一种咖啡酸衍生物的制备方法与流程

本发明属于药物化学合成
技术领域：
，具体涉及一种咖啡酸衍生物的制备方法。
背景技术：
：咖啡酸（caffeicacid），别名3,4-二羟基肉桂酸，分子式为C9H8O4，分子量为180.16，化学结构式为：咖啡酸咖啡酸广泛存在于菊科、蔷薇科、无患子科等植物的根茎或者果实中，现代药理学研究表明，咖啡酸具有较好的抗菌、解毒和中枢兴奋等作用，拥有这一碳骨架的另一天然产物——阿魏酸，别名3-甲氧基-4-羟基肉桂酸，分子式为C10H10O4，分子量为194.19，化学结构式为：阿魏酸阿魏酸是当归、川芎等中药材的有效成分，药理学研究表明，具有抑制血小板聚集、抑制5-羟色胺从血小板中释放、阻止静脉旁路血栓形成、抗动脉粥样硬化、抗氧化、增强免疫功能等作用，参见欧仕益，包惠燕，蓝志东，阿魏酸及其衍生物的药理作用研究进展，中药材，2001,24（3）：220-221。β-苯丙烯酸骨架的化合物拥有广泛的药理活性，国内外也有很多相关方面的报道，李家明等人报道了围绕阿魏酸基本骨架做的一系列衍生，以及它们在抗血小板聚集活性方面的研究（李家明,赵永海,钟国琛,龙子江,周鹏,袁明.阿魏酸衍生物的合成及抗血小板聚集活性.药学学报,2011,03:305-310.）。目前，关于咖啡酸的两个相关衍生物——3-甲氧基-4-二氟甲氧基肉桂酸以及3-环丙亚甲氧基-4-二氟甲氧基肉桂酸，尚没有合成方法方面的文献报道。因此，为满足市场需求，开发一种相应的合成方法是非常必要的。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种咖啡酸衍生物的制备方法。本发明的目的是这样实现的，是以式II所示化合物为原料与卤代烷烃发生取代反应得到式III所示化合物，式III所示化合物再与乙酸酐进行Perkin反应得到式I所示化合物，即目标物咖啡酸衍生物，其中，式I、式II、式III所示化合物结构如下：式中：R表示甲基或环丙亚甲基。本发明合成路线短，产物收率高，所用试剂低毒安全，生产成本低，适用于大规模的工业化生产。附图说明图1为本发明实施例1制备的化合物的­­­­­1H-NMR图谱示意图；图2为本发明实施例2制备的化合物的­­­­­1H-NMR图谱示意图。具体实施方式下面结合实施例和附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。本发明所述的咖啡酸衍生物的制备方法，是以式II所示化合物为原料与卤代烷烃发生取代反应得到式III所示化合物，式III所示化合物再与乙酸酐进行Perkin反应得到式I所示化合物，即目标物咖啡酸衍生物，其中，式I、式II、式III所示化合物结构如下：式中：R表示甲基或环丙亚甲基。所述的取代反应是将原料与3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛溶于有机溶剂中，在碱催化剂作用下于50~85℃反应2~6h，过滤反应液，滤渣用二氯甲烷洗涤浓缩，，向浓缩液中加入水，用二氯甲烷萃取，取有机相用无水硫酸镁干燥浓缩得到浅黄色3-环丙亚甲氧基-4-（二氟甲氧基）苯甲醛溶液或3-甲氧基-4-（二氟甲氧基）苯甲醛溶液。所述的有机溶剂为包含碳原子的能溶解不溶于水的物质的有机化合物，包括链烷烃、烯烃、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烃、氢化烃、萜烯烃、卤代烃、杂环化合物、含氮化合物或硫化合物中的一种。所述的有机溶剂为DMF、丙酮或二氯甲烷中的一种。所述的Perkin反应是将3-环丙亚甲氧基-4-（二氟甲氧基）苯甲醛溶液或3-甲氧基-4-（二氟甲氧基）苯甲醛溶液中加入摩尔质量比1：2~4的乙酸酐，在碱催化剂作用下于140~150℃下搅拌反应3~4h，加水，用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，取有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸出溶剂，得到目标物3-环丙亚甲氧基-4-二氟甲氧基肉桂酸或3-甲氧基-4-二氟甲氧基肉桂酸。所述的碱催化剂为无机碱或有机碱；所述的无机碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或钠氢中的一种；所述的有机碱为4-二甲氨基吡啶、三乙胺、醇钠或氨水中的一种。本发明反应的反应式为：其中，X为Cl、Br或I。其中，R­为或。下面以具体实施例对本发明做进一步说明。实施例13-环丙亚甲氧基-4-二氟甲氧基肉桂酸的制备a.中间体3-环丙亚甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的制备在反应瓶中，加入3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛（21g，0.11mol），环丙甲基溴（18.1g，0.13mol），K2CO3（18.5g），溶于199.5gDMF，85℃搅拌下反应2h。TLC监测至反应完全后，过滤反应液，用CH2Cl2洗涤浓缩，向浓缩液中加入CH2Cl2、H2O分液萃取，取有机相用无水MgSO4干燥浓缩得到浅黄色3-环丙亚甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯甲醛溶液31g。b.3-环丙亚甲氧基-4-二氟甲氧基肉桂酸的制备在反应瓶中，加入3-环丙亚甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(2.41g,0.01mol)，醋酐（3.06g,0.03mol），K2CO3（18.5g），140~150℃搅拌下反应3.5h，TLC监测至反应完全后，加水，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸出溶剂，得到白色固体3-环丙亚甲氧基-4-二氟甲氧基肉桂酸，产率为84%。该化合物核磁共振鉴定如下：1H-NMR（500MHz,CDCl3,δppm）：δ11（s，1H），δ6.70（s，1H），δ6.61（m，1H），δ6.75（s，1H），δ3.90（d，2H），δ7.36（s，1H），δ0.72（m，1H）δ0.36（m，4H），δ6.41（d，1H），δ7.61（d，1H）。结构式见表1。实施例23-甲氧基-4-二氟甲氧基肉桂酸的制备本实施例化合物3-甲氧基-4-二氟甲氧基肉桂酸的制备参考实施例1，制备得到白色固体3-甲氧基-4-二氟甲氧基肉桂酸，产率：79%。该化合物核磁共振鉴定如下：1H-NMR（500MHz,CDCl3,δppm）：δ11（s，1H），δ6.70（s，1H），δ6.61（m，1H），δ6.75（m，1H），δ3.73（s，3H），δ7.36（s，1H），δ6.41（d，1H），δ7.61（d，1H）。结构式见表1。表1实施例1~2制得的化合物结构式实施例编号化合物编号R结构式1KPC-30001792KPC-3000180当前第1页1 2 3