消旋化合物或其光学活性化合物，其结构通式如下:
式2：2-(1、4-戊二醇)苯甲酸衍生物
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基。
式3：2-(1、4-戊二醇)苯甲酸衍生物的盐
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基；
其中n＝1或2或3，M为一价金属离子、二价金属离子、三价金属离子或有机碱基。
技术实现要素：
本发明的目的，就是提供一种新的化合物及其用途，具体是指2-(1、4-戊二醇)苯甲酸衍生物及其盐，以及该类化合物在制备预防和治疗心、脑缺血性疾病；预防和治疗脑痴呆药物中的应用。
为了完成本发明的目的，本发明的发明人制备并研究了2-(1、4-戊二醇)苯甲酸衍生物及其盐，经过动物实验发现，2-(1、4-戊二醇)苯甲酸衍生物及其盐，在脑缺血性疾病动物实验中，效果显著。
现有技术中未见对该类新化合物的报道。
2-(1、4-戊二醇)苯甲酸衍生物化合物，因为化合物中含有手性碳原子，因此该类化合物为消旋化合物或其光学活性化合物，其结构通式如下:
其中R为卤素原子、羟基、甲氧基、硝基、氨基、烷基、酰胺或羧基。
本发明还提供2-(1、4-戊二醇)苯甲酸衍生物的盐，因为化合物中含有手性碳原子，因此该类化合物为消旋化合物或其光学活性化合物，其结构通式如下:
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基；
其中n＝1或2或3，M为一价金属离子、二价金属离子、三价金属离子或有机碱基。
作为本发明的进一步说明，所述的M为一价金属离子锂、钠、钾，或二价金属离子镁、钙、锌、铁，或三价金属离子铁、铝；或有机碱基N，N’-二苄基乙二胺、苯胺、苯甲胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、吗啉、葡甲胺、三甲胺、三乙胺、叔丁胺或其他有机碱基。
本发明2-(1、4-戊二醇)苯甲酸衍生物优选为卤代2-(1、4-戊二醇)苯甲酸。因为化合物中含有手性碳原子，因此该化合物为消旋化合物或其光学活性化合物，其结构通式如下:
其中R为卤素原子。
本发明2-(1、4-戊二醇)苯甲酸衍生物的盐优选为卤代2-(1、4-戊二醇)苯甲酸衍生物的盐。因为化合物中含有手性碳原子，因此该化合物为消旋化合物或其光学活性化合物， 其结构通式如下:
其中R为卤素原子。
其中n＝1或2或3，M为一价金属离子、二价金属离子、三价金属离子或有机碱基。作为进一步说明，所述的M为一价金属离子锂、钠、钾，或二价金属离子镁、钙、锌、铁，或三价金属离子铁、铝；或有机碱基N，N’-二苄基乙二胺、苯胺、苯甲胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、吗啉、葡甲胺、三甲胺、三乙胺、叔丁胺或其他有机碱基。
本发明化合物可按如下方法制备：
2-(1、4-戊二醇)苯甲酸衍生物的制备：
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基。
2-(1、4-戊二醇)苯甲酸衍生物钾盐的制备：
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基。
2-(1、4-戊二醇)苯甲酸衍生物苯胺盐的制备：
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基；
2-(1、4-戊二醇)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐的制备：
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基；
具体实例：
氯代2-(1、4-戊二醇)苯甲酸衍生物(代号W1)的制备：
氯代2-(1、4-戊二醇)苯甲酸衍生物钾盐(代号W1a)的制备：
氯代2-(1、4-戊二醇)苯甲酸衍生物苯胺盐(代号W1b)的制备：
氯代2-(1、4-戊二醇)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐(代号W1c)的制备：
本发明还提供2-(1、4-戊二醇)苯甲酸衍生物及其盐在制备预防和治疗心、脑缺血性疾病、预防和治疗脑痴呆药物中的应用。
具体实施方式
下面以实施例的方式对本发明做进一步的详细说明，给出本发明的实施细节，但是不应被认为是对本发明的限制。
实施例1：对大脑中动脉血栓模型(Middle Cerebral Artery Thrombosis，MCAT)大鼠神经症状及脑梗塞范围的影响。
一、动物
SD大鼠，雌雄各半，体重190～250g。
二、药物与试剂
受试药
W1、W1a、W1b、W1c。
试剂
FeCl3*6H20(A.R.)，用1mol/L盐酸配制；红四氮唑(TTC)，(C.P.)。
三、仪器
XTT实体显微镜；恒温水浴振荡器；电子分析天平。
四、试验方法及结果
(一)对MCAT大鼠神经症状的影响
1、分组见表1
表1
2、给药：造模前预防给药，每天灌胃给药1次，连续给药3天，第4天造模，造模后即刻灌胃给予一天剂量。造模后12小时再灌胃给予一天剂量，对照组给予等量溶媒。
3、实施造模手术：大鼠腹腔注射12％水合氯醛溶液(350mg/kg)麻醉。将大鼠右侧卧位固定，在眼外眦和外耳道连线中点作一弧形切口，长约1.5cm，夹断颞肌并切去，暴露颞骨， 用牙科钻在颧骨与颞鳞骨接合处向口侧1mm处作一直径为2.5mm的骨窗，清理残渣，暴露大脑中动脉(位于嗅束及大脑下静脉之间)。将吸有50％氯化铁溶液(1mol/L盐酸)10ul的小片定量滤纸敷在此段大脑中动脉上，约30miri待血管颜色变黑后取下滤纸，用生理盐水冲洗局部组织，逐层缝合，回笼饲养。
4、行为检测：在术后不同时间点(6h，24h)对动物进行行为评分。(1)提鼠尾离开地面约一尺，观察前肢屈曲情况。如双前肢对称伸向地面，记为0分；如手术对侧前肢出现肩屈曲、肘屈曲、肩内旋或既有腕肘的屈曲又有内旋者，记为1分。(2)将动物置于平滑地面上，分别推双肩向对侧移动，检查阻力。如双侧阻力对等且有力记为0分；如向手术对侧推动时阻力下降者，记为1分。(3)将动物两前肢置一金属网上，观察两前肢的肌张力。双侧肌张力对等且有力者为0分；手术对侧前肢肌张力下降记为1分。(4)提鼠尾离开地面约一尺，动物有不停地向手术对侧旋转者，记为1分，否则记为0分。根据以上标准评分，满分为4分，分数越高，动物的行为障碍越严重。
结果显示，假手术组未见行为异常改变，模型组大鼠在术后6h、24h均出现偏瘫样症状主要表现为手术对侧前肢内收，肩内旋，前肢肌张力降低，肩抗力下降。与模型组相比，各给药组大鼠在术后24h的神经症状均显著改善，并有明显的量效关系。
(二)对MCAT大鼠脑梗塞范围的影响
动物经末次行为评分后，断头取脑。去掉嗅球、小脑和低位脑干，剩余部份在4℃以下冠状切成5片。迅速将脑片置于TTC染液中(每5ml染液中含4％TTC1.5ml，1MK2HPO40.1ml)，37℃避光温孵30分钟，再取出，置于10％甲醛液中避光保存。经染色后非缺血区为玫瑰红色，梗塞区为白色。将白色组织仔细挖下称重，以梗塞组织重量占总脑重量的百分比作为脑梗塞范围。
结果显示，术后24h除假手术组无梗塞灶外，模型组和给药组大鼠均有不同程度的梗塞灶。与模型组相比，各给药组大鼠对缺血性脑损伤引起的脑组织梗塞症状有明显改善作用，并有明显的量效关系。
实施例2：对大鼠动一静脉旁路血栓形成的影响本实施例选用：
一、动物
SD大鼠，雌雄各半，体重190～250g。
二、药物与试剂
受试药
W1、W1a。
三、仪器
AEG-220型电子分析天平；Df-206型鼓风干燥箱。
四、试验方法与结果
1、分组见表2
表2
2、给药
每天灌胃给药1次，连续给药3天，血栓模型组给予等量溶媒。末次给药后即进行手术。
3、造模方法
将大鼠腹腔注射10％水合氯醛0.35ml/100g麻醉，仰卧位固定，手术，分离右颈总动脉和左颈外静脉。在10cm长的聚乙烯管中段放入一根事先称重的长8cm的0号手术线，以生理盐水溶液充满，两端联结长约3cm充满生理盐水的插管。该管的一端插入左颈外静脉后，另一端插入右颈总动脉。血液从右侧颈总动脉流至聚乙烯管内，再返流入左颈外静脉，构成环路血流。10min后中断血流，迅速取出血栓称重，该重量减去丝线重、纸重即血栓湿重；放入烘箱中60℃干燥24h，取出血栓称重，该重量减去丝线重、纸重即血栓干重。
结果显示，与血栓模型组相比，各给药组大鼠的血栓湿重和干重均显著减少，并有明显的量效关系。
试验例3：对东莨菪碱致痴呆小鼠学习和记忆行为的影响：
一、材料
SPF级KM小鼠，雄性，18-22克。
0.9％生理盐水注射液。
二、分组见表3
表3
三、给药
小鼠分别静脉给予上述药物，连续给药14天。假手术组同等条件下给予0.9％生理盐水。
四、对小鼠跳台反应的影响
小鼠末次给药前2天每天1次进行跳台反应训练。训练时，将待测小鼠放入跳台仪中，适应环境5min。然后向底部栅板通电，记录小鼠跳下高台的时间(潜伏时间)和5min内小鼠由高台跳下受到电击的次数(重测期错误次数)。以小鼠学会遇电刺激时可以正确逃避至平台上为指标。末次给药30min后除空白对照组腹腔注射0.9％生理盐水注射液外，其余各组分别注射5mg/kg的东莨菪碱注射液，30min后进行正式测验，记录小鼠潜伏时间和5min内重测期错误次数。
五、统计方法
数据处理数据由SPSS11.5统计软件进行方差分析及组间检验。
六、实验结果
结果显示，东莨菪碱模型组与空白对照组相比，小鼠逃避潜伏期明显缩短，错误次数明显增加(P〈0.01)，说明小鼠记忆障碍模型成功建立。与模型组相比，各剂量给药组潜伏期均有不同程度的延长，错误次数也明显减少，均具有统计学差异。
试验例4：对小鼠脑缺血再灌注后学习和记忆行为的影响：
一、材料
SPF级KM小鼠，雄性，18-22克。
0.9％生理盐水。
二、实验方法
小鼠脑缺血再灌注损伤模型的制作：小鼠ip(腹腔注射)4％水合氯醛0.4g/kg麻醉，颈正中切开皮肤，钝性分离双侧颈总动脉，双侧颈总动脉下穿“4-0”手术丝线，悬吊至双侧颈总动脉血流完全阻断，lh后抽出丝线使其血流再灌注。假手术组亦下穿丝线但不悬吊阻断血流，1h后也抽出丝线。而后所有小鼠缝合皮肤，回笼饲养。
三、分组见表4
表4
四、给药
每日一次，从手术当天开始，连续灌胃给药21天。假手术组同等条件下给予0.9％生理盐水。
五、对小鼠跳台反应的影响
小鼠末次给药前2天，于给药后30min进行跳台反应训练。训练时，将待测小鼠放入跳台仪中，适应环境5min。然后向底部栅板通电，记录小鼠跳下高台的时间(潜伏时间)和5min内小鼠由高台跳下受到电击的次数(重测期错误次数)。以小鼠学会遇电刺激时可以正确逃避至平台上为指标。末次给药1h后进行正式测验，记录小鼠潜伏时间和5min内重测期错误次数。
六、统计方法
数据处理数据由SPSS11.5统计软件进行方差分析及组间检验。
七、实验结果
结果显示，模型组小鼠的各项指标均与假手术组有极显著性差异(P<0.01)，说明此模型成功。与模型组相比，各剂量给药组组潜伏期均有不同程度的延长，错误次数也明显减少，均具有统计学差异。