二环芳基鞘氨醇1‑磷酸酯类似物的制作方法

背景技术：

鞘氨醇1-磷酸酯(S1P)是溶血磷脂介体，其通过刺激内皮细胞分化基因(EDG)受体家族的五个成员而诱发多种细胞反应。EDG受体是G-蛋白偶联受体(GPCR)，且在刺激后，通过激活异源三聚G-蛋白α(G_α)亚基和β-γ(G_βγ)二聚物来传送第二信使信号。最终，该S1P驱使的信号传导导致细胞存活、增加的细胞迁移以及经常有丝分裂发生。靶向S1P受体的激动剂的最新进展已提供关于该信号传导系统在生理学体内稳态中的作用的理解。例如，免疫调节剂FTY720(2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷1,3-二醇)在磷酸化后是5个S1P受体中4个的激动剂，并显示了其影响S1P受体活性影响了淋巴细胞运输(lymphocyte trafficking)。而且，S1P类型1受体(S1P₁)拮抗剂导致肺毛细血管内皮的渗漏，这显示S1P可以涉及保持内皮细胞屏障在一些组织床(tissue bed)中的完整性。S1P类型4受体(S1P₄)主要在白细胞中表达，以及具体而言，通过抑制效应器细胞因子的分泌和增殖，同时通过增强抑制细胞因子IL-10的分泌，S1P₄介导S1P的免疫抑制作用。例如，参见Wang,W.et.al.,(2005)FASEB J.19(12):1731-3,将其通过引用全部并入。S1P类型5受体(S1P₅)专有地在少突胶质细胞和少突胶质前体细胞(OPC)中表达，并且对于细胞迁移为至关重要的。S1P₅的刺激抑制OPC迁移，在脑发育期间所述OPC通常迁移相当的距离。例如，参见Novgorodov,A.et al.,(2007)FASEB J,21:1503-1514,将其通过引用全部并入。

已经证实S1P诱导很多细胞过程，其包括导致血小板聚集、细胞增殖、细胞形态学、肿瘤细胞侵袭、内皮细胞趋化性和血管生成。因此，S1P受体是用于治疗应用例如创伤愈合和肿瘤生长抑制、和自身免疫性疾病的靶。

鞘氨醇-1-磷酸酯部分地通过一组命名为S1P₁,S1P₂,S1P₃,S1P₄和S1P₅(以前为EDG1,EDG5,EDG3,EDG6和EDG8)的G蛋白偶联受体向细胞发信号。EDG受体是G-蛋白偶联受体(GPCR)，且在刺激后，通过激活异源三聚G-蛋白α(G_α)亚基和β-γ(G_βγ)二聚物来传送第二信使信号。这些受体共用50-55％相同的氨基酸序列，并且与结构上相关的溶血磷脂酸(LPA)的三种其他受体(LPA₁,LPA₂和LPA₃(以前为EDG2,EDG4和EDG7)聚类。

当配体与受体结合时，构象转换在G-蛋白偶联受体(GPCR)中被诱发，导致在缔合的G-蛋白的α-亚基上GDP被GTP替代，随后释放G-蛋白进入细胞质。然后α-亚基从βγ-亚基解离，继而每个亚基能够与效应物蛋白质缔合，所述效应物蛋白质激活导致细胞反应的第二信使。最终，在G-蛋白上的GTP被水解为GDP，且G-蛋白的亚基相互重新缔合，然后与所述受体缔合。放大在一般的GPCR途径中起着主要的作用。一个配体与一个受体的结合导致很多G-蛋白的激活，每个能与很多导致放大的细胞反应的效应物蛋白质缔合。通常，取决于什么G蛋白是受体的下游，化合物能够从拮抗剂转换至激动剂。当G_q是下游时，靶向S1P₄受体的化合物能够用作拮抗剂。具有不同的G蛋白(G_i)下游的激动剂化合物可以是激动剂，这是可能的。

S1P受体成为良好的药物靶，因为单个受体是组织且反应特异性的。S1P受体的组织特异性是期望的，因为对一个受体有选择性的激动剂或拮抗剂的发展使细胞反应局限于含有所述受体的组织，限制了不必要的副作用。S1P受体的反应特异性也是重要的，因为其允许开发能引发或抑制某些细胞反应而不影响其他反应的激动剂或拮抗剂。S1P受体的反应特异性也是重要的，因为在不影响其他反应下它允许激动或抑制某些细胞反应的激动剂或拮抗剂的形成。例如，S1P受体的反应特异性能够实现能引发血小板聚集而不影响细胞形态学的S1P模拟物。

鞘氨醇-1-磷酸酯作为鞘氨醇的代谢产物在其与鞘氨醇激酶的反应中形成，且在存在高水平的鞘氨醇激酶且缺乏S1P裂解酶的血小板中储存。S1P在血小板聚集期间释放，在血清中蓄积，并且还在恶性的腹水中存在。通过被外磷酸水解酶、特别是鞘氨醇1-磷酸酯磷酸水解酶水解，S1P的可逆的生物降解最有可能发生。S1P的不可逆的降解被S1P裂解酶催化，获得乙醇胺磷酸酯和十六碳烯醛。

发明概述

目前对于新型、有效、和选择性试剂是有需求，所述试剂是S1P受体具有增强的效能、选择性、和口服生物利用度的激动剂。此外，在本领域对于这些化合物的合成和用途的鉴定是有需求的。

在一个方面，化合物能够具有式(I):

在式(I)中,A¹能够是-CX¹＝,-C(X¹)₂-,-N＝,-NX¹-,-O-,-S-或键；A²能够是-CX²＝,-C(X²)₂-,-N＝,-NX²-,-O-或-S-；A³能够是-CX³＝,-C(X³)₂-,-N＝,-NX³-,-O-,-S-或键；A⁴能够是-CX⁴＝,-C(X⁴)₂-,-N＝,-NX⁴-,-O-,-S-或键；A⁵能够是-CX⁵＝,-C(X⁵)₂-,-N＝,-NX⁵-,-O-或-S-；A⁶能够是-CX⁶＝,-C(X⁶)₂-,-N＝,-NX⁶-,-O-,-S-或键；A⁷能够是-C(R³)＝,-C(R³R^f)-或-NR³-；以及A⁸能够是-C(-W-Cy)＝,-C(-W-Cy)(R^f)-或-N(-W-Cy)-。

B₁能够是或以及B₂能够是或

在式(I)中,A¹,A³,A⁴,和A⁶中不超过1种是键；B¹和B²不同时是以及A¹-A⁸和B¹-B²中不超过4个环原子是N,O或S。

X¹,X²,X³,X⁴,X⁵,和X⁶各自独立地能够是氢,卤基,羟基,硝基,氰基,烷基,卤代烷基,环烷基,卤代环烷基,烷氧基,卤代烷氧基,环烷氧基,卤代环烷氧基,酰基,氨基酰基,-N(R^fR^g),-N(R^f)SO₂R^g,-SO₂R^f,-S(O)₂N(R^fR^g),-CO₂R^f,三烷基氨基,芳基或杂芳基。

W能够是-C(R^fR^g)-,-N(R^f)-,-O-,-S-,-S(O)-或-S(O)₂-。

Cy能够是环烷基,螺环烷基,环烯基,螺环烯基,杂环基,螺杂环基,芳基或杂芳基。Cy能够任选地被1-6个取代基取代，所述取代基选自：卤基,羟基,硝基,氰基,-N(R^fR^g),烷基,卤代烷基,环烷基,环烯基,环烷基烷基,环烯基烷基,杂环基烷基,芳烷基,杂芳烷基,烷氧基,环烷基烷氧基,环烯基烷氧基,杂环基烷氧基,芳基烷氧基,杂芳基烷氧基,酰基,环烷基酰基,环烯基酰基,杂环基酰基,芳基酰基,杂芳基酰基,硫代烷基,烯基,炔基,环烯基,杂环基,芳基或杂芳基。

R³能够是-L¹-J-L²-T¹。

L¹能够是-C(O)-,-S(O)₂-,-N(R^f)C(O)-,-N(R^f)-,-C(R^fR^g)-,-C(R^fR^g)-C(R^fR^g)-或键。

J能够是-[C(R^fR^g)]_n-,-N(R^f)-[C(R^fR^g)]_n-或键,其中n各自独立地能够是0至5的整数；或J能够是

其中D¹和D³各自独立地能够是

D²能够是-[C(R^fR^g)]_k-,-[C(R^fR^g)]_k-N(R^f)-,-[C(R^fR^g)]_k-O-,-N(R^f)-或-N(R^f)-[(CR^fR^g)]_k-。D⁴能够是-[C(R^fR^g)]_m-。k能够是1或2；以及m能够是0,1,2或3。D¹-D⁴中不超过2个环原子能够是N或O。

L²能够是-C(R^fR^g)-,-C(R^fG)-,-C(G)₂-,-C(R^fR^g)-C(R^fR^g)-,-C(R^fR^g)-C(R^fG)-,-C(R^fR^g)-C(G)₂-或键。

L¹,J和L²至少一种不是键。

T¹能够是-C(O)(OR^f),-C(O)N(R^f)S(O)₂R^f,四唑基,-S(O)₂OR^f,-C(O)NHC(O)-R^f,-Si(O)OH,-B(OH)₂,-N(R^f)S(O)₂R^f,-S(O)₂NR^f,-O-P(O)(OR^f)OR^f或-P(O)₂(OR^f)。

G各自独立地能够是氢,羟基,卤素或三氟甲基。

R^f各自独立地能够是氢,羟基,卤基,烷基,卤代烷基,烯基,炔基,环烷基,环烯基,芳基,杂芳基,杂环基或NH₂。烷基,环烷基,环烯基,芳基,杂芳基和杂环各自任选地能够被独立地选自下列基团的1至5个取代基取代：卤基,氧代,-CN,-CHO,-CG₃,-OH,-NO₂,烷基,-OCG₃,烷氧基,环烷氧基,环烯氧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,酰基氨基,氨基酰基,烷基磺酰基,烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基。

R^g各自独立地能够是氢,羟基,卤基,烷基,卤代烷基,烯基,炔基,环烷基,环烯基,芳基,杂芳基或杂环基。烷基,环烷基,环烯基,芳基,杂芳基和杂环各自任选地能够被独立地选自下列基团的1至5个取代基取代：卤基,氧代,-CN,-CHO,-CG₃,-OH,-NO₂,烷基,-OCG₃,烷氧基,环烷氧基,环烯氧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,酰基氨基,氨基酰基,烷基磺酰基,烷基氨基磺酰基,能够是二烷基氨基磺酰基。

化合物能够为以药学上可接受的盐形式。

在一些情况下，A⁷能够是-CR³＝,A⁸能够是-C(-W-Cy)＝,B¹能够是以及B²能够是A¹-A⁶的,A¹-A⁶的0,1或2个环原子能够是N。A¹-A⁶的剩余环原子能够各自是C。A¹能够是-CX¹＝,A²能够是-CX²＝,以及A⁶能够是-CX⁶＝。A³能够是-CX³＝,A⁴能够是-CX⁴＝,以及A⁵能够是-CX⁵＝。

在一些情况下，A¹能够是-CX¹＝,A²能够是-CX²＝,A⁶能够是-CX⁶＝,A⁸能够是-C(-W-Cy)＝,B¹是B²能够是以及A³,A⁷,A⁴,和A⁵,能够分别是:-NX³-,-C(R³R^f)-,键,和-C(X⁵)₂-；-C(X³)₂-,-NR³-,-C(X⁴)₂-,和-C(X⁵)₂-；-C(X³)₂-,-C(R³R^f)-,-NX⁴-,和-C(X⁵)₂-；-N＝,-CR³＝,-CX⁴＝,和-CX⁵＝；-N＝,-CR³＝,-N＝,和-CX⁵＝；-CX³＝,-CR³＝,-N＝,和-CX⁵＝；-N＝,-CR³＝,-CX⁴＝,和-N＝；-CX³＝,-CR³＝,-CX⁴＝,和-N＝；-CX³＝,-CR³＝,-N＝,和-N＝；-NX³-,-CR³＝,键,和-CX⁵＝；或-CX³＝,-CR³＝,键,和-NX⁵-。

在一些情况下，A³能够是-CX³＝,A⁴能够是-CX⁴＝,A⁵能够是-CX⁵＝,A⁷能够是-CR³＝,B¹能够是B²能够是以及A²,A¹,A⁸,和A⁶能够分别是:-CX²＝,-CX¹＝,-C(-W-Cy),和-N＝；-CX²＝,-N＝,-C(-W-Cy),和-N＝；-NX²-,-CX¹＝,-C(-W-Cy)＝,和键；-NX²-,键,-C(-W-Cy)＝,和-CX⁶＝；或-CX²＝,键,-C(-W-Cy)＝,和-NX⁶-。

在一些情况下，A¹,A²,A⁵-A⁸和B¹-B²的各环原子是C，以及A³和A⁴各自独立地是C或N。L¹能够是-C(R^fR^g)-以及J能够是-NR^f-或者

其中

D¹和D³各自独立地是

D²是-[C(R^fR^g)]_k-,-[C(R^fR^g)]_k-N(R^f)-,-[C(R^fR^g)]_k-O-,-N(R^f)-或-N(R^f)-[(CR^fR^g)]_k-；以及

D⁴是-[C(R^fR^g)]_m-；

其中k是1或2；以及m是0,1,2或3；

条件是D1-D4中不超过2个环原子是N或O。R^f和R^g各自独立地能够是氢或烷基。T¹能够是-C(O)(OR^f)。T¹能够是-C(O)N(R^f)S(O₂R^f),-O-P(O)(OR^f)OR^f,-P(O₂)(OR^f),四唑基或–S(O)₂OR^f。X⁶能够是吸电子基团。X⁶能够是卤基,烷基或卤代烷基。G各自独立地能够是氟代或羟基。

在一些情况下，Cy能够具有式:

Z¹能够是键,-[C(R^dR^e)]_x-,-CR^d＝CR^e-,-O-或-NR^f-。

Z²能够是键,-[C(R^dR^e)]_y-,-CR^d＝CR^e-,-O-或-NR^f-。

Z³能够是键,-[C(R^dR^e)]_z-,-CR^d＝CR^e-,-O-或-NR^f-。

x,y和z各自独立地能够是1,2或3。

R^d各自和R^e各自独立地能够是氢,卤基,羟基,烷基,烯基,烷氧基或环烷基。

R^1a和R^1b独立地能够是氢,卤基,羟基,硝基,氰基,-NR^fR^g,烷基,卤代烷基,环烷基,环烯基,环烷基烷基,环烯基烷基,杂环基烷基,芳烷基,杂芳烷基,烷氧基,环烷基烷氧基,环烯基烷氧基,杂环基烷氧基,芳基烷氧基,杂芳基烷氧基,酰基,环烷基酰基,环烯基酰基,杂环基酰基,芳基酰基,杂芳基酰基,硫代烷基,烯基,炔基,环烯基,杂环基,芳基或杂芳基。当在一起时,R^1a和R^1b能够是C₂-C₅亚烷基或C₂-C₅亚烯基。

R^2a和R^2b独立地能够是氢,卤基,羟基,硝基,氰基,-NR^fR^g,烷基,卤代烷基,环烷基,环烯基,环烷基烷基,环烯基烷基,杂环基烷基,芳烷基,杂芳烷基,烷氧基,环烷基烷氧基,环烯基烷氧基,杂环基烷氧基,芳基烷氧基,杂芳基烷氧基,酰基,环烷基酰基,环烯基酰基,杂环基酰基,芳基酰基,杂芳基酰基,硫代烷基,烯基,炔基,环烯基,杂环基,芳基或杂芳基。

当在一起时,R^1a和R^2a能够是C₁-C₅亚烷基或C₂-C₅亚烯基。

R^1a,R^1b,R^2a和R^2b各自独立地能够被0-5个选自下列的取代基取代：卤基,羟基,硝基,氰基,-NR^fR^g或-CO₂R^f。

R^1a和R^2a两者能够都是氢。Z¹能够是-CH₂CH₂-。Z²能够是-CH₂-。Z³能够是键。

R^1b能够是氟,氯,溴,碘,甲基,三氟甲基,乙基,丙基,异丙基,n-丁基,i-丁基,t-丁基,n-戊基,异戊基,1,1-二甲基丙基,新戊基,环戊基,n-己基,环己基,甲氧基,三氟甲氧基,乙氧基,n-丙氧基,i-丙氧基,n-丁氧基,i-丁氧基,t-丁氧基,n-戊基氧基,i-戊基氧基,1,1-二甲基丙氧基,新戊基氧基,环戊基氧基,n-己基氧基或环己基氧基。

在一些情况下，W是O,Z¹是-[C(R^dR^e)]_x-,Z²是-[C(R^dR^e)]_y-,以及Z³是-[C(R^dR^e)]_z-。在一些情况下，X²是甲基。在一些情况下，W是-O-。在一些情况下，A¹-A⁸和B¹-B²的各环原子是C。在一些情况下，A¹-A³,A⁵-A⁸和B¹-B²的各环原子是C,以及A⁴是N。在一些情况下，A¹-A²,A⁴-A⁸和B¹-B²的各环原子是C,以及A³是N。化合物能够为以药学上可接受的盐的形式。

在一些情况下，A²能够是-CX²＝,以及X²是氟,氯,溴,甲基,二氟甲基,三氟甲基,乙基,丙基,异丙基或丁基。

在一些情况下，A¹能够是CH；A²能够是-CX²＝,以及X²是氟,氯,溴,甲基,二氟甲基,三氟甲基,乙基,丙基,异丙基或丁基。A³能够是CH；A⁴能够是CH；A⁵能够是CH；A⁶能够是CH；A⁷能够是C(R³)；A⁸能够是C(-W-Cy)；B¹能够是以及B²能够是

A¹,A²,A⁵-A⁸和B¹-B²的各环原子是C，以及A³和A⁴各自独立地是C或N。L¹能够是-C(R^fR^g)-以及J能够是-NR^f-或者

其中

D¹和D³各自独立地是

D²是-[C(R^fR^g)]_k-,-[C(R^fR^g)]_k-N(R^f)-,-[C(R^fR^g)]_k-O-,-N(R^f)-或-N(R^f)-[(CR^fR^g)]_k-；以及

D⁴是-[C(R^fR^g)]_m-；

其中k是1或2；以及m是0,1,2或3；

条件是D1-D4中不超过2个环原子是N或O。R^f和R^g各自独立地能够是氢或烷基。T¹能够是-C(O)(OR^f)。T¹能够是-C(O)N(R^f)S(O₂R^f),-O-P(O)(OR^f)OR^f,-P(O₂)(OR^f),四唑基或–S(O)₂OR^f。X⁶能够是吸电子基团。X⁶能够是卤基,烷基或卤代烷基。G各自独立地能够是氟代或羟基。

在一些情况下，Cy可具有下式:

Z¹能够是键,-[C(R^dR^e)]_x-,-CR^d＝CR^e-,-O-或-NR^f-。

Z²能够是键,-[C(R^dR^e)]_y-,-CR^d＝CR^e-,-O-或-NR^f-。

Z³能够是键,-[C(R^dR^e)]_z-,-CR^d＝CR^e-,-O-或-NR^f-。

x,y和z各自独立地是1,2或3。

R^d各自和R^e各自独立地能够是氢,卤基,羟基,烷基,烯基,烷氧基或环烷基。

R^1a和R^1b独立地能够是氢,卤基,羟基,硝基,氰基,-NR^fR^g,烷基,卤代烷基,环烷基,环烯基,环烷基烷基,环烯基烷基,杂环基烷基,芳烷基,杂芳烷基,烷氧基,环烷基烷氧基,环烯基烷氧基,杂环基烷氧基,芳基烷氧基,杂芳基烷氧基,酰基,环烷基酰基,环烯基酰基,杂环基酰基,芳基酰基,杂芳基酰基,硫代烷基,烯基,炔基,环烯基,杂环基,芳基或杂芳基。R^1a和R^1b,当在一起时,能够是C₂-C₅亚烷基或C₂-C₅亚烯基。

R^2a和R^2b独立地能够是氢,卤基,羟基,硝基,氰基,-NR^fR^g,烷基,卤代烷基,环烷基,环烯基,环烷基烷基,环烯基烷基,杂环基烷基,芳烷基,杂芳烷基,烷氧基,环烷基烷氧基,环烯基烷氧基,杂环基烷氧基,芳基烷氧基,杂芳基烷氧基,酰基,环烷基酰基,环烯基酰基,杂环基酰基,芳基酰基,杂芳基酰基,硫代烷基,烯基,炔基,环烯基,杂环基,芳基或杂芳基。

当在一起时,R^1a和R^2a能够是C₁-C₅亚烷基或C₂-C₅亚烯基。

R^1a,R^1b,R^2a,和R^2b各自独立地能够被0-5个选自下列的取代基取代：卤基,羟基,硝基,氰基,-NR^fR^g或-CO₂R^f。

R^1a和R^2a能够两者都是氢。Z¹能够是-CH₂CH₂-。Z²能够是-CH₂-。Z³能够是键。

R^1b能够是氟,氯,溴,碘,甲基,三氟甲基,乙基,丙基,异丙基,n-丁基,i-丁基,t-丁基,n-戊基,异戊基,1,1-二甲基丙基,新戊基,环戊基,n-己基,环己基,甲氧基,三氟甲氧基,乙氧基,n-丙氧基,i-丙氧基,n-丁氧基,i-丁氧基,t-丁氧基,n-戊基氧基,i-戊基氧基,1,1-二甲基丙氧基,新戊基氧基,环戊基氧基,n-己基氧基或环己基氧基。

在一些情况下，W是O,Z¹是-[C(R^dR^e)]_x-,Z²是-[C(R^dR^e)]_y-,以及Z³是-[C(R^dR^e)]_z-。在一些情况下，X²是甲基。在一些情况下，W是-O-。

在另一方面中，药物组合物包括如上所述的药学上可接受的载体和式(I)的化合物。

在另一方面中，用于在哺乳动物中预防或治疗病理状况或症状的方法,其中涉及鞘氨醇1-磷酸酯受体的活性，以及这种活性的激动是期望的，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的式(I)的化合物。

在另一方面中，用于在哺乳动物中预防或治疗病理状况或症状的方法，其中涉及活性S1P裂解酶，以及所述S1P裂解酶的抑制是期望的，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的式(I)的化合物。

在另一方面中，用于在哺乳动物中预防或治疗病理状况或症状的方法，其中涉及所述鞘氨醇1-磷酸酯受体的活性，以及这种活性的拮抗是期望的,所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的式(I)的化合物。

在另一方面中，病理状况可以是多发性硬化,自身免疫性疾病s,慢性炎性病患,哮喘,炎症性神经病,关节炎,移植,克罗恩氏病,溃疡性结肠炎,红斑狼疮,牛皮癣,缺血-再灌注损伤,实体肿瘤,肿瘤转移,与血管生成相关的疾病,血管疾病,疼痛病症,急性病毒性疾病,炎症性肠症,胰岛素或非-胰岛素依赖性糖尿病,抑制的细胞迁移,过度增殖和效应器细胞因子的分泌或缺乏抑制细胞因子IL-10的分泌。

在另一方面中，化合物表现出S1P₁激动活性。在另一方面中，化合物表现出S1P₁激动活性，以及基本上没有S1P₃激动和拮抗活性。

在另一方面中，化合物表现出S1P₅拮抗活性。在另一方面中，化合物表现出S1P₅激动活性。

在另一方面中，化合物表现出S1P₄拮抗活性。在另一方面中，化合物表现出S1P₄激动活性。

在另一实施方案中，本发明涉及具有式(I)，其药学上可接受的盐的实施例，或当具有式(I)的实施例是盐，为该盐的游离碱。

式(I)的化合物能够是式(IIa)-(IId)的化合物：

式(IIIa)-(IIIg)的化合物:

式(IVa)-(IVc)的化合物:

式(Va)-(Vc)的化合物:

或式(VIa)-(VIc)的化合物:

在某些情况下，化合物具有式(IIa),(IIIa)或(IIIb)。

将一个或多个实施方案的详细资料陈述在下列随附的说明书中。其它的特征、目的、和优势从说明书和从权利要求中将会是明显的。

1.式(I)的化合物

其中:

A¹是-CX¹＝,-C(X¹)₂-,-N＝,-NX¹-,-O-,-S-或键；

A²是-CX²＝,-C(X²)₂-,-N＝,-NX²-,-O-或-S-；

A³是-CX³＝,-C(X³)₂-,-N＝,-NX³-,-O-,-S-或键；

A⁴是-CX⁴＝,-C(X⁴)₂-,-N＝,-NX⁴-,-O-,-S-或键；

A⁵是-CX⁵＝,-C(X⁵)₂-,-N＝,-NX⁵-,-O-或-S-；

A⁶是-CX⁶＝,-C(X⁶)₂-,-N＝,-NX⁶-,-O-,-S-或键；

A⁷是-C(R³)＝,-C(R³R^f)-或-NR³-；

A⁸是-C(-W-Cy)＝,-C(-W-Cy)(R^f)-或-N(-W-Cy)-；

B¹是或

B²是或

条件是A¹,A³,A⁴和A⁶中不超过1种是键；

条件是B¹和B²不同时是和

条件是A¹-A⁸和B¹-B²中不超过4个环原子是N,O或S；

X¹,X²,X³,X⁴,X⁵和X⁶各自独立地是氢,卤基,羟基,硝基,氰基,烷基,卤代烷基,环烷基,卤代环烷基,烷氧基,卤代烷氧基,环烷氧基,卤代环烷氧基,酰基,氨基酰基,-N(R^fR^g),-N(R^f)SO₂R^g,-SO₂R^f,-S(O)₂N(R^fR^g),-CO₂R^f,三烷基氨基,芳基或杂芳基；

W是-C(R^fR^g)-,-N(R^f)-,-O-,-S-,-S(O)-或-S(O)₂-；

Cy是环烷基,螺环烷基,环烯基,螺环烯基,杂环基,螺杂环基,芳基或杂芳基；其中Cy任选地被1-6个取代基取代，所述取代基选自：卤基,羟基,硝基,氰基,-N(R^fR^g),烷基,卤代烷基,环烷基,环烯基,环烷基烷基,环烯基烷基,杂环基烷基,芳烷基,杂芳烷基,烷氧基,环烷基烷氧基,环烯基烷氧基,杂环基烷氧基,芳基烷氧基,杂芳基烷氧基,酰基,环烷基酰基,环烯基酰基,杂环基酰基,芳基酰基,杂芳基酰基,硫代烷基,烯基,炔基,环烯基,杂环基,芳基和杂芳基；

R³是-L¹-J-L²-T¹；

L¹是-C(O)-,-S(O)₂-,-N(R^f)C(O)-,-N(R^f)-,-C(R^fR^g)-,-C(R^fR^g)-C(R^fR^g)-或键；

J是-[C(R^fR^g)]_n-,-N(R^f)-[C(R^fR^g)]_n-或键,其中n各自独立地是0至5的整数；或J是

其中

D¹和D³各自独立地是

D²是-[C(R^fR^g)]_k-,-[C(R^fR^g)]_k-N(R^f)-,-[C(R^fR^g)]_k-O-,-N(R^f)-或-N(R^f)-[(CR^fR^g)]_k-；和

D⁴是-[C(R^fR^g)]_m-；

其中k是1或2；以及m是0,1,2或3；

条件是D1-D4中不超过2个环原子是N或O；

L²是-C(R^fR^g)-,-C(R^fG)-,-C(G)₂-,-C(R^fR^g)-C(R^fR^g)-,-C(R^fR^g)-C(R^fG)-,-C(R^fR^g)-C(G)₂-或键；

条件是L¹,J,和L²至少一种不是键；

条件是L¹,J,和L²至少一种不是键；

T¹是-C(O)(OR^f),-C(O)N(R^f)S(O)₂R^f,四唑基,-S(O)₂OR^f,-C(O)NHC(O)-R^f,-Si(O)OH,-B(OH)₂,-N(R^f)S(O)₂R^f,-S(O)₂NR^f,-O-P(O)(OR^f)OR^f或-P(O)₂(OR^f)；

G各自独立地是氢,羟基,卤素或三氟甲基；

R^f各自独立地是氢,羟基,卤基,烷基,卤代烷基,烯基,炔基,环烷基,环烯基,芳基,杂芳基,杂环基或NH₂；其中烷基,环烷基,环烯基,芳基,杂芳基和杂环各自任选地被独立地选自下列基团的1至5个取代基取代：卤基,氧代,-CN,-CHO,-CG₃,-OH,-NO₂,烷基,-OCG₃,烷氧基,环烷氧基,环烯氧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,酰基氨基,氨基酰基,烷基磺酰基,烷基氨基磺酰基,和二烷基氨基磺酰基；

R^g各自独立地是氢,羟基,卤基,烷基,卤代烷基,烯基,炔基,环烷基,环烯基,芳基,杂芳基或杂环基；其中烷基,环烷基,环烯基,芳基,杂芳基和杂环各自任选地被独立地选自下列基团的1至5个取代基取代：卤基,氧代,-CN,-CHO,-CG₃,-OH,-NO₂,烷基,-OCG₃,烷氧基,环烷氧基,环烯氧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,酰基氨基,氨基酰基,烷基磺酰基,烷基氨基磺酰基,和二烷基氨基磺酰基；

或其药学上可接受的盐。

2.项1所述的化合物，其中A⁷是-CR³＝，A⁸是-C(-W-Cy)＝，B¹是以及B²是

或其药学上可接受的盐。

3.项2所述的化合物，其中A¹-A⁶的0,1或2个环原子是N；或其药学上可接受的盐。

4.项2所述的化合物，其中A¹-A⁶的0,1或2个环原子是N,以及A¹-A⁶的剩余环原子各自是C；或其药学上可接受的盐。

5.项4所述的化合物，其中A¹是-CX¹＝,A²是-CX²＝,以及A⁶是-CX⁶＝；或其药学上可接受的盐。

6.项4所述的化合物，其中A³是-CX³＝,A⁴是-CX⁴＝,以及A⁵是-CX⁵＝；或其药学上可接受的盐。

7.项1所述的化合物，其中A¹是-CX¹＝,A²是-CX²＝,A⁶是-CX⁶＝,A⁸是-C(-W-Cy)＝,B¹是B²是以及A³,A⁷,A⁴,和A⁵分别是:

-NX³-,-C(R³R^f)-,键,和-C(X⁵)₂-；

-C(X³)₂-,-NR³-,-C(X⁴)₂-,和-C(X⁵)₂-；

-C(X³)₂-,-C(R³R^f)-,-NX⁴-,和-C(X⁵)₂-；

-N＝,-CR³＝,-CX⁴＝,和-CX⁵＝；

-N＝,-CR³＝,-N＝,和-CX⁵＝；

-CX³＝,-CR³＝,-N＝,和-CX⁵＝；

-N＝,-CR³＝,-CX⁴＝,和-N＝；

-CX³＝,-CR³＝,-CX⁴＝,和-N＝；

-CX³＝,-CR³＝,-N＝,和-N＝；

-NX³-,-CR³＝,键,和-CX⁵＝；或者

-CX³＝,-CR³＝,键,和-NX⁵-；

或其药学上可接受的盐。

8.项1所述的化合物，其中A³是-CX³＝,A⁴是-CX⁴＝,A⁵是-CX⁵＝,A⁷是-CR³＝,B¹是B²是以及A²,A¹,A⁸,和A⁶分别是:

-CX²＝,-CX¹＝,-C(-W-Cy),和-N＝；

-CX²＝,-N＝,-C(-W-Cy),和-N＝；

-NX²-,-CX¹＝,-C(-W-Cy)＝,和键；

-NX²-,键,-C(-W-Cy)＝,和-CX⁶＝；或者

-CX²＝,键,-C(-W-Cy)＝,和-NX⁶-；

或其药学上可接受的盐。

9.项1所述的化合物，其中A¹,A²,A⁵-A⁸和B¹-B²的各环原子是C，A³和A⁴各自独立地是C或N；或其药学上可接受的盐。

10.项1所述的化合物，其中L¹是-C(R^fR^g)-以及J是-NR^f-或者

其中

D¹和D³各自独立地是

D²是-[C(R^fR^g)]_k-,-[C(R^fR^g)]_k-N(R^f)-,-[C(R^fR^g)]_k-O-,-N(R^f)-或-N(R^f)-[(CR^fR^g)]_k-；以及

D⁴是-[C(R^fR^g)]_m-；

其中k是1或2；以及m是0,1,2或3；

条件是D1-D4中不超过2个环原子是N或O；或其药学上可接受的盐。

11.项1所述的化合物，其中R^f和R^g各自独立地是氢或烷基；或其药学上可接受的盐。

12.项1所述的化合物，其中T¹是-C(O)(OR^f)；或其药学上可接受的盐。

13.项1所述的化合物，其中T¹是-C(O)N(R^f)S(O₂R^f),-O-P(O)(OR^f)OR^f,-P(O₂)(OR^f),四唑基或–S(O)₂OR^f；或其药学上可接受的盐。

14.项1所述的化合物，其中X⁶是吸电子基团；或其药学上可接受的盐。

15.项1所述的化合物，其中X⁶是卤基,烷基或卤代烷基；或其药学上可接受的盐。

16.项1所述的化合物，其中G各自独立地是氟或羟基；或其药学上可接受的盐。

17.项1所述的化合物，其中Cy具有下式:

其中:

Z¹是键,-[C(R^dR^e)]_x-,-CR^d＝CR^e-,-O-或-NR^f-；

Z²是键,-[C(R^dR^e)]_y-,-CR^d＝CR^e-,-O-或-NR^f-；

Z³是键,-[C(R^dR^e)]_z-,-CR^d＝CR^e-,-O-或-NR^f-；

x,y和z各自独立地是1,2或3；

R^d各自独立地是氢,卤基,羟基,烷基,烯基,烷氧基或环烷基；

R^e各自独立地是氢,卤基,羟基,烷基,烯基,烷氧基或环烷基；

R^1a和R^1b独立地是氢,卤基,羟基,硝基,氰基,-NR^fR^g,烷基,卤代烷基,环烷基,环烯基,环烷基烷基,环烯基烷基,杂环基烷基,芳烷基,杂芳烷基,烷氧基,环烷基烷氧基,环烯基烷氧基,杂环基烷氧基,芳基烷氧基,杂芳基烷氧基,酰基,环烷基酰基,环烯基酰基,杂环基酰基,芳基酰基,杂芳基酰基,硫代烷基,烯基,炔基,环烯基,杂环基,芳基或杂芳基；

或当在一起时，R^1a和R^1b是C₂-C₅亚烷基或C₂-C₅亚烯基；

R^2a和R^2b独立地是氢,卤基,羟基,硝基,氰基,-NR^fR^g,烷基,卤代烷基,环烷基,环烯基,环烷基烷基,环烯基烷基,杂环基烷基,芳烷基,杂芳烷基,烷氧基,环烷基烷氧基,环烯基烷氧基,杂环基烷氧基,芳基烷氧基,杂芳基烷氧基,酰基,环烷基酰基,环烯基酰基,杂环基酰基,芳基酰基,杂芳基酰基,硫代烷基,烯基,炔基,环烯基,杂环基,芳基或杂芳基；

或当在一起时，R^1a和R^2a是C₁-C₅亚烷基或C₂-C₅亚烯基；其中R^1a,R^1b,R^2a,和R^2b各自独立地被0-5个选自下列的取代基取代：卤基,羟基,硝基,氰基,-NR^fR^g或-CO₂R^f；

或其药学上可接受的盐。

18.项17所述的化合物，其中R^1a和R^2a两者都是氢；或其药学上可接受的盐。

19.项17所述的化合物，其中Z¹是-CH₂CH₂-；或其药学上可接受的盐。

20.项19所述的化合物，其中Z²是-CH₂-；或其药学上可接受的盐。

21.项20所述的化合物，其中Z³是键；或其药学上可接受的盐。

22.项17所述的化合物，其中R^1b是氟,氯,溴,碘,甲基,三氟甲基,乙基,丙基,异丙基,n-丁基,i-丁基,t-丁基,n-戊基,异戊基,1,1-二甲基丙基,新戊基,环戊基,n-己基,环己基,甲氧基,三氟甲氧基,乙氧基,n-丙氧基,i-丙氧基,n-丁氧基,i-丁氧基,t-丁氧基,n-戊基氧基,i-戊基氧基,1,1-二甲基丙氧基,新戊基氧基,环戊基氧基,n-己基氧基或环己基氧基；或其药学上可接受的盐。

23.项17所述的化合物，其中W是O,Z¹是-[C(R^dR^e)]_x-,Z²是-[C(R^dR^e)]_y-,以及Z³是-[C(R^dR^e)]_z-；或其药学上可接受的盐。

24.项1所述的化合物，其中X²是甲基；或其药学上可接受的盐。

25.项1所述的化合物，其中W是-O-；或其药学上可接受的盐。

26.项1所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIa),(IIIa)或(IIIb)：

27.项1所述的化合物，其中A²是-CX²＝,以及X²是氟,氯,溴,甲基,二氟甲基,三氟甲基,乙基,丙基,异丙基或丁基；或其药学上可接受的盐。

28.项27所述的化合物，

其中:

A¹是CH；

A³是CH；

A⁴是CH；

A⁵是CH；

A⁶是CH；

A⁷是C(R³)；

A⁸是C(-W-Cy)；

B¹是以及

B²是

或其药学上可接受的盐。

29.项27所述的化合物，其中A¹,A²,A⁵-A⁸和B¹-B²的各环原子是C，以及A³和A⁴各自独立地是C或N；或其药学上可接受的盐。

30.项27所述的化合物，其中L¹是-C(R^fR^g)-以及J是-NR^f-或

其中

D¹和D³各自独立地是

D²是-[C(R^fR^g)]_k-,-[C(R^fR^g)]_k-N(R^f)-,-[C(R^fR^g)]_k-O-,-N(R^f)-或-N(R^f)-[(CR^fR^g)]_k-；以及

D⁴是-[C(R^fR^g)]_m-；

其中k是1或2；以及m是0,1,2或3；

条件是D1-D4中不超过2个环原子是N或O；或其药学上可接受的盐。

31.项27所述的化合物，其中R^f和R^g各自独立地是氢或烷基；或其药学上可接受的盐。

32.项27所述的化合物，其中T¹是-C(O)(OR^f)；或其药学上可接受的盐。

33.项27所述的化合物，其中T¹是-C(O)N(R^f)S(O₂R^f),-O-P(O)(OR^f)OR^f,-P(O₂)(OR^f),四唑基或–S(O)₂OR^f；或其药学上可接受的盐。

34.项27所述的化合物，其中X⁶是吸电子基团；或其药学上可接受的盐。

35.项27所述的化合物，其中X⁶是卤基,烷基或卤代烷基；或其药学上可接受的盐。

36.项27所述的化合物，其中G各自独立地是氟或羟基；或其药学上可接受的盐。

37.项27所述的化合物，其中Cy具有式:

其中:

Z¹是键,-[C(R^dR^e)]_x-,-CR^d＝CR^e-,-O-或-NR^f-；

Z²是键,-[C(R^dR^e)]_y-,-CR^d＝CR^e-,-O-或-NR^f-；

Z³是键,-[C(R^dR^e)]_z-,-CR^d＝CR^e-,-O-或-NR^f-；

x,y和z各自独立地是1,2或3；

R^d各自独立地是氢,卤基,羟基,烷基,烯基,烷氧基或环烷基；

R^e各自独立地是氢,卤基,羟基,烷基,烯基,烷氧基或环烷基；

R^1a和R^1b各自独立地是氢,卤基,羟基,硝基,氰基,-NR^fR^g,烷基,卤代烷基,环烷基,环烯基,环烷基烷基,环烯基烷基,杂环基烷基,芳烷基,杂芳烷基,烷氧基,环烷基烷氧基,环烯基烷氧基,杂环基烷氧基,芳基烷氧基,杂芳基烷氧基,酰基,环烷基酰基,环烯基酰基,杂环基酰基,芳基酰基,杂芳基酰基,硫代烷基,烯基,炔基,环烯基,杂环基,芳基或杂芳基；

或当在一起时，R^1a和R^1b是C₂-C₅亚烷基或C₂-C₅亚烯基；

R^2a和R^2b独立地是氢,卤基,羟基,硝基,氰基,-NR^fR^g,烷基,卤代烷基,环烷基,环烯基,环烷基烷基,环烯基烷基,杂环基烷基,芳烷基,杂芳烷基,烷氧基,环烷基烷氧基,环烯基烷氧基,杂环基烷氧基,芳基烷氧基,杂芳基烷氧基,酰基,环烷基酰基,环烯基酰基,杂环基酰基,芳基酰基,杂芳基酰基,硫代烷基,烯基,炔基,环烯基,杂环基,芳基或杂芳基；

或当在一起时，R^1a和R^2a是C₁-C₅亚烷基或C₂-C₅亚烯基；其中R^1a,R^1b,R^2a,和R^2b各自独立地被0-5个选自下列的取代基取代：卤基,羟基,硝基,氰基,-NR^fR^g或-CO₂R^f；

或其药学上可接受的盐。

38.项37所述的化合物，其中R^1a和R^2a两者都是氢；或其药学上可接受的盐。

39.项37所述的化合物，其中Z¹是-CH₂CH₂-；或其药学上可接受的盐。

40.项39所述的化合物，其中Z²是-CH₂-；或其药学上可接受的盐。

41.项40所述的化合物，其中Z³是键；或其药学上可接受的盐。

42.项37所述的化合物，其中R^1b是氟,氯,溴,碘,甲基,三氟甲基,乙基,丙基,异丙基,n-丁基,i-丁基,t-丁基,n-戊基,异戊基,1,1-二甲基丙基,新戊基,环戊基,n-己基,环己基,甲氧基,三氟甲氧基,乙氧基,n-丙氧基,i-丙氧基,n-丁氧基,i-丁氧基,t-丁氧基,n-戊基氧基,i-戊基氧基,1,1-二甲基丙氧基,新戊基氧基,环戊基氧基,n-己基氧基或环己基氧基；或其药学上可接受的盐。

43.项37所述的化合物，其中W是O,Z¹是-[C(R^dR^e)]_x-,Z²是-[C(R^dR^e)]_y-,以及Z³是-[C(R^dR^e)]_z-；或其药学上可接受的盐。

44.项27所述的化合物，其中X²是甲基；或其药学上可接受的盐。

45.项27所述的化合物，其中W是-O-；或其药学上可接受的盐。

46.项1所述的化合物，其中化合物表现出S1P₅拮抗剂或激动活性；或其药学上可接受的盐。

47.项1所述的化合物，其中化合物表现出S1P₄拮抗剂或激动活性；或其药学上可接受的盐。

48.一种化合物，选自:

3-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)-N-(苯基磺酰基)丙酰胺；

3-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基氨基)-N-(苯基磺酰基)丙酰胺；

2-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸；

3-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丁酸；

2-(((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙酸；

3-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸；

3-(((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸；

1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸；

1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸；

1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸；

1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸；

3-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸；

3-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)-2,2-二氟丙酸；

2,2-二氟-3-((6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸；

2-(((2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-6-基)甲基)氨基)乙酸；

4-(((2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-6-基)甲基)氨基)丁酸；

4-(((2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-6-基)甲基)氨基)丁酸；

(R)-1-((2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-3-羧酸；

(S)-1-((2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-3-羧酸；

4-((2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-6-基)甲基)丁酸；

5-((2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-6-基)甲基)戊酸；

6-((2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-6-基)甲基)己酸；

4-(6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁酸；

4-(6-(顺式-4-叔丁基环己基氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁酸；

2-(((2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-6-基)甲基)氨基)乙基膦酸；

2-(2-(5-(反式-4-叔丁基环己基氧基)二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基氨基)乙基膦酸；

3-氨基-4-(5-(反式-4-叔丁基环己基氧基)二氢吲哚-1-基)-4-氧代-丁酸；

3-{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-氨基}-丙酸；

{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-氨基}-乙酸；

4-{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-氨基}-丁酸；

1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸；以及

1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸酯；

或其药学上可接受的盐。

49.一种药物组合物，包含药学上可接受的载体和式(I)的化合物

其中:

A¹是-CX¹＝,-C(X¹)₂-,-N＝,-NX¹-,-O-,-S-或键；

A²是-CX²＝,-C(X²)₂-,-N＝,-NX²-,-O-或-S-；

A³是-CX³＝,-C(X³)₂-,-N＝,-NX³-,-O-,-S-或键；

A⁴是-CX⁴＝,-C(X⁴)₂-,-N＝,-NX⁴-,-O-,-S-或键；

A⁵是-CX⁵＝,-C(X⁵)₂-,-N＝,-NX⁵-,-O-或-S-；

A⁶是-CX⁶＝,-C(X⁶)₂-,-N＝,-NX⁶-,-O-,-S-或键；

A⁷是-C(R³)＝,-C(R³R^f)-或-NR³-；

A⁸是-C(-W-Cy)＝,-C(-W-Cy)(R^f)-或-N(-W-Cy)-；

B¹是

B²是

条件是A¹,A³,A⁴,以及A⁶不超过1种是键；

条件是B¹和B²不同时是以及

条件是A¹-A⁸和B¹-B²中不超过4个环原子是N,O或S；

X¹,X²,X³,X⁴,X⁵和X⁶各自独立地是氢,卤基,羟基,硝基,氰基,烷基,卤代烷基,环烷基,卤代环烷基,烷氧基,卤代烷氧基,环烷氧基,卤代环烷氧基,酰基,氨基酰基,-N(R^fR^g),-N(R^f)SO₂R^g,-SO₂R^f,-S(O)₂N(R^fR^g),-CO₂R^f,三烷基氨基,芳基或杂芳基；

W是-C(R^fR^g)-,-N(R^f)-,-O-,-S-,-S(O)-或-S(O)₂-；

Cy是环烷基,螺环烷基,环烯基,螺环烯基,杂环基,螺杂环基,芳基或杂芳基；其中Cy任选地被1-6个选自下列的取代基取代：卤基,羟基,硝基,氰基,-N(R^fR^g),烷基,卤代烷基,环烷基,环烯基,环烷基烷基,环烯基烷基,杂环基烷基,芳烷基,杂芳烷基,烷氧基,环烷基烷氧基,环烯基烷氧基,杂环基烷氧基,芳基烷氧基,杂芳基烷氧基,酰基,环烷基酰基,环烯基酰基,杂环基酰基,芳基酰基,杂芳基酰基,硫代烷基,烯基,炔基,环烯基,杂环基,芳基,和杂芳基；

R³是-L¹-J-L²-T¹；

L¹是-C(O)-,-S(O)₂-,-N(R^f)C(O)-,-N(R^f)-,-C(R^fR^g)-,-C(R^fR^g)-C(R^fR^g)-或键；

J是-[C(R^fR^g)]_n-,-N(R^f)-[C(R^fR^g)]_n-或键,其中n各自独立地是0至5的整数；或J是

其中

D¹和D³各自独立地是

D²是-[C(R^fR^g)]_k-,-[C(R^fR^g)]_k-N(R^f)-,-[C(R^fR^g)]_k-O-,-N(R^f)-或-N(R^f)-[(CR^fR^g)]_k-；以及

D⁴是-[C(R^fR^g)]_m-；

其中k是1或2；以及m是0,1,2或3；

条件是D1-D4中不超过2个环原子是N或O；

L²是-C(R^fR^g)-,-C(R^fG)-,-C(G)₂-,-C(R^fR^g)-C(R^fR^g)-,-C(R^fR^g)-C(R^fG)-,-C(R^fR^g)-C(G)₂-或键；

条件是条件是L¹,J,和L²至少一种不是键；

T¹是-C(O)(OR^f),-C(O)N(R^f)S(O)₂R^f,四唑基,-S(O)₂OR^f,-C(O)NHC(O)-R^f,-Si(O)OH,-B(OH)₂,-N(R^f)S(O)₂R^f,-S(O)₂NR^f,-O-P(O)(OR^f)OR^f或-P(O)₂(OR^f)；

G各自独立地是氢,羟基,卤素或三氟甲基；

R^f各自独立地是氢,羟基,卤基,烷基,卤代烷基,烯基,炔基,环烷基,环烯基,芳基,杂芳基,杂环基或NH₂；其中烷基,环烷基,环烯基,芳基,杂芳基和杂环各自任选地被独立地选自下列基团的1至5个取代基取代：卤基,氧代,-CN,-CHO,-CG₃,-OH,-NO₂,烷基,-OCG₃,烷氧基,环烷氧基,环烯氧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,酰基氨基,氨基酰基,烷基磺酰基,烷基氨基磺酰基,和二烷基氨基磺酰基；

R^g各自独立地是氢,羟基,卤基,烷基,卤代烷基,烯基,炔基,环烷基,环烯基,芳基,杂芳基或杂环基；其中烷基,环烷基,环烯基,芳基,杂芳基和杂环各自任选地被独立地选自下列基团的1至5个取代基取代：卤基,氧代,-CN,-CHO,-CG₃,-OH,-NO₂,烷基,-OCG₃,烷氧基,环烷氧基,环烯氧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,酰基氨基,氨基酰基,烷基磺酰基,烷基氨基磺酰基,和二烷基氨基磺酰基；

或其药学上可接受的盐。

50.项49所述的组合物，其中A⁷是-CR³＝,A⁸是-C(-W-Cy)＝,B¹是以及B²是

或其药学上可接受的盐。

51项50所述的组合物，其中A¹-A⁶的0,1或2个环原子是N；或其药学上可接受的盐。

52.项50所述的组合物，其中A¹-A⁶的0,1或2个环原子是N,以及A¹-A⁶的剩余环原子各自是C；或其药学上可接受的盐。

53.项52所述的组合物，其中A¹是-CX¹＝,A²是-CX²＝,以及A⁶是-CX⁶＝；或其药学上可接受的盐。

54.项52所述的组合物，其中A³是-CX³＝,A⁴是-CX⁴＝,以及A⁵是-CX⁵＝；或其药学上可接受的盐。

55.项49所述的组合物，其中A¹是-CX¹＝,A²是-CX²＝,A⁶是-CX⁶＝,A⁸是-C(-W-Cy)＝,B¹是B²是以及A³,A⁷,A⁴,和A⁵,分别是:

-NX³-,-C(R³R^f)-,键,和-C(X⁵)₂-；

-C(X³)₂-,-NR³-,-C(X⁴)₂-,和-C(X⁵)₂-；

-C(X³)₂-,-C(R³R^f)-,-NX⁴-,和-C(X⁵)₂-；

-N＝,-CR³＝,-CX⁴＝,和-CX⁵＝；

-N＝,-CR³＝,-N＝,和-CX⁵＝；

-CX³＝,-CR³＝,-N＝,和-CX⁵＝；

-N＝,-CR³＝,-CX⁴＝,和-N＝；

-CX³＝,-CR³＝,-CX⁴＝,和-N＝；

-CX³＝,-CR³＝,-N＝,和-N＝；

-NX³-,-CR³＝,键,和-CX⁵＝；或者

-CX³＝,-CR³＝,键,和-NX⁵-；

或其药学上可接受的盐。

56.项49所述的组合物，其中A³是-CX³＝,A⁴是-CX⁴＝,A⁵是-CX⁵＝,A⁷是-CR³＝,B¹是B²是以及A²,A¹,A⁸,和A⁶,分别是:

-CX²＝,-CX¹＝,-C(-W-Cy),和-N＝；

-CX²＝,-N＝,-C(-W-Cy),和-N＝；

-NX²-,-CX¹＝,-C(-W-Cy)＝,和键；

-NX²-,键,-C(-W-Cy)＝,和-CX⁶＝；或者

-CX²＝,键,-C(-W-Cy)＝,和-NX⁶-；

或其药学上可接受的盐。

57.项49所述的组合物，其中A¹,A²,A⁵-A⁸和B¹-B²的各环原子是C，以及A³和A⁴各自独立地是C或N；或其药学上可接受的盐。

58.项49所述的组合物，其中L¹是-C(R^fR^g)-以及J是-NR^f-或者

其中

D¹和D³各自独立地是

D²是-[C(R^fR^g)]_k-,-[C(R^fR^g)]_k-N(R^f)-,-[C(R^fR^g)]_k-O-,-N(R^f)-或-N(R^f)-[(CR^fR^g)]_k-；以及

D⁴是-[C(R^fR^g)]_m-；

其中k是1或2；以及m是0,1,2或3；

条件是D1-D4中不超过2个环原子是N或O；

或其药学上可接受的盐。

59.项49所述的组合物，其中R^f和R^g各自独立地是氢或烷基；或其药学上可接受的盐。

60.项49所述的组合物，其中T¹是-C(O)(OR^f)；或其药学上可接受的盐。

61.项49所述的组合物，其中T¹是-C(O)N(R^f)S(O₂R^f),-O-P(O)(OR^f)OR^f,-P(O₂)(OR^f),四唑基或–S(O)₂OR^f；或其药学上可接受的盐。

62.项49所述的组合物，其中X⁶是吸电子基团；或其药学上可接受的盐。

63.项49所述的组合物，其中X⁶是卤基、烷基或卤代烷基；或其药学上可接受的盐。

64.项49所述的组合物，其中G各自独立地是氟、或羟基；或其药学上可接受的盐。

65.项49所述的组合物，其中Cy具有式:

其中:

Z¹是键,-[C(R^dR^e)]_x-,-CR^d＝CR^e-,-O-或-NR^f-；

Z²是键,-[C(R^dR^e)]_y-,-CR^d＝CR^e-,-O-或-NR^f-；

Z³是键,-[C(R^dR^e)]_z-,-CR^d＝CR^e-,-O-或-NR^f-；

x,y和z各自独立地是1,2或3；

R^d各自独立地是氢,卤基,羟基,烷基,烯基,烷氧基或环烷基；

R^e各自独立地是氢,卤基,羟基,烷基,烯基,烷氧基或环烷基；

R^1a和R^1b独立地是氢,卤基,羟基,硝基,氰基,-NR^fR^g,烷基,卤代烷基,环烷基,环烯基,环烷基烷基,环烯基烷基,杂环基烷基,芳烷基,杂芳烷基,烷氧基,环烷基烷氧基,环烯基烷氧基,杂环基烷氧基,芳基烷氧基,杂芳基烷氧基,酰基,环烷基酰基,环烯基酰基,杂环基酰基,芳基酰基,杂芳基酰基,硫代烷基,烯基,炔基,环烯基,杂环基,芳基或杂芳基；

或当在一起时，R^1a和R^1b是C₂-C₅亚烷基或C₂-C₅亚烯基；

R^2a和R^2b独立地是氢,卤基,羟基,硝基,氰基,-NR^fR^g,烷基,卤代烷基,环烷基,环烯基,环烷基烷基,环烯基烷基,杂环基烷基,芳烷基,杂芳烷基,烷氧基,环烷基烷氧基,环烯基烷氧基,杂环基烷氧基,芳基烷氧基,杂芳基烷氧基,酰基,环烷基酰基,环烯基酰基,杂环基酰基,芳基酰基,杂芳基酰基,硫代烷基,烯基,炔基,环烯基,杂环基,芳基或杂芳基；

或当在一起时，R^1a和R^2a是C₁-C₅亚烷基或C₂-C₅亚烯基；

其中R^1a,R^1b,R^2a,和R^2b各自独立地被0-5个选自下列的取代基取代：卤基,羟基,硝基,氰基,-NR^fR^g或-CO₂R^f；

或其药学上可接受的盐。

66.项65所述的组合物，其中R^1a和R^2a两者都是氢；或其药学上可接受的盐。

67.项65所述的组合物，其中Z¹是-CH₂CH₂-；或其药学上可接受的盐。

68.项67所述的组合物，其中Z²是-CH₂-；或其药学上可接受的盐。

69.项68所述的组合物，其中Z³是键；或其药学上可接受的盐。

70.项65所述的组合物，其中R^1b是氟,氯,溴,碘,甲基,三氟甲基,乙基,丙基,异丙基,n-丁基,i-丁基,t-丁基,n-戊基,异戊基,1,1-二甲基丙基,新戊基,环戊基,n-己基,环己基,甲氧基,三氟甲氧基,乙氧基,n-丙氧基,i-丙氧基,n-丁氧基,i-丁氧基,t-丁氧基,n-戊基氧基,i-戊基氧基,1,1-二甲基丙氧基,新戊基氧基,环戊基氧基,n-己基氧基或环己基氧基；或其药学上可接受的盐。

71.项65所述的组合物，其中W是O,Z¹是-[C(R^dR^e)]_x-,Z²是-[C(R^dR^e)]_y-,以及Z³是-[C(R^dR^e)]_z-；或其药学上可接受的盐。

72.项49所述的组合物，其中X²是甲基；或其药学上可接受的盐。

73.项49所述的组合物，其中W是-O-；或其药学上可接受的盐。

74.项49所述的组合物，其中A²是-CX²＝,以及X²是氟,氯,溴,甲基,二氟甲基,三氟甲基,乙基,丙基,异丙基或丁基；或其药学上可接受的盐。

75.项74所述的组合物，

其中:

A¹是CH；

A³是CH；

A⁴是CH；

A⁵是CH；

A⁶是CH；

A⁷是C(R³)；

A⁸是C(-W-Cy)；

B¹是以及

B²是

或其药学上可接受的盐。

76.项74所述的组合物，其中A¹,A²,A⁵-A⁸和B¹-B²的各环原子是C，以及A³和A⁴各自独立地是C或N；或其药学上可接受的盐。

77.项74所述的组合物，其中L¹是-C(R^fR^g)-以及J是-NR^f-或者

其中

D¹和D³各自独立地是

D²是-[C(R^fR^g)]_k-,-[C(R^fR^g)]_k-N(R^f)-,-[C(R^fR^g)]_k-O-,-N(R^f)-或-N(R^f)-[(CR^fR^g)]_k-；以及

D⁴是-[C(R^fR^g)]_m-；

其中k是1或2；以及m是0,1,2或3；

条件是D1-D4中不超过2个环原子是N或O；或其药学上可接受的盐。

78.项74所述的组合物，其中R^f和R^g各自独立地是氢或烷基；或其药学上可接受的盐。

79.项75所述的组合物，其中T¹是-C(O)(OR^f)；或其药学上可接受的盐。

80.项75所述的组合物，其中T¹是-C(O)N(R^f)S(O₂R^f),-O-P(O)(OR^f)OR^f,-P(O₂)(OR^f),四唑基或–S(O)₂OR^f；或其药学上可接受的盐。

81.项75所述的组合物，其中X⁶是吸电子基团；或其药学上可接受的盐。

82.项75所述的组合物，其中X⁶是卤基,烷基或卤代烷基；或其药学上可接受的盐。

83.项75所述的组合物，其中G各自独立地是氟、或羟基；或其药学上可接受的盐。

84.项75所述的组合物，其中Cy具有下式:

其中:

Z¹是键,-[C(R^dR^e)]_x-,-CR^d＝CR^e-,-O-或-NR^f-；

Z²是键,-[C(R^dR^e)]_y-,-CR^d＝CR^e-,-O-或-NR^f-；

Z³是键,-[C(R^dR^e)]_z-,-CR^d＝CR^e-,-O-或-NR^f-；

x,y和z各自独立地是1,2或3；

R^d各自独立地是氢,卤基,羟基,烷基,烯基,烷氧基或环烷基；

R^e各自独立地是氢,卤基,羟基,烷基,烯基,烷氧基或环烷基；

R^1a和R^1b独立地是氢,卤基,羟基,硝基,氰基,-NR^fR^g,烷基,卤代烷基,环烷基,环烯基,环烷基烷基,环烯基烷基,杂环基烷基,芳烷基,杂芳烷基,烷氧基,环烷基烷氧基,环烯基烷氧基,杂环基烷氧基,芳基烷氧基,杂芳基烷氧基,酰基,环烷基酰基,环烯基酰基,杂环基酰基,芳基酰基,杂芳基酰基,硫代烷基,烯基,炔基,环烯基,杂环基,芳基或杂芳基；

或当在一起时，R^1a和R^1b是C₂-C₅亚烷基或C₂-C₅亚烯基；

R^2a和R^2b独立地是氢,卤基,羟基,硝基,氰基,-NR^fR^g,烷基,卤代烷基,环烷基,环烯基,环烷基烷基,环烯基烷基,杂环基烷基,芳烷基,杂芳烷基,烷氧基,环烷基烷氧基,环烯基烷氧基,杂环基烷氧基,芳基烷氧基,杂芳基烷氧基,酰基,环烷基酰基,环烯基酰基,杂环基酰基,芳基酰基,杂芳基酰基,硫代烷基,烯基,炔基,环烯基,杂环基,芳基或杂芳基；

或当在一起时，R^1a和R^2a是C₁-C₅亚烷基或C₂-C₅亚烯基；

其中R^1a,R^1b,R^2a,和R^2b各自独立地被0-5个选自下列的取代基取代：卤基,羟基,硝基,氰基,-NR^fR^g或-CO₂R^f；

或其药学上可接受的盐。

85.项84所述的组合物，其中R^1a和R^2a两者都是氢；或其药学上可接受的盐。

86.项84所述的组合物，其中Z¹是-CH₂CH₂-；或其药学上可接受的盐。

87.项86所述的组合物，其中Z²是-CH₂-；或其药学上可接受的盐。

88.项87所述的组合物，其中Z³是键；或其药学上可接受的盐。

89.项84所述的组合物，其中R^1b是氟,氯,溴,碘,甲基,三氟甲基,乙基,丙基,异丙基,n-丁基,i-丁基,t-丁基,n-戊基,异戊基,1,1-二甲基丙基,新戊基,环戊基,n-己基,环己基,甲氧基,三氟甲氧基,乙氧基,n-丙氧基,i-丙氧基,n-丁氧基,i-丁氧基,t-丁氧基,n-戊基氧基,i-戊基氧基,1,1-二甲基丙氧基,新戊基氧基,环戊基氧基,n-己基氧基或环己基氧基；或其药学上可接受的盐。

90.项84所述的组合物，其中W是O,Z¹是-[C(R^dR^e)]_x-,Z²是-[C(R^dR^e)]_y-,以及Z³是-[C(R^dR^e)]_z-；或其药学上可接受的盐。

91.项75所述的组合物，其中X²是甲基；或其药学上可接受的盐。

92.项75所述的组合物，其中W是-O-；或其药学上可接受的盐。

93.项49所述的组合物，其中所述化合物具有式(IIa),(IIIa)或(IIIb):

94.一种用于在哺乳动物中预防或治疗病理状况或症状的方法，其中涉及鞘氨醇1-磷酸酯受体的活性，以及这种活性的激动是期望的，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的项1所述化合物。

95.项94所述的方法，其中所述病理状况是多发性硬化,自身免疫性疾病,慢性炎性病患,哮喘,炎症性神经病,关节炎,移植,克罗恩氏病,溃疡性结肠炎,红斑狼疮,牛皮癣,缺血-再灌注损伤,实体肿瘤,肿瘤转移,与血管生成相关的疾病,血管疾病,疼痛病症,急性病毒性疾病,炎症性肠症,胰岛素或非-胰岛素依赖性糖尿病。

96.项94所述的方法，其中所述病理状况是神经性疼痛。

97.项94所述的方法，其中所述病理状况是自身免疫性疾病。

98.项97所述的方法，进一步包括向所述哺乳动物施用有效量的药物，所述药物选自：皮质类固醇类,支气管扩张剂,止咳药,抗炎药,抗风湿药,免疫抑制剂,抗代谢物,免疫调整剂,抗牛皮癣剂,和抗糖尿病药。

99.项97所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是葡萄膜炎,I型糖尿病,类风湿性关节炎,炎症性肠病或多发性硬化。

100.项99所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是多发性硬化。

101.项94所述的方法，其中所述病理状况的所述预防或治疗是改变淋巴细胞运输。

102.项101所述的方法，其中所述改变淋巴细胞运输提供延长的同种异体移植物存活。

103.项102所述的方法，其中所述同种异体移植物是用于移植。

104.一种用于在哺乳动物中预防或治疗病理状况或症状的方法，其中涉及活性S1P裂解酶，以及所述S1P裂解酶的抑制是期望的，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的项1所述化合物。

105.一种用于在哺乳动物中预防或治疗病理状况或症状的方法，其中涉及所述鞘氨醇1-磷酸酯受体的活性，以及这种活性的拮抗是期望的,所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的项1所述化合物。

106.项105所述的方法，其中所述病理状况是多发性硬化,自身免疫性疾病,慢性炎性病患,哮喘,炎症性神经病,关节炎,移植,克罗恩氏病,溃疡性结肠炎,红斑狼疮,牛皮癣,缺血-再灌注损伤,实体肿瘤,肿瘤转移,与血管生成相关的疾病,血管疾病,疼痛病症,急性病毒性疾病,炎症性肠症,胰岛素或非-胰岛素依赖性糖尿病,抑制的细胞迁移,过度增殖和效应器细胞因子的分泌或缺乏抑制细胞因子IL-10的分泌。

发明详述

下面缩写在本文使用：S1P,鞘氨醇-1-磷酸酯；S1P_1-5,S1P受体类型1-5；GPCR,G-蛋白偶联受体；SAR,构效关系；EDG,内皮细胞分化基因；EAE,实验性自身免疫性脑脊髓炎；NOD非肥胖性糖尿病；TNFα,肿瘤坏死因子α；HDL,高密度脂蛋白；和RT-PCR,逆转录酶多聚酶链反应。

下面列举的基团、取代基及范围的值仅用于示例；它们不排除基团和取代基的其它定义的值或其它在定义范围内的值。所述公开的化合物包括具有本文所述的值、具体值、更具体值和优选值的任何组合的式I的化合物。

术语“卤素”或“卤代”包括溴,氯,氟,和碘。术语“卤代烷基”是指任何含有至少一个卤素取代基的烷基，非限定性例子包括但不限于氯甲基、氟乙基、三氯甲基或三氟甲基等。

术语“C₁-C₂₀烷基”是指具有1至20个碳原子的支链或直链烷基。非限制性例子包括但不限于：甲基,乙基,n-丙基,异-丙基,丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,庚基或辛基等。

术语“C₂-C₂₀烯基”是指具有2至20个碳原子和至少一个双键的烯属不饱和支链或直链基团。通常，C₂-C₂₀烯基包括但不限于1-丙烯基,2-丙烯基,1,3-丁间二烯基,1-丁烯基,己烯基,戊烯基,己烯基,庚烯基或辛烯基等。

术语(C₂-C₂₀)炔基能够是乙炔基,1-丙炔基,2-丙炔基,1-丁炔基,2-丁炔基,3-丁炔基,1-戊炔基,2-戊炔基,3-戊炔基,4-戊炔基,1-己炔基,2-己炔基,3-己炔基,4-己炔基或5-己炔基等。

术语“(C₁-C₁₀)烷氧基”是指通过氧原子连接的烷基。(C₁-C₁₀)烷氧基的例子能够是甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,异丁氧基,仲丁氧基,戊氧基,3-戊氧基或己基氧基等。

术语“(C₃-C₁₂)环烷基”是指环状烷基,例如,如环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基或环辛基等。环烷基包括二环基团，例如十氢萘基,桥连二环基团，例如降冰片基或二环[2.2.2]辛基,三环,桥连三环，例如金刚烷基或螺连二环或三环基团。

术语“(C₆-C₁₄)芳基”是指具有一个或两个芳环的单环、二环或三环的碳环系统，包括但不限于：苯基,苄基,萘基,四氢萘基,茚满基,茚基或蒽基等。

术语“芳基(C₁-C₂₀)烷基”或"芳烷基"或“芳烷基”是指具有一个或两个芳环的单或二环的碳环系统，包括基团例如苯基,萘基,四氢萘基,茚满基或茚基等。芳烷基的非限制性例子包括苄基或苯基乙基等。

术语“(C₁-C₁₄)杂环基”是指任选取代的包含一、二、三或四杂原子(任选在每个环)的单-或二环碳环系统，其中所述杂原子是氧、硫和氮。

术语“(C₄-C₁₄)杂芳基”是指任选取代的包含一、二或三个杂原子(任选在每个环)的单-或二环的环系统，其中所述杂原子是氧、硫或氮。杂芳基的非限制性例子包括呋喃基、噻吩基或吡啶基等。

术语“磷酸酯类似物”和“膦酸酯类似物”包括其中磷原子处于+5氧化态且一个或多个氧原子被非氧部分替代的磷酸酯和膦酸酯的类似物，包括例如，磷酸酯类似物硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯、二硒代磷酸酯、phosphoroanilothioate、苯胺磷酸酯(phosphoranilidate)、氨基磷酸酯、硼烷基磷酸酯(boronophosphates)等，包括相关平衡离子，例如H⁺,NH₄⁺,Na⁺或K⁺等，如果此类平衡离子存在。

术语“α-取代的膦酸酯”包括在α-碳上取代的膦酸酯(-CH₂PO₃H₂)基团，例如-CHFPO₃H₂,-CF₂PO₃H₂,-CHOHPO₃H₂或-C＝OPO₃H₂)等。

术语“药学上可接受的载体”包括任何标准的药学载体，例如磷酸盐缓冲盐水溶液、羟丙基β-环糊精(HO-丙基β-环糊精)、水、乳剂(例如油/水或水/油乳剂)和各种类型的润湿剂。该术语还包括任何由美国联邦政府的管理机构批准或在美国药典中列出的用于动物(包括人类)的试剂。

术语“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的生物有效性和性质并且不是在生物学上或其他方面不希望的盐。在很多情况下，借助于氨基或羧基或类似基团的存在，本公开的化合物能形成酸或碱盐。

术语“前药”是指在生理条件下(例如通过溶剂分解或新陈代谢)被转化至为药学活性的化合物的化合物，例如式(I)的化合物。前药可以是式(I)的化合物的衍生物，所述衍生物含有在生理条件下可分裂的羧酸酯或磷酸酯、或酰胺部分。根据常规工序可制备含有该部分的前药，例如通过使用合适的衍生试剂(例如羧酸或磷酸卤化物或酸、氢化物)来处理含有氨基、酰氨基、或羟基部分的该发明的化合物，或通过将羧酸部分转化为酯或酰胺。式(I)的化合物的代谢物还可以为药学活性的。

“有效量”表示足以产生所选的效果的量。例如，S1P受体激动剂的有效量是减少S1P受体的细胞信号传导活性的量。

本公开的化合物可以包含分子中一个或多个非对称中心。依照本公开，不指定立体化学的任何结构应被理解为包括所有各种光学异构体(例如，非对映体和对映体)及其混合物(例如外消旋混合物)。所述化合物能够是同位素标记的化合物，例如包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘或氯的各种同位素的化合物。

本公开的化合物可以以互变异构的形式存在，并且本发明包括混合物和分离的单个互变异构体。例如，下述的结构：

应被理解为表示下面结构的混合物：

以及

“S1P调节剂”是指能在体内或体外诱导可检测的S1P受体活性变化的化合物或组合物(例如，通过给定的分析法如在实施例中描述和本领域已知的生物分析法测量的S1P活性增加或减少至少10％)。除非指明具体的亚型，“S1P受体”是指所有S1P受体亚型(例如，S1P受体S1P₁,S1P₂,S1P₃,S1P₄或S1P₅)。

本领域技术人员应理解，具有手性中心的本公开的化合物可以以旋光体和外消旋体存在和被分离。应理解，本公开的化合物包括所述化合物的任何外消旋体、旋光体或立体异构体，及其混合物。如何制备此旋光体(例如通过重结晶技术拆分外消旋体、从旋光性起始材料合成、通过手性合成、或使用手性固定相色谱分离)和如何使用本文描述的标准试验或使用本领域众所周知的其他类似试验来确定SIP激动剂活性在本领域中是众所周知的。此外，一些化合物可表现出多态性。

S1P受体激动剂(以及特别是S1P₁受体类型选择性激动剂)的潜在用途包括但不限于在哺乳动物中预防或治疗病理状况或症状。例如，病症能够包括哮喘,炎症性神经病,关节炎,红斑狼疮,牛皮癣,缺血-再灌注损伤,实体肿瘤,肿瘤转移,与血管生成相关的疾病,血管疾病,疼痛病症,急性病毒性疾病或胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病。病症能够改变淋巴细胞运输，所述淋巴细胞运输作为用于神经性疼痛、炎症-诱导的疼痛(例如，其中包括前列腺素)的治疗或自身免疫病理(例如葡萄膜炎,I型糖尿病,类风湿性关节炎,慢性炎性病患,炎症性肠病(例如，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)，多发性硬化，以及在药物-洗脱支架中)的治疗的方法。另外的用途能够包括治疗脑退化疾病、心脏病、癌症或丙型肝炎。例如，参见WO 2005/085295,WO 2004/010987,WO 03/097028和WO 2006/072562,其各自通过引用全部并入。将一类S1P激动剂化合物描述在2007年8月15日提交的临时美国申请no.60/956,111和2008年8月15日提交的PCT/US2008/073378，其各自通过引用全部并入。

S1P受体拮抗剂(以及特别是S1P₅受体类型选择性拮抗剂)的潜在用途包括但不限于：在哺乳动物中预防或治疗病理状况或症状。例如，病症能够包括抑制少突胶质前体细胞(OPC)的细胞迁移。在另一实施例中，S1P₅受体类型选择性拮抗剂可能不诱导淋巴细胞减少症，从而达到部分功效而不免疫抑制。

S1P受体拮抗剂(以及特别是S1P₄受体类型选择性拮抗剂)的潜在用途包括但不限于：在哺乳动物中.预防或治疗病理状况或症状。

多发性硬化症的“治疗”包括所述疾病的各种形式，其包括复发缓解型、慢性进行型等，且S1P受体激动剂/拮抗剂可以单独使用或与其他缓解及预防所述疾病的体征和症状的试剂结合使用。

此外，该公开的化合物能够用于改变淋巴细胞运输，来作为用于延长同种异体移植物存活的方法，例如移植包括实质器官移植，移植物抗宿主病的治疗，骨髓移植等。

此外，本公开的化合物能够用于抑制自分泌运动因子(autotaxin)。已证实自分泌运动因子(一种血浆磷酸二酯酶)经受最终产物抑制。自分泌运动因子水解几种底物来产生溶血磷脂酸和鞘氨醇1-磷酸醋，并且已涉及癌症进展和血管生成。因此，本公开的化合物的S1P受体激动剂前体药物能够用于抑制自分泌运动因子。该活性可以与在S1P受体的激动作用联合，或可以与此作用无关。

公开的化合物能够用于抑制鞘氨醇激酶(即，鞘氨醇激酶I,鞘氨醇激酶II或两者)。鞘氨醇激酶是从鞘氨醇和核苷三磷酸酯(例如，ATP)中催化S1P的形成的细胞内酶。鞘氨醇激酶的抑制能够减少S1P的形成，并且从而减少可得的以激活在S1P受体中信号的S1P的供应。因此，鞘氨醇激酶抑制剂能够用于调节免疫系统功能。因此，本公开的化合物能够用于抑制鞘氨醇激酶。该抑制能够与S1P受体活性一致，或能够与在任何S1P受体中活性无关。

此外，公开的化合物能够用于抑制S1P裂解酶。S1P裂解酶是不可逆地降解S1P的细胞内酶。抑制S1P裂解酶则中断了淋巴细胞运输和伴随的淋巴细胞减少症。因而，S1P裂解酶抑制剂能够用于调节免疫系统功能。因此，本公开的化合物能够用于抑制S1P裂解酶。该抑制作用可以与S1P受体活性一致，或与任何S1P受体的活性无关。

此外，本公开的化合物能够用作大麻素CB₁受体的拮抗剂。CB₁拮杭作用与体重的减少和血液脂质特征的改善相关。所述CB₁拮抗作用能够与S1P受体活性一致，或与在任何S1P受体的活性无关。

此外，本公开的化合物能够用于IVA组细胞溶质PLA₂(cPLA₂)的抑制。cPLA₂催化花生酸的释放(例如花生四烯酸)。所述花生酸转化为促炎性类花生酸如前列腺素和白细胞三烯。因此，本公开的化合物能够用作抗炎症药。该抑制作用可以与S1P受体活性一致，或与在任何S1P受体的活性无关。

此外，本公开的化合物可以用于抑制多重底物脂质激酶(MuLK)。MuLK在很多人类肿瘤细胞中高度表达，因而其抑制作用可能减慢肿瘤的生长或扩散。

药物组合物能够包括式I的化合物。更特别地，可以使用本领域技术人员已知的标准的药学上可接受的载体、填充剂、增溶剂和稳定剂将此化合物配制成药物组合物。例如，将包含本文所述的式I的化合物、或其盐、类似物、衍生物或变体的药物组合物用于向受试者施用适当的化合物。

式I的化合物用于治疗疾病或病症，包括向需要其的受试者施用治疗上可接受的量的式I的化合物、或包含治疗有效量的式I的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

本公开的化合物和方法涉及鞘氨醇1-磷酸酯(S1P)类似物，所述类似物具有作为对一种或多种S1P受体、特别是S1P₁,S1P₄或S1P₅受体类型的受体激动剂或受体拮抗剂的活性。本公开的化合物和方法包括具有磷酸酯部分的化合物和具有抗水解的磷酸酯代用品的化合物，所述磷酸酯代用品如磷酸酯、α-取代的磷酸酯(特别是其中α取代基是卤素)或硫代磷酸酯

在式I的化合物足够碱性或酸性以形成稳定的非毒性酸盐或碱盐的情况下，以药学上可接受的盐的形式制备和施用所述化合物可能是适当的。药学上可接受的盐的例子是与形成生理学上可接受的阴离子的酸生成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、或α-甘油磷酸盐。还可以形成无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。

药学上可接受的盐可以使用本领域众所周知的标准步骤来获得，例如通过将足够碱性的化合物(如胺)与适合的酸的反应可以提供生理上可接受的阴离子。还可以制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。

药学上可接受的碱加成盐可以从无机碱和有机碱制备。从无机碱的盐包括但不限于：钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。从有机碱获得的盐包括但不限于:伯胺、仲胺和叔胺的盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、或混合的二胺和三胺(其中所述胺的至少两个取代基是不同的并且是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基或杂环等)。还包括其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环或杂芳基的胺。胺的非限定性例子包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、氨基丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、1,2-乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。还应理解，其他羧酸衍生物是有用的，例如羧酸酰胺，包括碳酰胺、低级烷基碳酰胺、二烷基碳酰胺等。

式I的化合物能够被配制成药物组合物，且以多种适合于所选的施用途径的形式被施用至哺乳动物(例如人患者)，例如口服或胃肠外，作为眼药水，通过静脉内，肌内，局部或皮下途径。

因此，本化合物可以与药学上可接受的媒介物(如惰性的稀释剂或可同化的可食用的载体)联合被全身施用，例如口服。它们可以被封装在硬或软壳明胶胶囊中，可以被压制成片剂，或可以直接与患者饮食的食物掺合。对于口服治疗施用，所述活性化合物可以与一种或多种赋形剂联合，并以可摄取的片剂、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、糯米纸囊剂(wafer)等形式使用。此组合物和制剂应包含至少约0.1％活性化合物。当然，所述组合物和制剂的百分比可以是不同的，且可以适宜地是在给定的单位剂型的重量的约2％至约60％之间。在此治疗有用的组合物中活性化合物的量是以使获得有效剂量水平的量。

所述片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以包含下述：粘合剂如西黄耆胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸氢钙，崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜、或调味剂如薄荷、冬青油、樱桃香料可以被添加。当单位剂型是胶囊时，则它可以包含除上述类型的材料之外的液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其他的材料可以以包衣存在，或另外地调整所述固体单位剂量的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可以用明胶、蜡、虫胶和糖等来包衣。糖浆和酏剂可以包含活性化合物、作为调味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、染料和如樱桃或桔子香料的调味剂。当然，在制备任何单位剂型中使用的任何材料应该是药学上可接受的且以使用的量基本上是无毒的。此外，所述活性化合物可以被合并至持续释放制剂和装置。

活性化合物还可以通过输注或注射被静脉内或腹膜内施用。所述活性化合物或其盐的溶液能够在水中任选地与无毒的表面活性剂混合来制备。混悬剂还可以在甘油、液体聚乙二醇、三醋精及其混合物和油中制备。在普通的贮存和使用条件下，这些制剂包含预防微生物生长的防腐剂。

示例性的用于注射或输注的药物剂型可以包括无菌的水溶液或分散体或无菌的粉末，其包含适合于无菌可注射的或可输注的溶液或分散体、任选地包封于脂质体中的临时制剂的活性成分。在所有情况中，在制备和贮存条件下最终的剂型应该是无菌的、流体的和稳定的。液体载体或媒介物可以是溶剂或液体分散体介质，其包括水、乙醇或多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯及其混合物。合适的流动性能够例如通过脂质体的形成、通过在分散体的情况下保持所需的粒度或使用表面活性剂来保持。微生物的预防作用能够通过各种抗菌剂和抗真菌剂例如尼泊金类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等而产生。在很多例子中，优选包括等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。可注射的组合物的延长吸收能够通过在延迟吸收的试剂组合物(例如单硬脂酸铝和明胶)中的使用而产生。

通过将活性化合物在适当的溶剂中以必需的量与各种其他上文列举的成分(如必需)合并、然后过滤灭菌，制备无菌的可注射的溶液。在用于制备无菌可注射的溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这得到活性成分加上任何其他在之前无菌过滤的溶液中存在的所需的成分的粉末。

对于局部施用，例如当它们是液体时，本化合物可以以纯化的形式应用。然而，通常希望以与皮肤病学上可接受的载体组合的组合物或制剂的形式(可以是固体或液体)施用它们至皮肤。

示例性的固体载体包括细分的固体，如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇混合物，其中本化合物能够任选地借助于无毒的表面活性剂以有效的浓度溶解或分散。可以添加佐剂如香料和其他的抗微生物剂以优化给定的用途的性质。所得的液体组合物能够由吸收垫应用，用于浸渍绷带和其他敷料、或使用泵类型或气溶胶喷雾器在受影响的区域上喷雾。

增稠剂如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐或酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料还能够与液体载体使用，从而形成直接应用至使用者的皮肤的可分散的糊剂、凝胶、软膏、肥皂等。

能够使用递送式I的化合物至皮肤的有用的皮肤病学组合物的例子是本领域已知的；例如，参见Jacquet et al.(美国专利No.4,608,392)、Geria(美国专利No.4,992,478)、Smith et al.(美国专利No.4,559,157)和Wortzman(美国专利No.4,820,508)，其均通过引用全部并入。

式I的化合物的有用的剂量可以通过比较其体外活性和动物模型中的体内活性来检测。用在小鼠和其他动物中的有效剂量对人类的外推(extrapolation)的方法是本领域已知的；例如参见美国专利No.4,938,949，其通过引用全部并入。

通常，式I的化合物在液体组合物(例如洗剂)中的浓度为从约0.1至约25重量％，优选从约0.5-10重量％。在半固体和固体组合物(如凝胶或粉末)中的浓度基于组合物的总重为约0.1-5wt-％，优选约0.5-2.5重量％。

所述化合物或其活性盐或衍生物在治疗中使用必需的量不仅随所选的具体盐、而且随施用的途径、所治疗病症的性质和患者的年龄与情况而改变，并且最终在于主治医生或临床医生的判断。但是，通常来说，剂量是在每天约0.1至约10mg/kg体重的范围内。

所述化合物适宜以单位剂型施用；例如每单位剂型包含0.01至10mg或0.05至1mg的活性成分。在一些实施方案中，5mg/kg或更小的剂量是适合的。

理想地，应该施用从约0.5至约75μM、优选约1至50μM、最优选约2至约30μM的所述活性成分以实现活性化合物的峰血浆浓度。这可以实现，例如通过静脉内注射活性成分的0.05至5％溶液(任选地在盐水中)或口服施用包含约1-100mg的活性化合物的大丸剂。可以通过提供约0.01-5.0mg/kg/hr活性成分的连续输注或通过包含约0.4-15mg/kg活性成分的间隔输注，来保持期望的血液水平。

期望的剂量可以适宜地以单剂量存在或在适当的间隔以分开的剂量施用，例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量。所述亚剂量本身可以进一步分开，例如分开至许多次分离的间隔宽松的施用；如从吸入器多次吸入或通过应用很多次点滴至眼睛。

本公开方法包括试剂盒，其包含式I的化合物和描述将所述化合物或包含所述化合物的组合物施用至细胞或受试者的指导性材料。应理解，这包括本领域技术人员已知的其他的试剂盒实施方案，如包含在将该化合物或组合物施用至细胞或受试者前、溶解或悬浮该抑制剂化合物或组合物的(优选无菌的)溶剂的试剂盒。优选，所述受试者是人。

当用作对于S1P₁受体的选择性激动剂时，化合物能够具有在5nM和3μM之间的EC₅₀。当用作S1P₁和S1P₃受体的激动剂的某些化合物的EC₅₀能够多于5000nM，当用作对于S1P₅受体的选择性拮抗剂时这些相同的化合物能够具有0.2nM-700nM的EC₅₀，以及当用作对于S1P₄受体的选择性拮抗剂为50nM–3μM。

依照本公开的化合物和方法，如上所述或如下面实施例所述，能够采用本领域已知的常规化学的、细胞的、组织化学的、生物化学的、分子生物学、微生物学、和体内技术。这些技术在本领域中完全被说明。

仅为了说明，而不是以任何方式将其解释为限制本公开的剩余部分，提供下面实施例。因此，应该将例子解释为涵盖任何和所有变更，所述变更对于本文所提供的技术的结果是明显的。

实施例

实施例1:顺式-4-叔丁基环己基甲磺酸酯

将顺式-4-t-丁基环己醇(6.0g,38.5mmol,1.0eq.)溶解在二氯甲烷(10mL)中。然后将甲基磺酸酐(8.03g,46.2mmol,1.1eq.)在0℃下缓慢加入混合物。然后将三乙胺(6.4mL,46.2mmol,1.5eq.)加入混合物，并且将混合物在室温下搅拌3h。使用二氯甲烷将混合物萃取，然后将有机层浓缩，从而得到产物的白色粉末(8.0g,产率:90％)。在没有进一步纯化下将产物用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.99-4.98(m,1H),3.02(s,3H),2.14-2.12(m,2H),1.65-1.28(m,7H),0.84(s,9H)。

实施例2:2-溴-6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘

将6-溴萘-2-醇(CAS no.15231-91-1)(3.0g,14.8mmol,1.0eq.)溶解在t-丁醇/2-丁酮(4mL/2mL)的混合物中。然后将碳酸铯(12g,37.2mmol,2.5eq.)加入混合物，并且将混合物在110℃下搅拌10min。然后将反式-4-叔丁基环己基甲磺酸酯(3.48g,16.2mmol,1.1eq.)加入混合物。在110℃下在氮气气氛下将混悬物搅拌15h。使用乙酸乙酯将反应混合物萃取，然后通过使用石油醚作为洗脱剂的硅胶柱层析法将有机层纯化，从而得到2-溴-6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘的微黄色固体(1.7g,产率:32％)。ESI-MS:361.0(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.89(s,1H),7.63(d,1H),7.56(d,1H),7.47(d,1H),7.15-7.11(m,2H),4.26-4.24(m,1H),2.27-2.25(m,2H),1.89-1.87(m,2H),1.45-1.09(m,5H),0.89(s,9H)。

实施例3:6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-2-萘甲醛

在氮气气氛下将2-溴-6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘(2.249g,6.25mmol,1.0eq.)溶解在THF(10mL)中。然后将混合物冷却至-78℃，并且将在THF(2.5M,7.5mL,18.8mmol,3.0eq.)中n-BuLi的溶液逐滴加入混合物。在-78℃下将混合物搅拌15min。然后将DMF(2.4mL,31.2mmol,5.0eq.)加入混合物，并且在-78℃下搅拌1h。当反应完成，将1M HCl加入以调整pH至6。使用EtOAc将混合物萃取，然后将有机层浓缩，并且通过使用石油醚/乙酸乙酯(10/1)作为洗脱剂的硅胶层析法将其纯化，从而得到6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-2-萘甲醛的白色固体(1.16g,60％)。EDI-MS:311.1(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.08(s,1H),8.24(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.77(d,1H),7.22-7.19(m,2H),4.42-4.30(m,1H),2.30-2.28(m,2H),1.93-1.90(m,2H),1.48-1.11(m,5H),0.82(s,9H)。

实施例4:2-溴-6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘(可选择的合成)

向在甲苯(1.5L)中6-溴萘-2-醇(100.0g,450.1mmol),三苯基膦(230g,877.8mmol,2.0eq)和顺式-4-t-丁基环己醇(105.4g,675.7mmol；1.5eq)中在0℃下逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(170g,850.0mmol,2.0eq)。添加耗时～2hr，然后将所得的混合物加温至26-30℃。在24hr后，薄层层析法显示6-溴萘-2-醇的几乎完整消耗。然后将混合物冷却至5℃，并且在该温度下搅拌2hr，将固体经沉淀和过滤。将滤液浓缩至几乎干燥，从而得到油状物，这在200mL二氯甲烷中进行，然后通过使用100％石油醚的硅胶层析法来纯化。在浓缩后，得到127g产物的白色固体(产率:79.1％)。EDI-MS:361.1(M+H)⁺。

实施例5:6-溴-2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-1-碘代萘

在氩气气氛下将在二氯甲烷(2.5L)中2-溴-6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘(160.0g,444.4mmol)的溶液吹扫。将N-碘代丁二酰亚胺(202.1g,888.8mmol)和四氯化锆(20.4g,88.9mmol)加入，然后在氩气气氛下将反应在室温下搅拌。通过¹H NMR来监控反应，然后在30分钟后显示完全转化至产物。然后在减压下将混合物浓缩，从而得到～250g粗品的棕色固体。通过使用己烷的硅胶层析法来纯化原料，从而得到200g的期望的产物的棕色固体(产率:92.6％)。EDI-MS:487.1(M+H)⁺。

实施例6:6-溴-2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-1-(三氟甲基)萘

在真空下通过搅拌将在N,N-二甲基甲酰胺(2.0L)中6-溴-2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-1-碘代萘(210.0g,433mmol),六甲基磷酰胺(386.4g,2.16mol；5eq)的溶液脱气，然后使用氩气代替真空(4次)。向该混合物中加入碘化亚铜(I)(140.0g,735mmol；1.7eq)和氟磺酰基二氟乙酸甲酯(415g,2.16mol；5eq)。在氩气气氛下将反应混合物加温至80℃。在搅拌6hr后，薄层层析法显示完全转化至产物。将饱和的NaHCO₃溶液加入，从而调整最终pH至9～10，随后加入EtOAc(3.5L)。使用EtOAc(2.5L x 3)将混合物萃取，然后使用盐水(1.0L x 4)洗涤，然后经Na₂SO₄(500g)干燥。在减压下将溶剂去除，从而得到粗品195g的具有>90％的纯度的粘性类白色固体，通过使用在己烷中0-30％EtOAc的硅胶层析法将其纯化，从而得到最终产物(156g,84.3％)。EDI-MS:430.0(M+H)⁺。

实施例7:3-氧代-3-(苯基亚磺酰氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯

将3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸(4g,21.2mmol,1.0equiv)溶解在DCM(100mL)中。然后将苯基磺酰胺(15.1mmol,0.7equiv)、EDCI(3.45g,18.2mmol,0.85equiv)和DMAP(0.37g,3mmol,0.15equiv)加入混合物，并且在室温下搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃，将冰水(100mL)加入。将将混合物搅拌15min，分离，然后使用二氯甲烷将水层萃取两次。通过5％HCl，盐水将合并的有机层洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，从而得到3-氧代-3-(苯基亚磺酰氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯5.3g，灰色油状物，100％。EDI-MS:329.0(M+H)⁺..¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.52～9.43(brs,1H),8.02～7.96(m,2H),7.61～7.55(m,1H),7.50～7.45(m,2H),5.02～4.93(m,1H),3.30～3.24(m,2H),2.48～2.41(m,2H),1.34(s,9H)。

实施例8:3-氨基-N-(苯基磺酰基)丙酰胺

将3-氧代-3-(苯基亚磺酰氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯(3.6g,15.1mmol)溶解在二氯甲烷(60mL)中。然后在0℃下将CF₃COOH(1.1mL,0.3mmol,20equiv)加入混合物，然后在0℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩，然后通过快速层析法将其纯化，从而得到3-氨基-N-(苯基磺酰基)丙酰胺的白色固体(1.4g,40％)。EDI-MS:229.0(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.79～7.71(m,2H),7.70～7.43(brs,3H),7.42～7.34(m,3H),2.83(t,2H),2.24(t,2H)。

实施例9:3-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)-N-(苯基磺酰基)丙酰胺

将6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-2-萘甲醛(300mg,0.96mmol,1equiv)和3-氨基-N-(苯基磺酰基)丙酰胺(1.19mmol,1.5equiv)溶解在无水乙醇中。在80℃下将混合物搅拌1h。然后将NaBH₃CN(110mg,1.74mmol,2equiv)加入混合物，并且在80℃下将其搅拌16h。将有机层浓缩，然后通过制备型薄层层析法(流动相是甲醇：二氯甲烷1:10)将其纯化，从而得到3-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)-N-(苯基磺酰基)丙酰胺的白色固体，284mg,白色固体,62％。ESI-MS:523.0(M+H)⁺.HPLC:99.42％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.91(s,1H),7.85～7.82(m,2H),7.74～7.72(m,2H),7.53～7.51(m,1H),7.41～7.35(m,4H),7.20～7.15(m,1H),4.45～4.40(m,1H),4.23(s,2H),2.99(t,2H),2.33(t,2H),2.28～2.16(m,2H),1.89～1.78(m,2H),1.41～1.31(m,2H),1.27～1.17(m,2H),1.13～1.06(m,1H),0.89(s,9H)。

实施例10:3-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基氨基)-N-(苯基磺酰基)丙酰胺

将6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)-2-萘甲醛(300mg,0.96mmol,1equiv)和3-氨基-N-(苯基磺酰基)丙酰胺(1.19mmol,1.5equiv)溶解在无水乙醇中。在80℃下将混合物搅拌1h。然后将NaBH₃CN(110mg,1.74mmol,2equiv)加入混合物，并且在80℃下搅拌16h。将有机层浓缩，然后通过制备型薄层层析法(流动相是甲醇：二氯甲烷1:10)将其纯化，从而得到3-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基氨基)-N-(苯基磺酰基)丙酰胺的白色固体，120mg,白色固体,53％。ESI-MS:591.0(M+H)⁺..HPLC:98.05％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.22～8.13(m,1H),8.11～8.04(m,2H),7.79～7.63(m,4H),7.45～7.30(m,3H),4.63～4.49(m,1H),4.27(s,2H),2.99(t,2H),2.32(t,2H),2.19～2.07(m,2H),1.85～1.74(m,2H),1.45～1.30(m,2H),125～1.12(m,2H),1.10～0.97(m,1H),0.86(s,9H)。

实施例11:2-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸甲酯

将6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-2-萘甲醛(155mg,0.5mmol),甲基2-氨基丙酸酯(103mg,1.0mmol,2.0equiv)和AcOH(59mg,1.0mmol,2.0equiv)在无水的二氯乙烷(20mL)中回流30min，冷却至23℃，将NaBH₃CN(60mg,1.0mmol,2.0equiv)加入，将所得的混合物回流1h。在真空中将反应混合物浓缩，然后通过使用硅胶(二氯甲烷:甲醇20:1)的层析法将残渣纯化，从而得到2-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸甲酯的白色固体(277mg,产率:70％)。ESI-MS:398.1(M+H)⁺.HPLC:96.09％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.83(s,1H),7.79(d,1H),7.74(d,1H),7.43(dd,1H),7.22(d,1H),7.10(dd,1H),4.28-4.33(m,3H),4.13(q,1H),3.80(s,3H),2.21(d,2H),1.85(d,2H),1.56(d,3H),1.31-1.37(m,2H),1.17-1.24(m,2H),1.05-1.11(m,1H),0.85(s,9H)。

实施例12:2-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸

向在乙醇(10mL)中2-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸甲酯(100mg,0.25mmol)的溶液中加入水性NaOH(3mL,20％,5.0eq.)，然后回流1hr。然后将反应冷却至0℃，使用1M HCl将溶液的pH调整至6，浓缩，然后将残渣溶解在二氯甲烷中，使用水洗涤，干燥和浓缩，从而得到2-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸的白色固体(70mg,产率:75％)。ESI-MS:384.1(M+H)⁺.HPLC:97.18％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.88(s,1H),7.83(d,1H),7.73(d,1H),7.49(dd,1H),7.26(d,1H),7.15(dd,1H),4.29-4.38(m,3H),4.04(q,1H),2.25(d,2H),1.90(d,2H),1.60(d,3H),1.36-1.44(m,2H),1.21-1.31(m,2H),1.09-1.15(m,1H),0.89(s,9H)。

实施例13:3-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丁酸乙酯

将6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-2-萘甲醛(30mg,0.097mmol),3-氨基丁酸乙酯(CAS no.5303-65-1)(19mg,0.145mmol),和乙酸(17mg,0.291mmol)溶解在二氯乙烷(2mL)中。在氮气气氛下将混合物在r.t.下搅拌10min。然后将NaBH(OAc)₃(41mg,0.194mmol)加入混合物，并且在r.t.下将混合物搅拌15h。然后将饱和的NaHCO₃加入混合物，从而调整pH至8。使用乙酸乙酯将混合物萃取，然后通过使用二氯甲烷:甲醇10:1的硅胶柱层析法将有机层纯化，从而得到产物3-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丁酸乙酯(40mg,88％)的微黄色固体。ESI-MS:426.1(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.70-7.65(m,3H),7.41(d,1H),7.13-7.09(m,2H),4.28-4.23(m,1H),4.12(q,2H),3.98-3.88(m,2H),3.22-3.18(m,1H),2.53-2.42(m,2H),2.28-2.25(m,2H),1.90-1.87(m,2H),1.45-1.42(m,2H),1.26-1.09(m,9H),0.90(s,9H)。

实施例14:3-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丁酸

如2-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸所述进行合成。9mg,微黄色油状物，产率:27％：ESI-MS:398.1(M+H)⁺.HPLC:91.26％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.70-7.61(m,3H),7.45(d,1H),7.07(t,2H),4.20-4.17(m,2H),3.98-3.95(m,1H),3.18-3.16(m,1H),2.43-2.42(m,2H),2.24-2.18(m,2H),1.87-1.84(m,2H),1.34-1.17(m,8H),0.91(s,9H)。

实施例15:2-(((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙酸乙酯

将6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-2-萘甲醛(155mg,0.5mmol)和2-(甲基氨基)乙酸乙酯(117mg,1.0mmol,2.0equiv)的混合物在无水乙醇(20mL)中回流2hr，然后在真空中蒸发至干。将无水的EtOH加入，然后回流1hr，以及然后将混合物冷却至23℃。将NaBH₃CN(60mg,1.0mmol,2.0equiv)加入。将所得的混合物回流1h。在真空中将反应混合物浓缩，然后通过使用硅胶(二氯甲烷:甲醇20:1)的层析法将残渣纯化，从而得到产物2-(((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙酸乙酯的白色固体(82mg,产率:40％)。ESI-MS:411.3(M+H)⁺.HPLC:98.93％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.71-7.67(m,3H),7.00(d,1H),7.14-7.13(m,2H),4.30-4.28(m,1H),4.18(q,2H),3.82(s,3H),3.30(s,2H),2.45(s,3H),2.29-2.27(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.46-1.42(m,2H),1.29-1.22(m,3H),0.90(s,9H)。

实施例16:2-(((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙酸

如2-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸所述进行合成。14mg,灰色固体,产率:75％。ESI-MS:383.3(M+H)⁺..HPLC:95.11％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.98(s,1H),7.91-7.85(m,2H),7.59-7.57(m,1H),7.33(s,1H),7.22(d,1H),4.55(s,2H),4.42-4.40(m,1H),4.10(s,2H),2.95(s,3H),2.32-2.29(m,2H),1.96-1.93(m,2H),1.47-1.41(m,2H),1.35-1.25(m,3H),0.95(s,9H)。

实施例17:3-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸乙酯

如3-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丁酸乙酯所述合成标题化合物。730mg,白色固体,40.9％。ESI-MS:412.3(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.75(s,1H),7.72-7.67(m,2H),7.50(dd,1H),7.12-7.10(m,1H),7.07(d,1H),4.20(m,1H),4.11(q,2H),4.01(s,2H),3.05(t,2H),2.81(t,2H),2.22-2.20(m,2H),1.87-1.84(m,2H),1.41-1.38(m,2H),1.22(t,3H),1.17-1.07(m,3H),0.89(s,9H)。

实施例18:3-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸

如2-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸所述进行合成。593mg,米黄色固体,产率:87.2％。ESI-MS:384.1(M+H)⁺.HPLC:100％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.84(s,1H),7.81-7.75(m,2H),7.45(dd,1H),7.22(d,1H),7.14(dd,1H),4.34-4.32(m,1H),4.28(s,2H),3.17(t,2H),2.49(t,2H),2.28-2.25(m,2H),1.92-1.88(m,2H),1.43-1.40(m,2H),1.25-1.22(m,2H),1.13-1.10(m,1H),0.90(s,9H)。

实施例19:3-(((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸乙酯

如2-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸甲酯所述合成标题化合物。100mg,白色固体,产率:70％。ESI-MS:426.3(M+H)⁺.HPLC:90.71％.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.73-7.76(m,3H),7.43(dd,1H),7.24(d,1H),7.12(dd,1H),4.31-4.37(m,1H),4.12-4.17(m,2H),3.87(s,2H),2.96(t,2H),2.66(t,2H),2.40(s,3H),2.28(d,2H),1.91(d,2H),1.39-1.46(m,2H),1.22-1.31(m,5H),1.10-1.17(m,1H),0.93(s,9H)。

实施例20:3-(((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸

如2-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸所述进行合成。70mg,白色固体,产率:75％。ESI-MS:398.3(M+H)⁺.HPLC:94.61％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.97(s,1H),7.87(d,1H),7.83(d,1H),7.62(d,1H),7.43(d,1H),7.19(dd,1H),4.39-4.44(m,3H),3.27(br,2H),2.85(t,2H),2.67(s,3H),2.21(d,2H),1.82(d,2H),1.32-1.38(m,2H),1.18-1.27(m,2H),1.03-1.08(m,1H),0.88(s,9H)。

实施例20:1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

如2-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸甲酯所述合成标题化合物。150mg,白色固体,产率:61％。ESI-MS:410.3(M+H)⁺..HPLC:92.03％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.88(s,1H),7.84(d,1H),7.82(d,1H),7.44(dd,1H),7.28(d,1H),7.17(dd,1H),4.51(s,2H),4.32-4.39(m,5H),3.72-3.77(m,4H),2.26(d,2H),1.90(d,2H),1.36-1.47(m,2H),1.24-1.31(m,2H),1.11-1.17(m,1H),0.91(s,9H)。

实施例21:1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸

如2-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸所述进行合成。70mg,白色固体,产率:70％。ESI-MS:396.3(M+H)⁺..HPLC:90.04％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.91(s,1H),7.86(d,1H),7.83(d,1H),7.47(dd,1H),7.30(s,1H),7.19(dd,1H),4.53(s,2H),4.30-4.51(m,5H),3.66-3.70(m,1H),2.29(d,2H),1.93(d,2H),1.39-1.48(m,2H),1.24-1.33(m,2H),1.14-1.17(m,1H),0.93(s,9H)。

实施例22:甲基1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸酯

如2-(((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙酸乙酯所述合成标题化合物。150mg,白色固体,产率:55％。ESI-MS:423.3(M+H)⁺..HPLC:98.59％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.69-7.67(m,3H),7.42(d,1H),7.12(t,2H),4.27-4.25(m,1H),3.87(s,2H),3.69(s,3H),3.12-3.06(m,2H),2.88-2.84(m,2H),2.73-2.70(m,1H),2.28-2.25(m,2H),2.18-2.16(m,2H),1.90-1.87(m,2H),1.45-1.42(m,2H),1.25-1.12(m,3H),0.89(s,9H)。

实施例23:1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸

如2-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸所述进行合成。80mg,白色固体,产率:55％。ESI-MS:409.3(M+H)⁺..HPLC:93.50％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.95(s,1H),7.83(dd,2H),7.55(d,1H),7.28(s,1H),7.18(d,1H),4.55-4.47(m,2H),4.41-4.34(m,1H)3.63-3.37(m,2H),3.32(s,2H),3.28-3.20(m,1H),2.42-2.27(m,4H),1.94-1.90(m,2H),1.48-1.38(m,2H),1.33-1.23(m,2H),1.23-1.14(m,1H),0.89(s,9H)。

实施例24:1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸乙酯

如2-(((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙酸乙酯所述合成标题化合物。100mg,白色固体,产率:46％。ESI-MS:451.3(M+H)⁺..HPLC:92.64％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.75-7.72(m,3H),7.48(dd,1H),7.17(d,2H),4.30-4.28(m,1H),4.16(q,2H),3.96(s,2H),3.09-3.08(m,2H),2.53-2.51(m,3H),2.29-2.26(m,2H),2.10-2.03(m,4H),1.91-1.88(m,2H),1.43-1.43(m,2H),1.18-1.13(m,6H),0.88(s,9H)。

实施例25:1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸

如2-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸所述进行合成。70mg,白色固体,产率:87％。ESI-MS:423.3(M+H)⁺..HPLC:94.25％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.90(s,1H),7.86(dd,2H),7.56(d,1H),7.32(s,1H),7.20(dd,1H),4.46(s,2H),4.42-4.39(m,1H),3.61-3.59(m,2H),3.19-3.15(m,2H),2.72-2.60(m,1H),2.31-2.27(m,4H),1.95-1.92(m,4H),1.46-1.42(m,2H),1.34-1.27(m,3H),0.93(s,9H)。

实施例26:6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)-2-萘甲醛

在-78℃下向在THF(30mL)中6-溴-2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-1-(三氟甲基)萘(1g,2.3mmol)的溶液在30min中逐滴加入(2.8mL,2.5M在THF中,3.0equiv)，然后在-78℃下将DMF(840mg,11.5mmol,5.0equiv)缓慢加入。在-78℃下将反应混合物搅拌1.5h。然后将饱和的NH₄Cl溶液加入混合物以淬灭反应。使用EtOAc将混合物萃取，然后通过硅胶层析法(石油醚:乙酸乙酯10:1)将其纯化，从而得到产物6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)-2-萘甲醛的黄色固体(608mg,70％)ESI-MS:379.2(M+H)⁺..¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:10.13(s,1H),8.28(d,2H),8.08(d,1H),7.98-8.01(dd,1H),7.41(d,1H),4.39(m,1H),2.21(d,2H),1.90(d,2H),1.49-1.58(q,2H),1.10-1.17(m,3H),0.86(s,9H)。

实施例27:1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

将6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)-2-萘甲醛(300mg,0.8mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(184mg,1.6mmol,2.0equiv)的混合物在无水乙醇(20mL)中回流2h。然后在真空中将溶剂去除，将新鲜乙醇和NaBH₃CN(150mg,2.4mmol,3.0equiv)加入，将所得的混合物回流1h。将反应混合物浓缩，然后通过使用硅胶(二氯甲烷:甲醇20:1)的层析法将残渣纯化，从而得到产物1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯的白色固体(150mg,产率:40％)。ESI-MS:477.3(M+H)⁺.HPLC:85.67％¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.09(dd,1H),8.01(d,1H),7.56(s,1H),7.46-7.51(m,2H),4.42(m,1H),3.77(s,2H),3.71(s,3H),3.57(t,2H),3.45(t,2H),3.35-3.39(m,1H),2.18(d,2H),1.88(d,2H),1.43-1.52(q,2H),1.09-1.22(m,3H),0.89(s,9H)。

实施例28:1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸

向在乙醇(10mL)中1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(100mg,0.25mmol)的溶液加入水性NaOH(3mL,20％)，然后回流1h。然后将反应冷却至0℃，使用1M HCl将溶液的pH调整至6，并且浓缩。将残渣溶解在二氯甲烷中，使用水洗涤，干燥和浓缩，从而得到1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸的白色固体(70mg,产率:70％)。ESI-MS:464.2(M+H)⁺..HPLC:98.64％¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.19(d,2H),8.08(d,2H),7.72(d,1H),7.67(d,1H),4.60-4.58(m,1H),4.51(s,2H),4.21(d,4H),3.55-3.67(m,1H),2.13(d,2H),1.80(d,2H),1.35-1.43(q,2H),1.03-1.22(m,3H),0.86(s,9H)。

实施例29:3-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸乙酯

如1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯所述进行合成。50mg,白色固体(产率:20％)。ESI-MS:480.3(M+H)⁺.HPLC:89.20％¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.22(d,1H),8.97(d,1H),7.90(s,1H),7.52(d,1H),7.33(d,1H),4.30-4.28(m,1H),4.14-4.20(m,4H),3.17(s,2H),2.77(s,2H),2.16(d,2H),1.86(d,2H),1.47-1.55(q,2H),1.25(t,3H),1.09-1.13(m,3H),0.87(s,9H)。

实施例30:3-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸

如1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸所述进行合成。30mg,白色固体(产率:70％)。ESI-MS:452.2(M+H)⁺.HPLC:94.35％¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.12(d,1H),8.01(d,1H),7.91(s,1H),7.62(d,2H),4.54-4.52(m,1H),3.93(s,2H),2.79(t,2H),2.36(t,2H),2.12(d,2H),1.79(d,2H),1.35-1.41(q,2H),1.03-1.22(m,3H),0.86(s,9H)。

实施例31:6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-2-萘甲酸甲酯

将在甲苯(10mL,0.1mol)中顺式-4-叔丁基环己醇(927mg,0.00593mol),6-羟基-萘-2-羧酸甲酯(1.00g,0.00494mol)和三苯基膦(1560mg,0.00593mol)的混合物加热以回流，然后将偶氮二甲酸二异丙酯(1.17mL,0.00593mol)逐滴加入，并且将其搅拌和回流6小时。将混合物溶解至二氯甲烷中，然后通过使用乙酸乙酯:己烷(0:100至40:60)的柱层析法将其纯化，从而得到6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-2-萘甲酸甲酯的白色固体(0.95g,56％).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.52(s,1H),8.01(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.84(d,J＝9.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.17(m,2H),4.34(m,1H),3.97(s,3H),2.30(m,2H),1.92(m,2H),1.52-1.14(m,5H),0.91(s,9H)。

实施例32:(6-反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲醇

将6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-2-萘甲酸甲酯(950mg,0.0028mol)溶解在四氢呋喃(20mL,0.2mol)中，然后在0℃下将在四氢呋喃(8.4mL,0.0084mol)中1.0M四氢铝锂加入。在室温下搅拌2小时后，将乙酸乙酯和罗谢尔盐(Rochele's salt)加入，然后在室温下将混合物搅拌1小时。在使用乙酸乙酯萃取后，随后为在减压下的浓缩，得到产物(6-反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲醇的白色固体(770mg,88％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.71(m,2H),7.45(d,J＝10.1Hz,1H),7.15(m,3H),4.82(AB,J＝16.1,16.1Hz,2H),4.28(m,1H),2.27-2.31(m,2H),1.89-1.92(m,2H),1.11-1.50(m,5H),0.91(s,9H)。

实施例33:6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-2-萘甲醛

向在二氯甲烷(5mL,80mmol)中(6-反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲醇(150mg,0.480mmol)加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(0.285g,0.672mmol)，然后在室温下将混合物搅拌1小时。然后将粗品反应混合物通过硅胶塞，并且然后在减压下将滤液浓缩，从而得到产物的白色固体(0.150g,100％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.10(s,1H),8.25(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.23-7.19(m,2H),4.38-4.30(m,1H),2.31-2.29(m,2H),1.94-1.91(m,2H),1.54-1.11(m,5H),0.92(s,9H)。

实施例34:3-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)-2,2-二氟丙酸

将在乙醇(0.7mL,10mmol)中6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-甲醛(150mg,0.483mmol)和3-氨基-2,2-二氟-丙酸(60.4mg,0.483mmol)的溶液加热以回流2h。然后将黄色溶液冷却至室温，并且将氰基硼氢化钠(36.4mg,0.580mmol)加入至搅拌的溶液中。将所得的混合物加热以回流1h。在冷却至室温后，将柠檬酸加入，然后在真空下将溶剂去除。将所得的固体混悬在水中，然后通过过滤将其收集。使用水(4x)，乙醚(3x)，以及己烷(3x)将滤液彻底洗涤。将所得的固体在过滤器上干燥，从而得到标题化合物的白色固体(128.8mg,64％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.92(s,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝9.1Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.2Hz,1H),7.19(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),4.45(s,2H),4.40(m,1H),3.61(t,J＝13.8Hz,2H),2.28～2.31(m,2H),1.92-1.95(m,2H),1.49-1.14(m,5H),0.94(s,9H)。

实施例35:6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)-2-萘甲酸甲酯

将螺[5.5]十一烷-3-醇(0.999g,0.00593mol)、6-羟基-萘-2-羧酸甲酯(1.00g,0.00494mol)和三苯基膦(1.56g,0.00593mol)的混合物在甲苯(10mL,0.1mol)中加热以回流。然后将偶氮二甲酸二异丙酯(1.17mL,0.00593mol)逐滴加入，并且将所得的混合物回流6小时。使用二氯甲烷将混合物稀释，然后使用乙酸乙酯:己烷(0:100至40:60)经过层析法的纯化，从而得到6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)-2-萘甲酸甲酯的白色固体。(1.09g,62％).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.52(s,1H),8.01(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.84(d,J＝9.6Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.17(m,2H),4.45(m,1H),3.97(s,3H),1.93-1.28(m,18H)。

实施例36:(6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)萘-2-基)甲醇

向在四氢呋喃(10mL,0.1mol)中6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)-萘-2-羧酸甲酯(0.374g,0.00106mol)在0℃下加入在四氢呋喃(3.18mL,0.00318mol)中1.0M的四氢铝锂。然后允许反应加温至室温，同时搅拌2h，然后将罗谢尔盐加入，并且在室温下将所得的混合物搅拌1h。在使用乙酸乙酯萃取后，然后将溶剂在真空下去除，得到(6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)萘-2-基)甲醇的白色固体(0.28g,83％)。ESI-MS:307.5(M+H)⁺.100％).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.74-7.70(m,3H),7.44(d,J＝10.0Hz,1H),7.16(m,2H),4.81(s,2H),4.40(m,1H),1.94-1.26(m,18H)。

实施例37:6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)-2-萘甲醛

向在二氯甲烷(5mL,80mmol)中[6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)-萘-2-基]-甲醇(150mg,0.46mmol)加入戴斯-马丁氧化剂(0.274g,0.647mmol)，然后在室温下将所得的溶液搅拌1小时。然后将粗品反应通过硅胶塞，在真空下将滤液去除，从而得到6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)-2-萘甲醛的无色固体。(0.150g,100％)。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.09(s,1H),8.25(s,1H),7.92-7.89(m,2H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.24-7.19(m,2H),4.48(m,1H),1.96-1.29(m,18H)。

实施例38:2,2-二氟-3-((6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸

将在乙醇(0.7mL,10mmol)中6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)-萘-2-甲醛(150mg,0.46mmol)和3-氨基-2,2-二氟-丙酸(58.2mg,0.465mmol)的溶液加热以回流2h。然后将黄色溶液冷却至室温，并且将氰基硼氢化钠(35.1mg,0.558mmol)分批加入。将所得的混合物加热以回流1h。然后将反应冷却至室温，并且将柠檬酸加入。将溶液搅拌几分钟，然后在真空下将溶剂去除。将所得的固体在水中混悬和过滤，使用水(4x)，乙醚(5x)，以及己烷(5x)将收集的固体彻底洗涤，从而得到(82.1mg,41％)的2,2-二氟-3-((6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.93(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(d,J＝9.1Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.2Hz,1H),7.22(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),4.52(m,1H),4.45(s,2H),3.60(t,J＝15.9Hz,2H),1.76-1.35(m,18H)。

实施例39:(R)-1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-羧酸乙酯

在甲醇(10mL,200mmol)和乙酸(9.2μL,0.16mmol)中将6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-甲醛(500mg,2mmol)与(R)-哌啶-3-羧酸乙酯(0.51g,3.2mmol)合并。然后将氰基硼氢化钠(0.25g,4.0mmol)加入，并且在室温下将反应搅拌过夜。然后使用水将反应淬灭，并且使用乙酸乙酯萃取三次。将有机物合并，然后经MgSO₄干燥。通过过滤将固体去除，然后将10g的硅胶加入。然后将所有溶剂去除，并且将所得的硅胶装载至24g柱子内，然后使用0-60％乙酸乙酯/己烷的梯度将产物洗脱，以及然后在真空下干燥，从而得到标题化合物的无色油状物。EDI-MS:438.1(M+H)⁺。

实施例40:(R)-1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-羧酸

将(R)-1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸乙酯(363.4mg,0.8046mmol)溶解在乙醇(5mL,80mmol)中，然后使用1M水性氢氧化钠(5mL,5mmol)将其处理。将混合物剧烈搅拌18小时。使用3N HCl将pH调整至3-4，然后使用乙酸乙酯将反应萃取三次。将有机物合并，然后经MgSO₄干燥，过滤和在减压下浓缩至干燥。然后将乙醚加入，并且形成白色沉淀物，通过过滤将其去除，从而通过HPLC得到86％纯的白色固体。将操作重复另外两次，从而得到标题化合物的白色固体(156mg,44％)。EDI-MS:424.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.82(s,1H),7.74-7.62(m,2H),7.42(d,J＝2.3,1H),7.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.08(d,J＝2.5,1H),4.43-4.34(m,1H),4.33-4.22(m,2H),2.71(br.s.,1H),2.16(d,J＝2.0Hz,2H),1.88-167(m,4H),1.40-1.25(m,3H),1.24-1.11(m,4H),1.10-0.95(m,5H),0.79(s,9H)。

实施例41:(S)-1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-羧酸甲酯

在甲醇(10mL,200mmol)和乙酸(9.2μL,0.16mmol)中将6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-甲醛(503.27mg,1.6212mmol)与其合并。然后将氰基硼氢化钠(252.76mg,4.0221mmol)加入，并且在室温下将反应搅拌过夜。然后使用水将反应淬灭，并且使用乙酸乙酯萃取三次。将有机物合并和经MgSO₄干燥。通过过滤将固体去除，并且将7g的硅胶加入。然后将所有溶剂去除，以及将所得的硅胶装载在24g柱子内，并且使用0-60％乙酸乙酯/己烷的梯度将产物洗脱，以及然后在真空下干燥，从而得到标题化合物的无色油状物(366mg,45％)。EDI-MS:438.3(M+H)⁺。

实施例42:(S)-1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-羧酸

将(S)-1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸乙酯(151.23mg,0.33484mmol)溶解在乙醇(5mL,80mmol)中，然后使用在水中1M氢氧化钠(5mL,5mmol)处理。将混合物剧烈搅拌18小时。使用3N HCl将pH调整至3-4，以及然后使用乙酸乙酯将反应萃取三次。将有机物合并，然后经MgSO₄干燥，在减压下过滤和浓缩至干燥。然后将二乙醚加入，并且形成白色沉淀物，通过过滤将其去除，从而得到标题化合物的白色固体(21mg,13％)。EDI-MS:424.1(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.82(s,1H),7.74-7.62(m,2H),7.44(d,J＝2.3,1H),7.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.08(d,J＝2.5,1H),4.43-4.34(m,1H),4.33-4.22(m,2H),2.71(br.s.,1H),2.16(d,J＝2.0Hz,2H),1.88-167(m,4H),1.40-1.25(m,3H),1.24-1.11(m,4H),1.11-0.94(m,5H),0.80(s,9H)。

实施例43:4-{[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-氨基}-丁酸叔丁酯

使用三乙酰氧基硼氢化钠(65mg,0.29mmol)将在1,2-二氯乙烷(1.5mL)中6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-甲醛(45mg,0.15mmol,4-氨基-丁酸叔丁酯盐酸盐(115mg,0.59mmol),和三乙胺(81μL,0.58mmol)的溶液处理。在室温下搅拌过夜后，使用二氯甲烷将混合物稀释，然后使用水性碳酸氢钠将其洗涤。将有机相经MgSO₄干燥、过滤和浓缩，然后通过使用从0至100％在己烷中乙酸乙酯洗脱的硅胶柱将残渣纯化，从而得到无色油状物(33mg,产率:50％)。ESI-MS:454.4(M+H)⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.65-7.70(m,3H),7.38-7.40(dd,1H),7.10-7.14(m,2H),4.22-4.28(m,1H),3.90(s,2H),2.67(t,2H),2.28(t,4H),1.89(d,2H),1.81(t,2H),1.40(m,1H),1.42(s,9H),1.30(m,4H),0.9(s,9H)。

实施例44:4-{[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-氨基}-丁酸

在室温下将在4M HCl中4-{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-氨基}-丁酸叔丁酯(33mg,0.073mmol)的溶液在二恶烷(1.50mL)中搅拌过夜，从而形成白色沉淀物。将沉淀物过滤，然后使用乙醚洗涤，从而得到产物的盐酸盐(20mg,产率:63％)。ESI-MS:398.1(M+H)⁺；(400MHz,CD₃OD)δ＝7.90(s,1H),7.84(d,1H),7.81(d,1H),7.49(dd,1H),7.28(d,1H),7.17(dd,1H),(m,2H),4.37(m,1H),4.33(s,2H),3.15(t,2H),2.47(t,2H),2.28(t,2H),2.0(m,2H),1.92(d,2H),1.43(q,2H),1.27(q,2H),1.13(m,1H),0.92(s,9H)。

实施例45:{[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-氨基}-乙酸乙酯

使用三乙酰氧基硼氢化钠(129mg,0.58mmol)将在1,2-二氯乙烷(2mL)中6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-甲醛(90mg,0.29mmol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(162mg,1.16mmol)、和三乙胺(0.16mL,1.16mmol)的溶液处理。在室温下将混合物搅拌过夜。使用二氯甲烷将溶液稀释，然后使用水性碳酸氢钠将其洗涤。将有机相经MgSO₄干燥和浓缩。使用从0至100％在己烷中乙酸乙酯洗脱的硅胶柱将残渣纯化，从而得到产物(64mg,产率:55％)。ESI-MS:420.30(M+23)⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.66-7.70(m,3H),7.41(dd,1H),7.11-7.14(m,2H),4.26(m,1H),4.19(q,2H),3.93(s,2H),3.43(s,2H),2.28(d,4H),1.89(d,2H),1.44(q,2H),1.27(t,3H),1.09-1.20(m,3H),0.89(s,9H)。

实施例46:{[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-氨基}-乙酸

向在甲醇(1mL)中{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-氨基}-乙酸乙酯(60mg,0.15mmol)的溶液中加入水性氢氧化锂(4.2M,0.5mL,2mmol)，从而形成白色沉淀物。在室温下将混合物浆料3hr，然后在50℃下2hr。使用1N HCl将浆料中和至pH 6，然后将白色沉淀物过滤，并且在真空下干燥，从而得到白色沉淀物(48mg,产率:86％)。ESI-MS:392.3(M+23)⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.77-7.82(m,3H),7.48(dd,1H),7.37(d,1H),7.15(dd,1H),4.38(m,1H),4.07(s,2H),3.16(s,2H),2.20(d,2H),1.82(d,2H),1.35(m,2H),1.10-1.25(m,3H),0.89(s,9H)。

实施例47:(2-{[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-氨基}-乙基)-膦酸二乙醚

向在1,2-二氯乙烷(3mL)中(2-氨基-乙基)-膦酸二乙醚草酸盐(200mg,0.74mmol)的溶液中加入6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-甲醛(343mg,1.1mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，然后将三乙酰氧基硼氢化钠(329mg,1.5mmol)加入。在室温下将其搅拌过夜后，使用水将反应混合物淬灭，在室温下搅拌30min，然后使用乙酸乙酯稀释，并且使用水性NaHCO₃洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，然后使用乙酸乙酯(100％)洗脱的硅胶柱将其纯化，然后使用从0至15％在二氯甲烷中甲醇将其洗脱，从而得到粘性油状物(130mg,产率:25％)。ESI-MS:476.3(M+H)⁺。

实施例48:(2-{[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-氨基}-乙基)膦酸

向在乙腈(1mL)中(2-{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-氨基}-乙基)-膦酸二乙醚(65.00mg,0.14mmol)的溶液中加入三甲基溴硅烷(1mL,7.58mmol)。然后在50℃下将反应搅拌过夜。在将溶剂浓缩后，使用HPLC(乙腈-水,15-85％)将残渣纯化，从而得到白色沉淀物(33mg,产率:58)。ESI-MS:420.2(M+H)⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.81-7.91(m,3H),7.51(dd,1H),7.41(d,1H),7.19(dd,1H),4.40(m,1H),4.31(s,2H),3.12(m,2H),2.21(d,2H),1.97(m,2H),1.82(d,2H),1.36(q,2H),1.22(q,2H),1.08(m,1H),0.88(s,9H)。

实施例49:5-羟基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯

将2,3-二氢-1H-吲哚-5-醇(1.0g,7.8mmol)、二碳酸二叔丁酯(4.0g,18mmol)、氯仿(20mL)和饱和的碳酸氢钠aq.(8mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将有机相分离，然后使用水洗涤两次，经MgSO₄干燥、过滤和浓缩，从而得到粗制品。使用乙醚将原料处理，然后将其过滤，从而得到产物(1.1g,产率:60％)。ESI-MS:258.10(M+23)⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.00(s,1H),7.48(ws,1H),6.61(d,1H),6.51(dd,1H),3.84(t,2H),2.96(t,2H),1.48(s,9H)。

实施例50:5-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸叔-丁酯

将在叔丁醇(8mL)和2-丁酮(4mL)中5-羟基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.6g,2.6mmol)的混合物加入碳酸铯(2.5g,7.7mmol)，随后为甲磺酸4-叔丁基-环己酯(1.9g,7.7mmol)。在100℃下将混合物在密封的小瓶中加热过夜，从而形成沉淀物。使用二氯甲烷将混合物处理，然后将沉淀物滤去，并且将溶剂浓缩。使用从0至30％在己烷中乙酸乙酯洗脱的硅胶柱将残渣纯化，从而得到沉淀物(0.96g,产率:100％)。ESI-MS:373.30(M)⁺。

实施例51:5-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-2,3-二氢-1H-吲哚

向在THF(10mL)中5-(4-叔丁基-环己基氧基)-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.92g,2.5mmol)的溶液中加入在二恶烷(6mL,25mmol)中4M HCl。在室温下将混合物搅拌48hr，从而形成白色沉淀物。将该混合物在二氯甲烷和水性碳酸氢钠之间分层，然后将有机相经MgSO₄干燥，过滤和浓缩。使用从0至8％的在二氯甲烷中甲醇洗脱的硅胶柱将粗品纯化，从而得到沉淀物(0.67g,产率:99％)。ESI-MS:274.2(M+H)⁺。

实施例52:3-叔-丁氧基羰基氨基-4-[5-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-4-氧代-丁酸叔丁酯

向在二甲基甲酰胺(2mL)中5-(4-叔丁基-环己基氧基)-2,3-二氢-1H-吲哚(110mg,0.4mmol)的溶液中加入HOBT一水合物(10mg,0.1mmol)、2-叔-丁氧基羰基氨基-琥珀酸4-叔丁酯(230mg,0.8mmol)和最终N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(92mg,0.48mmol)。在50℃下将反应加热过夜。使用乙醚将溶液稀释，然后使用水洗涤两次。将有机相经MgSO₄干燥、过滤和浓缩，从而得到粗制品(220mg,产率:100％)。将粗品在实施例53中直接使用。ESI-MS:545.4(M+H)⁺。

实施例53:3-氨基-4-[5-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-4-氧代-丁酸

向在二氯甲烷(1mL)中3-叔-丁氧基羰基氨基-4-[5-(4-叔丁基-环己基氧基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-4-氧代-丁酸叔丁酯(220mg,0.4mmol)的溶液中加入三氟乙酸(TFA)(0.8mL,10mmol)。在室温下将溶液搅拌过夜。将溶剂浓缩和使用HPLC将残渣纯化，从而得到白色沉淀产物TFA盐(22mg,产率:13％)。ESI-MS:389.3(M+H)⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96(d,1H),6.92(d,1H),6.76(dd,1H),4.45(m,1H),4.11-4.25(m,3H),3.15(t,2H),3.04(dd,1H),2.70(dd,1H),2.09(d,2H),1.77(d,2H),1.45(s,1H),1.27(q,2H),1.13(q,2H),1.04(m,1H),0.85(s,9H)。

实施例54:1-[5-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-2-氯代-乙酮

将在二氯甲烷(8mL)中5-(4-叔丁基-环己基氧基)-2,3-二氢-1H-吲哚(0.55g,2mmol)、三乙胺(0.56mL,4mmol)的溶液在0℃下加入氯乙酰氯(0.2mL,2.6mmol)。将溶液从0℃至室温搅拌4hr。使用二氯甲烷将溶液稀释，然后使用5％水性柠檬酸,水性碳酸氢钠，和水将其洗涤，经MgSO₄干燥，和浓缩。使用在己烷中乙酸乙酯洗脱的硅胶柱将残渣纯化，从而得到产物(0.37g,产率:52％).ESI-MS:350.2(M+H)⁺。

实施例55:(2-{2-[5-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-乙基)-膦酸二乙醚

向在二甲基甲酰胺(1.5mL)中1-[5-(4-叔丁基-环己基氧基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-2-氯代-乙酮(60mg,0.2mmol)和(2-氨基-乙基)-膦酸二乙醚,草酸盐(93mg,0.34mmol)的溶液中加入溴化锂(18mg,0.2mmol)和碳酸钾(76mg,0.55mmol)。在70℃下搅拌过夜后，使用水将混合物稀释，然后使用乙酸乙酯萃取。使用5％水性柠檬酸,水性碳酸氢钠,和水将有机相洗涤，经MgSO₄干燥和浓缩。在硅胶柱上将残渣纯化，从而得到产物(20mg,产率:25％)。ESI-MS:495.3(M+H)⁺。

实施例56:(2-{2-[5-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-乙基)-膦酸

向在乙腈(0.5mL)中(2-{2-[5-(4-叔丁基-环己基氧基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-乙基)-膦酸二乙醚(16mg,0.03mmol)的搅拌溶液中加入三甲基溴硅烷(0.5mL,4mmol)。在50℃下将反应混合物搅拌过夜。将溶剂浓缩后，通过HPLC(乙腈-水)将残渣纯化，从而得到白色沉淀产物(7.5mg,产率:53％)。ESI-MS:439.2(M+H)⁺。

实施例57:3-((2-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)喹啉-6-基)甲基氨基)丙酸

在Mitsunobu条件下使用顺式-4-叔丁基环己醇将6-溴-2-羟基喹啉处理，得到6-溴-2-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)喹啉。然后将6-溴-2-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)喹啉暴露于n-丁基锂和DMF，得到6-甲酰基-2-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)喹啉。然后使用3-氨基丙酸和氰基硼氢化钠将该醛处理，从而得到标题化合物,3-((2-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)喹啉-6-基)甲基氨基)丙酸。

实施例58:3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)喹啉-2-基)甲基氨基)丙酸

在Mitsunobu条件下使用顺式-4-叔丁基环己醇将6-羟基-2-甲基喹啉处理，得到6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-2-甲基喹啉，使用叔丁基过氧化氢和在二恶烷中二氧化硒将其依次氧化，得到6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-2-甲酰基喹啉。在二氯乙烷中使用3-氨基丙酸叔丁酯和氰基硼氢化钠将该醛处理，从而得到3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-喹啉-2-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯。在甲醇/THF中使用氢氧化锂处理，使得到标题化合物,3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)喹啉-2-基)甲基氨基)丙酸。

实施例59:3-(甲基亚磺酰氨基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯

将3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸(4g,21.2mmol,1.0equiv)溶解在DCM(100mL)中。然后将甲烷磺酰胺(1.43g,15.1mmol,0.7equiv),EDCI(3.45g,18.2mmol,0.85equiv)和DMAP(0.37g,3mmol,0.15equiv)加入混合物，然后在r.t.下搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃，将冰水(100mL)加入。将混合物搅拌15min，将其分离，然后使用DCM将水层萃取两次。通过5％HCl，盐水将合并的有机层洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，从而得到3-(甲基亚磺酰氨基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯的灰色油状物(3.6g,90％)。ESI-MS(M+H)⁺:267.1.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:6.91～6.83(brs,1H),3.36(s,3H),3.19～3.12(m,2H),2.41(t,2H),1.37(s,9H)。

实施例60:3-氨基-N-(甲基磺酰基)丙酰胺

将3-(甲基亚磺酰氨基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(3.6g,15.1mmol)溶解在DCM(60mL)中。然后在0℃下将CF₃COOH(1.1mL,0.3mmol,20equiv)加入混合物，然后在0℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩。通过快速层析法将残渣纯化，从而得到3-氨基-N-(甲基磺酰基)丙酰胺的透明的固体(1.8g,80％)。(流动相:CH₃OH/H₂O＝0～5％)。ESI-MS(M+1)⁺:167.0.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:3.21～3.11(m,2H),3.07(s,3H),2.60～2.54(m,2H)。

实施例61:3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)-N-(甲基磺酰基)丙酰胺

将6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-2-萘甲醛(300mg,0.96mmol,1equiv)和3-氨基-N-(甲基磺酰基)丙酰胺(239mg,1.19mmol,1.5equiv)溶解在无水的EtOH中。在80℃下将将混合物搅拌1h。然后将NaBH₃CN(110mg,1.74mmol,2equiv)加入混合物，并且在80℃下搅拌16h。将有机层浓缩，然后通过prep-TLC将其纯化，从而得到3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)-N-(甲基磺酰基)丙酰胺的白色固体(62mg,14％)。(流动相:CH₃OH/DCM＝1:10)。ESI-MS(M+1)⁺:461.2,HPLC:96.38％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.93(s,1H),7.85～7.77(m,2H),7.59～7.49(m,1H),7.43～7.35(m,1H),7.20～7.11(m,1H),4.45～4.33(m,1H),4.20(s,2H),2.98(t,2H),2.77(s,3H),2.35(t,2H),2.26～2.14(m,2H),1.86～1.75(m,2H),1.41～1.30(m,2H),1.27～1.14(m,2H),1.13～1.02(m,1H),0.89(s,9H)。

实施例62:3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基氨基)-N-(甲基磺酰基)丙酰胺

利用6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)-2-萘甲醛代替6-((1r,4r)-4-叔丁基环己基氧基)-2-萘甲醛，如实施例61所述进行制备。71mg,白色固体,产率:17％。(流动相:CH3OH/DCM＝1:10).ESI-MS(M+1)⁺:529.2.HPLC:98.69％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.25～8.20(m,1H),8.13～8.08(m,1H),8.04～8.01(m,1H),7.68～7.63(m,1H),7.60～7.55(m,1H),4.54～4.43(m,1H),4.40(s,2H),3.36(t,2H),3.24(s,3H),2.82(t,2H),2.24～2.16(m,2H),1.94～1.86(m,2H),1.55～1.43(m,2H),1.29～1.16(m,2H),1.15～1.07(m,1H),0.90(s,9H)。

实施例63:3-(叔-丁氧基羰基((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氨基)丙酸乙酯

将3-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸乙酯,(491mg,1.2mmol,1equiv)溶解在DCM(20mL)中。然后将Et₃N(360mg,3.56mmol,3equiv),DMAP(15mg,0.13mmol,0.1equiv)和(Boc)₂O(520mg,2.38mmol,2equiv)加入混合物，并且在r.t.下搅拌18h。使用5％HCl,盐水将反应洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩和通过prep-TLC将其纯化，从而得到3-(叔-丁氧基羰基((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氨基)丙酸乙酯的黄色油状物(478mg,78％)。(流动相:EA/PE＝1:8)。ESI-MS(M+1)⁺:512.3.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.71～7.63(m,2H),7.61～7.53(m,1H),7.38～7.27(m,1H),7.15～7.10(m,2H),4.57(s,2H),4.30～4.21(m,1H),4.07(q,2H),3.57～3.37(m,2H),2.60～2.45(m,2H),2.31～2.23(m,2H),1.93～1.85(m,2H),1.58～1.36(m,11H),1.26～1.04(m,6H),0.89(s,9H)。

实施例64:3-(叔-丁氧基羰基((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氨基)丙酸

向在EtOH(10mL)中3-(叔-丁氧基羰基((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氨基)丙酸乙酯(485mg,0.94mmol)的溶液中加入水性NaOH(2mL,20％,5.0equiv)，然后回流2h。然后将反应冷却至0℃，使用1M HCl将溶液的pH调整至6，浓缩和将残渣溶解在DCM中，使用水洗涤,干燥和浓缩，从而得到3-(叔-丁氧基羰基((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氨基)丙酸的灰色油状物(392mg,75％)。ESI-MS(M+H⁺):484.3.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.79～7.72(m,2H),7.62～7.57(m,1H),7.35～7.26(m,2H),7.14～7.08(m,1H),4.49(s,2H),4.41～4.30(m,1H),3.38～3.26(m,2H),2.33～2.26(t,2H),2.23～2.15(m,2H),1.95～1.84(m,2H),1.47～1.28(m,11H),1.27～1.15(m,2H),1.11～1.02(m,1H),0.87(s,9H)。

实施例65:(6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基(3-(环丙烷亚磺酰氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯

利用3-(甲基亚磺酰氨基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯的工序，从而得到(6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基(3-(环丙烷亚磺酰氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯。435mg,灰色油状物,100％。ESI-MS(M+1)⁺:587.3.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.80～7.73(m,2H),7.64～7.59(m,1H),7.36～7.27(m,2H),7.15～7.10(m,1H),4.50(s,2H),4.40～4.32(m,1H),3.45～3.45(m,2H),2.94～2.86(m,1H),2.56～2.52(m,2H),2.24～2.15(m,2H),1.85～1.77(m,2H),1.51～1.27(m,11H),1.25～0.99(m,7H),0.87(s,9H)。

实施例66:3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)-N-(环丙基磺酰基)丙酰胺

使用3-氨基-N-(甲基磺酰基)丙酰胺的工序，从而得到3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)-N-(环丙基磺酰基)丙酰胺。92mg,白色固体,25％。ESI-MS(M+1)⁺:487.3.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.94～7.90(m,1H),7.86～7.79(m,2H),7.55～7.50(m,1H),7.41～7.38(m,1H),7.20～7.14(m,1H),4.44～4.34(m,1H),4.23(s,2H),3.02(t,2H),2.79～2.71(m,1H),2.37(t,2H),2.25～2.16(m,2H),1.86～1.76(m,2H),1.41～1.28(m,2H),1.27～1.15(m,2H),1.11～1.03(m,1H),0.88(s,9H),0.83～0.78(m,2H),0.73～0.66(m,2H)。

实施例67:2-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基氨基)乙酸乙酯

如实施例27所述进行工序，从而得到2-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基氨基)乙酸乙酯。ESI-MS(M+H⁺):466.3.HPLC:92.65％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.09(d,1H),7.99(d,1H),7.78(s,1H),7.56(dd,1H),7.45(d,1H),4.43-4.36(m,1H),4.17(q,2H),3.90(s,2H),3.40(s,2H),2.17(d,2H),1.86(d,2H),1.48(q,2H),1.26-1.13(m,5H),1.10-1.03(m,1H),0.88(s,9H)。

实施例68:2-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基氨基)乙酸

如实施例28所述进行工序，从而得到2-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基氨基)乙酸。50mg,通过HPLC-制备(0.05％TFA/水:MeOH＝0～95％)将其纯化，白色固体(产率:44％)。ESI-MS(M+H⁺):438.2HPLC:96.18％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.20(d,1H),8.08(d,1H),7.98(s,1H),7.61(dd,1H),7.55(d,1H),4.50-4.45(m,1H),4.33(s,2H),3.53(s,2H),2.20(d,2H),1.90(d,2H),1.47(q,2H),1.25,(q,2H),1.15-1.08(m,1H),0.91(s,9H)。

实施例69:4-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基氨基)丁酸乙酯

如实施例27所述进行工序，从而得到4-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基氨基)丁酸乙酯160mg，通过HPLC-制备(0.05％TFA/水:MeOH＝0～95％)将其纯化，白色固体(产率:61％)。ESI-MS(M+H⁺):494.3.HPLC:95.66％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.22(d,1H),8.11(d,1H),8.03(s,1H),7.66(dd,1H),7.58(d,1H),4.50-4.46(m,1H),4.37(s,2H),4.13(q,2H),3.16(t,2H),2.49(t,2H),2.21(d,2H),2.04(t,2H),1.90(d,2H),1.49(q,2H),1.34-1.30(m,5H),1.14-1.09(m,1H),0.91(s,9H)。

实施例70:4-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基氨基)丁酸

向在THF(15mL)中4-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基氨基)丁酸乙酯(150mg,0.30mmol)的溶液中加入1M HCl(3mL)，然后回流1h。然后将反应浓缩，从而得到4-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基氨基)丁酸的白色固体，通过HPLC-制备(0.05％TFA/水:MeOH＝0～95％)将其纯化，50mg,白色固体(产率:34％)。ESI-MS(M+H⁺):466.3HPLC:96.13％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.20(d,1H),8.10(d,1H),8.01(d,1H),7.65(dd,1H),7.57(d,1H),4.50-4.46(m,1H),4.34(s,2H),3.16(t,2H),2.46(d,2H),2.21(d,2H),1.98(t,2H),1.90(d,2H),1.49(q,2H),1.25(q,2H),1.14-1.08(m,1H),0.91(s,9H)。

实施例71:1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-氟代萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

将化合物1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(150mg,0.37mmol)和NFSI(175mg,0.56mmol,1.5eq.)的混合物加热至80℃，然后在N₂气氛下搅拌4h。然后通过使用PE/EA(6/1)作为洗脱剂的硅胶层析法将混合物纯化，从而得到产物1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯的微黄色油状物(40mg,34％)。EDI-MS(M+1)⁺:428.1.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.97(d,1H),7.65-7.62(m,1H),7.52-7.41(m,2H),7.25-7.22(m,1H),4.22-4.17(m,1H),3.74(s,2H),3.71(s,3H),3.59-3.54(m,2H),3.37-3.36(m,3H),2.22-2.19(m,2H),1.86-1.84(m,2H),1.54-1.45(m,2H),1.19-1.08(m,3H),0.86(s,9H)。

实施例72:1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-氯代萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸乙酯

将化合物1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(140mg,0.34mmol)和NCS(90mg,0.68mmol,2.0eq.)溶解在MeCN(5mL)中。然后在0℃下将CF₃COOH(12mg,0.1mmol,0.3eq.)加入混合物。将混合物加温至r.t.，然后将其搅拌1h。然后使用饱和的Na₂CO₃将溶液的pH调整至7，浓缩和通过EtOAc将混合物萃取。将有机层浓缩，然后通过使用PE/EA(6/1)的硅胶层析法将其纯化，从而得到产物1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-氯代萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(65mg,43％)的微黄色油状物。EDI-MS(M+1)⁺:444.0.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(d,1H),7.69-7.66(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.28-7.27(m,1H),4.25-4.19(m,1H),3.77(s,2H),3.72(s,3H),3.59-3.58(m,2H),3.38-3.37(m,3H),2.23-2.20(m,2H),1.88-1.85(m,2H),1.61-1.52(m,2H),1.12-1.07(m,3H),0.87(s,9H)。

实施例73:1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-氟代萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸

向在EtOH(3mL)中1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-氟代萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯40mg,0.09mmol)的溶液中加入水性NaOH(2mL,1％,5.0eq.)，然后回流1h。然后将反应冷却至0℃，使用1M HCl将溶液的pH调整至6，浓缩和使用DCM和水将残渣洗涤，在真空中干燥，从而得到产物1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-氟代萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(30mg,78％)的白色固体。EDI-MS(M+1)⁺:414.0.HPLC:91.27％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.09-8.01(m,2H),7.74-7.71(m,1H),7.59-7.58(m,1H),7.48(t,1H),4.57(s,2H),4.38-4.32(m,5H),3.76-3.70(m,1H),2.21-2.19(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.53-1.44(m,2H),1.24-1.10(m,3H),0.90(s,9H)。

实施例74:1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-氯代萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸

如1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-氟代萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸所述进行工序，从而得到标题化合物固体(35mg,56％)。EDI-MS(M+1)⁺:430.0.HPLC:91.27％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.29-8.26(m,1H),8.00-7.90(m,2H),7.64-7.53(m,2H),4.49(s,2H),4.45-4.38(m,1H),4.22-4.19(m,4H),3.49-3.42(m,1H),2.28-2.24(m,2H),1.96-1.92(m,2H),1.60-1.51(m,2H),1.30-1.16(m,3H),0.94(s,9H)。

实施例75:3-(苄基氨基)-2-甲基丙酸甲酯

在70℃下将在甲醇(5mL)中甲基丙烯酸甲酯(7mL,0.067mol,1.0equiv)、苄基胺(6mL,0.055mol,0.8equiv)的混合物搅拌2天。在将挥发物蒸发后，通过快速层析法(DCM:MeOH＝20:1)将粗制品纯化，从而得到化合物3-(苄基氨基)-2-甲基丙酸甲酯9g,产率:65％)的黄色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.32-7.24(m,5H),3.79(s,2H),3.68(s,3H),2.88-2.85(m,1H),2.71-2.63(m,2H),1.16(d,3H)。

实施例76:3-氨基-2-甲基丙酸甲酯

向在甲醇(30mL)中3-(苄基氨基)-2-甲基丙酸甲酯(3g,14mmol,1.0equiv)和乙酸(87mg,1.4mmol,0.1equiv)的溶液中加入Pd/C(10％,0.3g)。在氢气下将所得的混合物在25℃下搅拌16h。将催化剂滤去，然后将滤液浓缩，从而得到3-氨基-2-甲基丙酸甲酯(1.4g,产率:83％)的黄色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.72(s,3H),3.06-3.01(m,1H),2.91-2.86(m,1H),2.77-2.72(m,1H),1.95(s,2H),1.22(d,3H)。

实施例77:3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)-2-甲基丙酸甲酯

如实施例27所述进行3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)-2-甲基丙酸甲酯的制备。110mg,浅黄色固体,产率:35％。ESI-MS(M+H)⁺:412.1.HPLC:93.41％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.70-7.65(m,3H),7.34(d,1H),7.10(dd,1H),7.01(d,1H),4.16-4.09(m,1H),3.96(s,2H),3.65(s,3H),3.143-3.138(m,1H),2.92(d,2H),2.16-2.12(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.39-1.26(m,2H),1.15-1.05(m,6H),0.88(s,9H)。

实施例78:3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)-2-甲基丙酸

如实施例77所述进行3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)-2-甲基丙酸的制备。100mg,黄色固体,产率:94％。ESI-MS(M+H)⁺:398.1.HPLC:97.60％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.84(s,1H),7.72-7.68(m,2H),7.59(d,1H),7.15-7.10(m,2H),4.33-4.24(m,3H),3.11-2.82(m,3H),2.25-2.21(m,2H),1.89-1.86(m,2H),1.48-1.11(m,9H),0.89(s,9H)。

实施例79:2-氰基-2-甲基丙酸乙酯

将在四氢呋喃(80mL)中2-氰基乙酸乙酯(3g,0.026mol,1.0equiv)的溶液在冰-盐浴下冷却，随后分几批加入氢化钠(2.6g,0.104mol,4.0equiv)。在r.t.下将混悬物搅拌。然后将碘甲烷(11g,0.078mmol,3.0equiv)加入，并且在使用水淬灭之前，在r.t下将反应混合物搅拌3h。使用乙酸乙酯将混合物萃取，然后使用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥和浓缩，从而得到粗制品2-氰基-2-甲基丙酸乙酯(3.2g,产率:85％)的深绿色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:4.27(q,2H),1.62(s,6H),1.34(t,3H)。

实施例80:3-氨基-2,2-二甲基丙酸乙酯

向在6mL的乙醇/氢氧化铵(10:1)中2-氰基-2-甲基丙酸乙酯(0.6g,4.2mmol,1.0equiv)的溶液中加入Ra/Ni(20％,0.12g)。在r.t.下将所得的混合物在氢气下搅拌16h。将催化剂滤去，然后将滤液浓缩，从而得到3-氨基-2,2-二甲基丙酸乙酯(0.43g,产率:70％)的黄色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:4.15(q,2H),2.77(s,2H),1.76(s,2H),1.26(t,3H),1.18(s,6H)。

实施例81:3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)-2,2-二甲基丙酸乙酯

如实施例27所述进行3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)-2,2-二甲基丙酸乙酯的制备。230mg,无色油状物,产率:68％。ESI-MS(M+H)⁺:440.1.HPLC:89.40％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.70-7.65(m,3H),7.42(d,1H),7.13-7.11(m,2H),4.29-4.23(m,1H),4.12(q,2H),3.95(s,2H),2.70(s,2H),2.29-2.26(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.48-1.42(m,2H),1.25-1.09(m,12H),0.90(s,9H)。

实施例82:3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)-2,2-二甲基丙酸

如实施例28所述进行3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)-2,2-二甲基丙酸的制备。210mg,浅黄色固体,产率:98％。ESI-MS(M+H)⁺:412.1.HPLC:96.40％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.75(s,1H),7.69-7.67(m,2H),7.58(d,1H),7.14-7.09(m,2H),4.26-4.21(m,3H),2.78(s,2H),2.24-2.22(m,2H),1.89-1.86(m,2H),1.45-1.37(m,2H),1.28-1.08(m,9H),0.89(s,9H)。

实施例83:6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-2-萘甲腈

将化合物2-溴-6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘(2.0g,5.55mmol,1.0eq.)和CuCN(742mg,8.34mmol,1.5eq.)溶解在DMSO(5mL)中。然后在125℃下将混合物搅拌15h。将水加入，然后使用乙酸乙酯将混合物萃取，并且通过使用PE/EA(10/1)的硅胶柱层析法将有机层纯化，从而得到产物的微黄色固体(1.423g,82％)。EDI-MS(M+1)⁺:308.0¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(s,1H),7.78-7.73(m,2H),7.54(dd,1H),7.22(dd,1H),7.14(s,1H),4.33-4.30(m,1H),2.29-2.25(m,2H),1.93-1.90(m,2H),1.48-1.26(m,2H),1.25-1.10(m,3H),0.91(s,9H)。

实施例84:(6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲胺

将化合物6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-2-萘甲腈(1.7g,5.53mmol,1.0eq.)和NH₄OH(0.3mL,6.65mmol,1.2eq.)溶解在MeOH(5mL)中。然后将雷尼镍(Raney Ni)(64mg,1.11mmol,0.2eq.)加入混合物，并且在r.t.下将将溶液在氢气气氛下搅拌15h。将混合物过滤，然后通过使用DCM/MeOH(10/1)作为洗脱剂的硅胶柱层析法将其纯化，从而得到产物的灰白色固体(1.76g,63％)。ESI-MS(M-NH₂)⁺:295.1.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.71-7.65(m,3H),7.38(dd,1H),7.15-7.11(m,2H),4.28-4.24(m,1H),3.98(s,2H),2.30-2.26(m,2H),1.91-1.87(m,2H),1.76(s,2H),1.46-1.40(m,2H),1.21-1.12(m,3H),0.90(s,9H)。

实施例85:乙基3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)-2-羟基丙酸酯

将(6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲胺(311mg,1.0mmol,1.0eq.)和环氧乙烷-2-羧酸乙酯(116mg,1.0mmol,1.0eq.)溶解在EtOH(5mL)中。然后将混合物回流2h。将混合物浓缩，然后通过使用DCM/MeOH(10/1)作为洗脱剂的硅胶柱层析法将其纯化，从而得到产物的微黄色油状物(311mg,35％)。EDI-MS(M+1)⁺:428.1.HPLC:92.02％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.70-7.64(m,3H),7.38(dd,1H),7.13-7.11(m,2H),4.31-4.21(m,4H),3.93(q,2H),3.06-2.88(AB,2H),2.60(b,2H),2.28-2.26(m,2H),1.90-1.87(m,2H),1.45-1.41(m,2H),1.26(t,3H),1.20-1.09(m,3H),0.89(s,9H)。

实施例86:3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)-2-羟基丙酸

如实施例28所述进行3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)-2-羟基丙酸的制备。50mg,白色固体,产率:38％。ESI-MS(M+H)⁺:400.2.HPLC:99.87％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.46-7.36(m,3H),7.24(s,1H),6.93-6.87(m,2H),4.23-4.20(m,1H),4.04-4.02(m,1H),3.72(s,2H),2.94-2.92(m,2H),2.10-2.07(m,2H),1.75-1.73(m,2H),1.31-1.24(m,2H),1.07-1.01(m,3H),0.89(s,9H)。

实施例87:1-氰基环丙烷羧酸乙酯

将2-氰基乙酸乙酯(0.85g,7.5mmol,1equiv),1,2-二溴乙烷(1.3mL,15mmol,2equiv)和K₂CO₃(3.18g,22.5mmol,3equiv)溶解在丙酮(6mL)中，然后在80℃下将混合物搅拌16h。将反应混合物过滤、浓缩，从而得到粗制品的黄色油状物(1.84g,100％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:4.18(t,2H),1.75(t,2H),1.60(m,2H),1.20(t,3H)。

实施例88:1-(氨基甲基)环丙烷羧酸乙酯

如3-氨基-2,2-二甲基丙酸乙酯(实施例80)的合成所述进行1-(氨基甲基)环丙烷羧酸乙酯的黄色油状物(783mg,73％)的制备。ESI-MS(M+1)⁺:144.1.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:4.03(t,2H),3.59(s,2H),1.17(t,3H),0.99(t,2H),0.84(t,2H)。

实施例89:1-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)甲基)环丙烷羧酸乙酯

如实施例27所述进行1-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)甲基)环丙烷羧酸乙酯的的微黄色油状物(211mg,37％)的制备。ESI-MS(M+1)⁺:438.3.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.73～7.64(m,3H),7.45～7.39(m,1H),7.19～7.09(m,2H),4.31～4.20(m,1H),4.16～4.07(m,2H),3.66(s,2H),2.73～2.71(m,2H),2.31～2.23(m,2H),1.93～1.85(m,2H),1.50～1.36(m,2H),1.29～1.04(m,8H),0.89(s,9H),0.82～0.76(m,2H)。

实施例90:1-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)甲基)环丙烷羧酸

如实施例28所述进行1-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)甲基)环丙烷羧酸的白色固体(162mg,94％)的制备。ESI-MS(M+1)⁺:410.3.HPLC:97.07％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.93～7.73(m,3H),7.59～7.50(m,1H),7.42～7.36(m,1H),7.19～7.10(m,1H),4.43～4.33(m,1H),4.20～4.09(brs,2H),3.00～2.89(m,2H),2.26～2.14(m,2H),1.85～1.75(m,2H),1.40～1.29(m,2H),1.27～1.14(m,3H),1.13～1.00(m,2H),0.96～0.76(m,11H)。

实施例91:N-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)乙胺

将6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-2-萘甲醛(200mg,0.64mmol,1equiv),乙胺(58mg,1.05mmol,2equiv)和AcOH(62mg,1.05mmol,2equiv)溶解在DCM(15mL)中，然后在r.t.下将混合物搅拌2h。然后将NaBH₃CN(101mg,1.9mmol,3equiv)加入混合物，并且在r.t.下搅拌16h。通过盐水将反应混合物洗涤，经Na₂SO₄干燥和浓缩，从而得到标题化合物的灰色油状物(250mg,100％)。ESI-MS(M+1)⁺:340.3.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.73～7.63(m,3H),7.42～7.31(m,1H),7.16～7.09(m,2H),4.30～4.21(m,1H),3.91(s,2H),2.73(q,2H),2.31～2.23(m,2H),1.93～1.83(m,2H),1.49～1.36(m,2H),1.27～1.18(m,2H),1.15(t,3H),1.12～1.05(m,1H),0.89(s,9H)。

实施例92:3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(乙基)氨基)丙酸甲酯

将N-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)乙胺(250mg,0.64mmol,1equiv)溶解在CH₃OH(1mL)中。然后将丙烯酸甲酯(4mL,44mmol,70equiv)加入混合物，并且在r.t.下搅拌16h。将反应浓缩和通过prep-TLC将其纯化，从而得到标题化合物的白色固体(217mg,52％)。(流动相:EA/PE＝1:8)。ESI-MS(M+1)⁺:426.3,HPLC:97.34％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.71～7.60(m,3H),7.44～7.38(m,1H),7.16～7.09(m,2H),4.30～4.20(m,1H),3.69(s,2H),3.64(s,3H),2.85(t,2H),2.65～2.46(m,4H),2.31～2.24(m,2H),1.92～1.85(m,2H),1.49～1.37(m,2H),1.30～1.10(m,3H),1.05(t,3H),0.89(s,9H)。

实施例93:3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(乙基)氨基)丙酸

如实施例28所述进行3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(乙基)氨基)丙酸的制备，从而得到标题化合物的白色固体(126mg,60％)。ESI-MS(M+1)⁺:412.3,HPLC:96.12％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.91(m,1H),7.84～7.76(m,2H),7.61～7.55(m,1H),7.40～7.31(m,1H),7.18～7.12(m,1H),4.43～4.34(m,1H),4.12(s,2H),3.03(t,2H),2.90～2.78(m,2H),2.66(t,2H),2.25～2.17(m,2H),1.86～1.76(m,2H),1.41～1.29(m,2H),1.25～1.12(m,5H),1.10～1.02(m,1H),0.89(s,9H)。

实施例94:N-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)丙烷-1-胺

如N-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)乙胺(实施例91)所述进行N-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)丙烷-1-胺的制备，从而得到标题化合物的灰色油状物(429mg,100％)。ESI-MS(M+1)⁺:354.3.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.76～7.66(m,3H),7.44～7.40(m,1H),7.32～7.30(m,1H),7.12～7.06(m,1H),4.40～4.30(m,1H),3.78(s,2H),2.46(t,2H),2.23～2.15(m,2H),1.85～1.76(m,2H),1.44(q,2H),1.39～1.27(m,2H),1.26～1.15(m,3H),0.87(s,9H),0.86(t,3H)。

实施例95:3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(丙基)氨基)丙酸甲酯

如3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(乙基)氨基)丙酸甲酯(实施例93)所述进行3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(丙基)氨基)丙酸甲酯的制备，从而得到标题化合物的白色固体(195mg,46％)。(流动相:EA/PE＝1:8)。ESI-MS(M+1)⁺:440.3_,HPLC:95.63％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.71～7.60(m,3H),7.44～7.39(m,1H),7.16～7.09(m,2H),4.30～4.20(m,1H),3.67(s,2H),3.64(s,3H),2.83(t,2H),2.50(t,2H),2.41(t,2H),2.31～2.23(m,2H),1.93～1.84(m,2H),1.55～1.37(m,4H),1.25～1.05(m,3H),0.89(s,9H),0.84(t,3H)。

实施例96:3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(丙基)氨基)丙酸

如实施例28所述相同地进行3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(丙基)氨基)丙酸的白色固体(147mg,78％)的制备。ESI-MS(M+1)⁺:426.3,HPLC:99.49％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.86～7.76(m,3H),7.55～7.49(m,1H),7.39～7.34(m,1H),7.17～7.10(m,1H),4.43～4.33(m,1H),4.02(s,2H),2.96(t,2H),2.70～2.55(m,4H),2.24～1.16(m,2H),1.86～1.76(m,2H),1.63～1.53(m,2H),1.40～1.28(m,2H),1.26～1.14(m,2H),1.07～1.02(m,1H),0.89(s,9H),0.82(t,3H)。

实施例97:N-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)环丁胺

如实施例27所述进行N-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)环丁胺的制备，从而得到标题化合物的灰色油状物(282mg,100％)。ESI-MS(M+1)⁺:366.3.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.76～7.62(m,3H),7.43～7.37(m,1H),7.17～7.08(m,2H),4.31～4.19(m,1H),3.82(s,2H),3.37～3.29(m,1H),2.37～2.18(m,4H),1.98～1.84(m,4H),1.76～1.67(m,2H),1.49～1.36(m,2H),1.26～1.04(m,3H),0.89(s,9H)。

实施例98:3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(环丁基)氨基)丙酸甲酯

如3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(乙基)氨基)丙酸甲酯(实施例95)所述进行3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(环丁基)氨基)丙酸甲酯的合成，从而得到标题化合物的白色固体(240mg,55％)。(流动相:EA/PE＝1:8)。ESI-MS(M+1)⁺:452.3,HPLC:97.45％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.72～7.58(m,3H),7.44～7.38(m,1H),7.15～7.09(m,2H),4.30～4.20(m,1H),3.62(s,2H),3.60(s,3H),3.20～3.11(m,1H),2.75(t,2H),2.41(t,2H),2.31～2.23(m,2H),1.95～1.83(m,4H),1.71～1.52(m,2H),1.50～1.31(m,2H),1.26～1.05(m,5H),0.89(s,9H)。

实施例99:3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(环丁基)氨基)丙酸

如实施例28所述进行3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(环丁基)氨基)丙酸的制备，从而得到标题化合物的白色固体(152mg,65％)。ESI-MS(M+1)⁺:438.3_,HPLC:98.55％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.78～7.66(m,3H),7.44～7.37(m,1H),7.34～7.30(m,1H),7.14～7.06(m,1H),4.41～4.31(m,1H),3.64(s,2H),3.22～3.14(m,1H),2.64(t,2H),2.35(t,2H),2.25～2.14(m,2H),2.03～1.93(m,2H),1.90～1.76(m,4H),1.64～1.49(m,2H),1.40～1.27(m,2H),1.26～1.14(m,2H),1.10～1.01(m,1H),0.87(s,9H)。

实施例100:N-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)环戊胺

如实施例27所述进行N-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)环戊胺的制备，从而得到标题化合物的灰色油状物(356mg,100％)。ESI-MS(M+H)⁺:380.3.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.73～7.63(m,3H),7.44～7.39(m,1H),7.15～7.08(m,2H),4.30～4.20(m,1H),3.90(s,2H),3.18～3.10(m,1H),2.31～2.22(m,2H),1.93～1.84(m,2H),1.78～1.06(m,13H),0.89(s,9H)。

实施例101:3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(环戊基)氨基)丙酸甲酯

如3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(环丁基)氨基)丙酸甲酯(实施例98)所述进行3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(环戊基)氨基)丙酸甲酯的合成，从而得到标题化合物的白色固体(258mg,69％)。(流动相:EA/PE＝1:8)。ESI-MS(M+1)⁺:466.3,HPLC:95.23％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.72～7.61(m,3H),7.45～7.40(m,1H),7.16～7.08(m,2H),4.30～4.21(m,1H),3.72(s,2H),3.60(s,3H),3.15～3.06(m,1H),2.87(t,2H),2.45(t,2H),2.31～2.24(m,2H),1.93～1.85(m,2H),1.83～1.73(m,2H),1.69～1.61(m,2H),1.54～1.36(m,6H),1.26～1.03(m,3H),0.89(s,9H)。

实施例102:3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(环戊基)氨基)丙酸

如实施例28所述进行3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(环戊基)氨基)丙酸的制备，从而得到标题化合物的白色固体(171mg,58％)。ESI-MS(M+1)⁺:452.3_,HPLC:95.83％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.01～7.93(m,1H),7.86～7.77(m,2H),7.70～7.64(m,1H),7.43～7.37(m,1H),7.21～7.14(m,1H),4.45～4.35(m,1H),4.28(s,2H),3.58～3.45(m,1H),3.11～3.01(m,2H),2.75～2.62(m,2H),2.26～2.14(m,2H),2.06～1.93(m,2H),1.90～1.77(m,4H),1.76～1.65(m,2H),1.59～1.47(m,2H),1.40～1.30(m,2H),1.27～1.16(m,2H),1.12～1.02(m,1H),0.88(s,9H)。

实施例103:N-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)环己胺

如实施例27所述进行N-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)环己胺的制备，从而得到标题化合物的白色固体(420mg,95％)。ESI-MS(M+H)⁺:394.2.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.82-7.70(m,3H),7.47-7.45(m,1H),7.15-7.07(m,2H),4.23-4.17(m,1H),4.06(s,2H),2.86-2.80(m,1H),2.22-2.18(m,2H),1.89-1.85(m,2H),1.73-1.59(m,4H),1.43-1.08(m,11H),0.90(s,9H)。

实施例104:3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(环己基)氨基)丙酸甲酯

如3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(环丁基)氨基)丙酸甲酯(实施例98)所述进行3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(环己基)氨基)丙酸甲酯的合成，从而得到标题化合物的白色固体(80mg,16％)。(流动相:EA/PE＝1:8)。ESI-MS(M+H)⁺:480.2.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.74-7.62(m,3H),7.44-7.41(m,1H),7.14-7.09(m,2H),4.29-4.23(m,1H),3.74(s,2H),3.60(s,3H),2.86(t,2H),2.49-2.39(m,3H),2.29-2.26(m,2H),1.91-1.78(m,5H),1.56-1.10(m,12H),0.90(s,9H)。

实施例105:3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(环己基)氨基)丙酸

如实施例28所述进行3-(((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)(环己基)氨基)丙酸的制备，从而得到标题化合物,65mg,微黄色固体,产率:84％。ESI-MS(M+H)⁺:466.1.HPLC:96.99％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.86-7.77(m,3H),7.54(d,1H),7.38(d,1H),7.15(dd,1H),4.41-4.35(m,1H),4.10(br,2H),3.04(t,2H),2.86-2.84(m,1H),2.22-2.19(m,2H),1.97-1.94(m,2H),1.83-1.75(m,4H),1.57-1.07(m,13H),0.88(s,9H)。

实施例106:2-(羟基甲基)丙烯酸甲酯

在r.t.下将K₂CO₃(3.5g,117mmol,1.6eq.)饱和的水性溶液(10mL)缓慢加入膦酰乙酸三甲酯(5.46g,30mmol,1.0eq.)和多聚甲醛(6.63g,48mmol,4.0eq.)的快速搅拌的溶液。在加入后，将混合物搅拌2h。然后使用DCM将混合物萃取。将有机层浓缩，从而得到化合物(1.5g,44％)的黄色油状物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:6.29(s,1H),5.83(s,1H),3.75(s,3H),3.72(s,2H)。

实施例107:3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)-2-(羟基甲基)丙酸甲酯

将化合物(6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲胺(311mg,1.0mmol,1.0eq.)和2-(羟基甲基)丙烯酸甲酯(116mg,1.0mmol,1.0eq.)溶解在MeOH(5mL)中。在r.t.下将混合物搅拌2h。然后将混合物浓缩和通过使用DCM/CH₃OH(10/1)的硅胶柱层析法将其纯化，从而得到产物(250mg,58％)的微黄色油状物。ESI-MS(M+H)⁺:428.3。HPLC:90.18％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.68(t,2H),7.63(s,1H),7.37(dd,1H),7.14-7.11(m,2H),4.27-4.25(m,1H),4.01-3.96(m,2H),3.91(s,2H),3.71(s,3H),3.18-2.93(AB,2H),2.73-2.71(m,1H),2.28-2.25(m,2H),1.90-1.87(m,2H),1.45-1.40(m,2H),1.25-1.09(m,3H),0.89(s,9H)。

实施例108:3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)-2-(羟基甲基)丙酸

如实施例28所述进行3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)-2-(羟基甲基)丙酸的制备，从而得到标题化合物50mg,白色固体,产率:21％。ESI-MS(M+H)⁺:414.3.HPLC:94.23％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.59(s,1H),7.52(d,1H),7.43(d,1H),7.37-7.35(m,1H),6.93(d,1H),6.88(s,1H),4.07-4.05(m,1H),3.95(s,2H),3.73-3.61(m,2H),3.04-2.83(AB,2H),2.74-2.72(m,1H),2.12-2.09(m,2H),1.79-1.76(m,2H),1.32-1.25(m,2H),1.09-1.01(m,3H),0.85(s,9H)。

实施例109:3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)环丁羧酸乙酯

如实施例27所述进行3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)环丁羧酸乙酯的制备，从而得到标题化合物。ESI-MS(M+1)⁺:438.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.73～7.63(m,3H),7.42～7.37(m,1H),7.15～7.08(m,2H),4.29～4.21(m,1H),4.11(q,2H),3.85(d,2H),3.30～3.24(m,1H),2.75～2.69(m,1H),2.53～2.46(m,2H),2.30～2.22(m,2H),2.05～1.98(m,2H),1.92～1.85(m,2H),1.47～1.38(m,2H),1.27～1.15(m,5H),1.14～1.05(m,1H),0.89(s,9H)。

实施例110:3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)环丁羧酸

如实施例28所述进行3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)环丁羧酸的制备，从而得到标题化合物。ESI-MS(M+1)⁺:410.3。HPLC:96.18％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.85～7.73(m,3H),7.47～7.41(m,1H),7.26～7.21(m,1H),7.16～7.08(m,1H),4.37～4.28(m,1H),4.15～4.07(m,2H),3.65～3.54(m,1H),2.84～2.77(m,1H),2.58～2.51(m,2H),2.30～2.18(m,4H),1.93～1.85(m,2H),1.46～1.33(m,2H),1.30～1.18(m,2H),1.13～1.08(m,1H),0.89(s,9H)。

实施例111:(S)-1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯

如实施例27所述进行(S)-1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的制备，从而得到标题化合物。ESI-MS(M+1)⁺:424.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.70～7.64(m,3H),7.45(d,1H),7.13～7.09(m,2H),4.28～4.23(m,1H),4.06-4.00(m,1H),3.77-3.71(m,1H),3.61(s,3H),3.33-3.31(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.45-2.41(m,1H),2.27(d,2H),2.20-2.16(m,1H),2.01-1.96(m,1H),1.89(d,2H),1.73-1.69(m,2H),1.46-1.42(m,2H),1.23-1.09(m,3H),0.89(s,9H)。

实施例112:(S)-1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)吡咯烷-2-羧酸

如实施例28所述进行(S)-1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)吡咯烷-2-羧酸的制备，从而得到标题化合物的白色固体(50mg,70％)。ESI-MS(M+1)⁺:410.3。HPLC:98.10％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.95(s,1H),7.86(d,1H),7.83(d,1H),7.54(dd,1H),7.29(d,1H),7.19(dd,1H),4.69(d,1H),4.46-4.37(m,3H),3.62～3.54(m,1H),3.44-3.40(m,1H),2.66-2.62(m,1H),2.28(d,2H),2.25-2.16(m,2H),2.02-1.98(m,1H),1.93(d,2H),1.46-1.41(m,2H),1.30-1.25(m,2H),1.17～1.13(m,1H),0.91(s,9H)。

实施例113:1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯

如实施例27所述进行1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯的制备，从而得到标题化合物。ESI-MS(M+1)⁺:410.3.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.73～7.66(m,3H),7.38(dd,1H),7.21(d,1H),7.09(dd,1H),4.37～4.31(m,1H),3.93-3.83(m,1H),3.73(d,2H),3.56(s,3H),3.29-3.21(m,1H),3.13-3.08(m,1H),2.29～2.25(m,4H),1.92(d,2H),1.45-1.40(m,2H),1.30～1.09(m,3H),0.93(s,9H)。

实施例114:1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-2-羧酸

如实施例28所述进行1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-2-羧酸的制备，从而得到标题化合物的白色固体(50mg,70％)。ESI-MS(M+1)⁺:396.3.HPLC:96.99％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:δ:7.82(s,1H),7.75(d,2H),7.43(dd,1H),7.14(d,2H),4.94-4.90(m,1H),4.49-4.41(m,2H),4.30-4.23(m,1H),4.06-4.01(m,1H),3.86-3.81(m,1H),2.64-2.59(m,2H),2.23(d,2H),1.87(d,2H),1.44-1.38(m,2H),1.22～1.07(m,3H),0.86(s,9H)。

实施例115:3-氨基-3-氧代丙基((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

在45℃下将3-(叔-丁氧基羰基((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氨基)丙酸(483mg,1.0mmol),NH₄Cl(215mg,5.0mmol,5.0equiv),Et₃N(510mg,5.0mmol,5.0equiv)和HATU(760mg,2.0mmol,2.0equiv)的混合物在无水的THF(20mL)中搅拌15min。在真空中将反应混合物浓缩，然后通过使用硅胶(DCM/MeOH＝20/1)的层析法将残渣纯化，从而得到化合物标题化合物的白色固体(337mg,产率:70％)。ESI-MS(M+H⁺):483.3.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.76(d,2H),7.60(s,1H),7.34(s,1H),7.30(d,1H),7.12(dd,1H),4.49(s,2H),4.38-4.31(m,1H),3.30(t,2H),2.30(t,2H),2.19(d,2H),1.81(d,2H),1.45-1.33(m,11H),1.23-1.16(m,3H),0.88(s,9H)。

实施例116:N-乙酰基-3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酰胺

在90℃下将3-氨基-3-氧代丙基((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(241mg,0.5mmol)在Ac₂O和AcOH(6mL,1:5)中的混合物搅拌2h。在真空中将反应混合物浓缩，然后通过使用硅胶(DCM/MeOH＝15/1)的层析法将残渣纯化，从而得到标题化合物的白色固体(100mg,产率:50％)。ESI-MS(M+H⁺):425.3.HPLC:94.82％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.70(d,1H),7.68(d,1H),7.49(s,1H),7.21(d,1H),7.17-7.14(m,2H),6.50(br,1H),5.49(br,1H),4.71(s,2H),4.24-4.30(m,1H),3.71(t,2H),2.57(t,2H),2.27(d,2H),2.18(s,3H),1.89(d,2H),1.48-1.42(m,2H),1.09-1.20(m,3H),0.88(s,9H)。

实施例116:6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-2-萘甲腈

在r.t.下向装有6-羟基-2-萘甲腈(3.38g,0.02mol,1.0eq.),顺式-4-叔丁基环己醇(6.24g,0.04mol,2.0eq.),PPh₃(10.5g,0.04mol,2.0eq.)和甲苯(20mL)的小瓶中在氮气气氛下加入DIAD(12mL,0.06mol,3.0eq.)，然后搅拌15h。将水加入，然后使用EtOAc萃取。通过硅胶层析法(PE:EA＝10:1)将有机层纯化，从而得到标题化合物(9.0g,86％)的微黄色固体。EDI-MS(M+1)⁺:308.0.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(s,1H),7.78-7.73(m,2H),7.54(dd,1H),7.22(dd,1H),7.14(s,1H),4.33-4.30(m,1H),2.29-2.25(m,2H),1.93-1.90(m,2H),1.48-1.26(m,2H),1.25-1.10(m,3H),0.91(s,9H)。

实施例117:2-(6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)丙烷-2-胺

在-78℃下向装有6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-2-萘甲腈(500mg,1.63mmol,1.0eq.),CeCl₃(1.2g,4.89mmol,3.0eq.)和THF(10mL)的小瓶中在氮气气氛下加入MeLi(在二乙氧基甲烷中1.5M溶液,10mL,16.3mmol,10.0eq.)。在-78℃下将混合物搅拌1h。将饱和的氯化铵溶液加入，然后使用EtOAc萃取。通过硅胶层析法(DCM:MeOH＝10:1)将有机层纯化，从而得到标题化合物(140mg,25％)的微黄色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.84(s,1H),7.72-7.66(m,2H),7.59(d,1H),7.13-7.09(m,2H),4.28-4.23(m,1H),2.29(b,2H),2.28-2.25(m,2H),1.90-1.87(m,2H),1.61(s,6H),1.48-1.39(m,2H),1.25-1.09(m,3H),0.89(s,9H)。

实施例118:3-(2-(6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)丙烷-2-基氨基)丙酸甲酯

将-(6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)丙烷-2-胺(113mg,0.33mmol,1.0eq.)和丙烯酸甲酯(86mg,0.99mmol,3.0eq.)溶解在MeOH(2mL)。将混合物回流16h。将混合物浓缩和通过硅胶层析法(DCM:MeOH＝20:1)将其纯化，从而得到标题化合物(100mg,71％)的微黄色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.73-7.68(m,3H),7.60(dd,1H),7.13-7.16(m,2H),4.26-4.23(m,1H),3.66(s,3H),2.62(t,2H),2.50(t,2H),2.28-2.26(m,2H),1.90-1.87(m,2H),1.58(s,6H),1.45-1.38(m,2H),1.19-1.09(m,3H),0.89(s,9H)。

实施例119:3-(2-(6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)丙烷-2-基氨基)丙酸

如实施例28所述进行3-(2-(6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)丙烷-2-基氨基)丙酸的制备，从而得到标题化合物的白色固体(75mg,78％)。HPLC:96.91％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.97(s,1H),7.89-7.83(m,2H),7.64(dd,1H),7.27(s,1H),7.17(dd,1H),4.39-4.36(m,1H),2.94(t,2H),2.58(t,2H),2.29-2.27(m,2H),1.94-1.92(m,2H),1.90(s,6H),1.45-1.41(m,2H),1.32-1.13(m,3H),0.92(s,9H)。

实施例120:2-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)乙腈

在rt下将6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-2-萘甲醛(310mg,1mmol),2-氨基乙腈(112mg,2mmol,2.0eq)和乙酸(180mg,3mmol,3.0eq)在DCE(10mL)中搅拌10min。然后将NaBH(OAc)₃(636mg,3mmol,3.0eq)加入混合物，并且在rt下将混合物搅拌15h。然后将饱和的NaHCO₃加入混合物直至pH＝8。使用DCM(20mL x 3)将混合物萃取。将有机层浓缩，然后通过使用DCM/CH₃OH(20/1)洗脱的硅胶柱层析法将残渣纯化，从而得到产物标题化合物的无色油状物(240mg,产率:69％)。ESI-MS(M+H⁺):351.2.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.70(dd,2H),7.68(s,1H),7.41(dd,1H),7.13(d,2H),4.30-4.23(m,1H),4.05(s,2H),3.57(s,2H),2.26(d,2H),1.90(d,2H),1.48-1.42(m,2H),1.20-1.09(m,3H),0.90(s,9H)。

实施例121:N-((1H-四氮唑-5-基)甲基)-1-(6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲胺

向在水和异丙醇(10mL,1:5)中2-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)乙腈(240mg,0.69mmol)的溶液中加入NaN₃(50mg,0.76mmol,1.1eq)和ZnBr₂(153mg,0.69mmol,1.0eq)，然后回流18h。将反应冷却至0℃，然后将饱和的NaHCO₃加入。使用DCM(20mL x 3)将混合物萃取，然后使用NaClO溶液将水性层破坏。将有机层浓缩，以及残渣是标题化合物的白色固体(27mg,产率:11％)。ESI-MS(M+H⁺):394.3。HPLC:91.15％,¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.82(s,1H),7.79-7.72(m,2H),7.42(d,1H),7.16(d,2H),4.47-4.31(m,5H),2.26(d,2H),1.89(d,2H),1.45-1.41(m,2H),1.24-1.09(m,3H),0.88(s,9H)。

实施例122:3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙腈

如2-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)乙腈(实施例120)所述进行工序，从而得到标题化合物240mg,白色固体(产率:62％)。ESI-MS(M+H⁺):365.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.69(dd,2H),7.66(s,1H),7.40(dd,1H),7.13(d,2H),4.30-4.23(m,1H),3.95(s,2H),2.97(t,2H),2.56(t,2H),2.29(d,2H),1.90(d,2H),1.46-1.42(m,2H),1.20-1.12(m,3H),0.90(s,9H)。

实施例123:N-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)-2-(1H-四氮唑-5-基)乙胺

如N-((1H-四氮唑-5-基)甲基)-1-(6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲胺(实施例121)所述进行工序，从而得到标题化合物20mg,白色固体(产率:11％)。ESI-MS(M+H⁺):408.3HPLC:98.66％¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.93(s,1H),7.85(dd,2H),7.53(dd,1H),7.30(d,1H)7.19(dd,1H),4.45(s,2H),4.42-4.36(m,1H),3.61(t,2H),3.43(t,2H),2.29(d,2H),1.93(d,2H),1.43-1.39(m,2H),1.33-1.11(m,3H),0.88(s,9H)。

实施例124；3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酰胺

向在DMSO(2mL)中3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙腈(233mg,0.64mmol)的溶液中加入K₂CO₃(265mg,2mmol,3.0eq)，然后将混合物冷却至0℃，并且随后加入aq.30％H₂O₂(0.3mL)。在rt下将反应混合物搅拌1h，然后使用水(10mL)将其淬灭。通过冻干将溶剂去除。通过快速层析法将粗制品纯化，从而得到标题化合物的白色固体(111mg,45％)(流动相:MeOH/H₂O:0％～80％)。ESI-MS(M+1)⁺:383.3.HPLC:97.84％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.86～7.79(m,3H),7.53～7.50(m,1H),7.33～7.30(m,1H),7.21～7.16(m,1H),4.42～4.35(m,3H),3.34～3.27(m,2H),2.71(t,2H),2.32～2.24(m,2H),1.96～1.87(m,2H),1.51～1.39(m,2H),1.33～1.20(m,2H),1.17～1.09(m,1H),0.92(s,9H)。

实施例125:1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-碘代萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

将1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(410mg,1mmol)和NIS(247mg,1.1mmol,2.0eq.)溶解在CH₃CN(5mL)中。然后在0℃下将CF₃COOH(35mg,0.3mmol,0.3eq.)逐滴加入混合物。将混合物加温至r.t.以及另外搅拌1.5h。然后使用EtOAc将混合物萃取，并且将有机层浓缩和通过使用PE/EA(1/1)作为洗脱剂的硅胶层析法将其纯化，从而得到产物标题化合物的微红色固体(300mg,56％)。ESI-MS(M+H⁺):536.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.19(d,1H),7.93(s,1H),7.81(d,1H),7.62(d,1H),7.22(d,1H),4.34-4.28(m,4H),3.91-3.67(m,1H),3.80-3.78(m,3H),3.75(s,3H),2.24-2.21(m,2H),1.90-1.88(m,2H),1.62-1.58(m,2H),1.15-1.12(m,3H),0.89(s,9H)。

实施例126:1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-甲基萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

使用氮气将装有与化合物1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-碘代萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(300mg,0.56mmol),甲基硼酸(66mg,1.1mmol,2.0eq),2M aq K₂CO₃(5mL,3.0equiv)和二氯甲烷(1:1)(45mg,0.05mmol,0.1equiv)络合的[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)的烧瓶快速冲洗。将1,4-二恶烷(20mL)加入，然后在90℃下将溶液搅拌5h。将溶液冷却至室温。将溶剂去除和通过柱层析法(PE/EA＝1:1)将残渣纯化，从而得到化合物标题化合物的白色固体(80mg,33％)。ESI-MS(M+H⁺):424.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.88(d,1H),7.64-7.61(m,2H),7.40(dd,1H),7.23(d,1H),4.10-4.08(m,1H),3.79(s,2H),3.74(s,3H),3.59-3.56(m,2H),3.39-3.36(m,3H),2.53(s,3H),2.20-2.17(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.48-1.43(m,2H),1.10-1.26(m,3H),0.86(s,9H)。

实施例127:1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-甲基萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸

向在EtOH(10mL)中1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)-5-甲基萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(80mg,0.18mmol)的溶液中加入水性NaOH(2mL,20％,5.0eq)，然后在85℃下1h。然后将反应冷却至0℃，使用1M HCl将溶液的pH调整至6，浓缩和将残渣溶解在DCM中，使用水洗涤,干燥和浓缩，从而得到标题化合物的白色固体(40mg,产率:52％)。ESI-MS(M+H⁺):410.3。HPLC:97.77％¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.04(d,1H),7.92(s,1H),7.77(d,1H),7.50(dd,1H),7.41(d,1H),4.54(s,2H),4.34-4.26(m,5H),3.74-3.70(m,1H),2.52(s,3H),2.21-2.18(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.49-1.44(m,2H),1.23-1.11(m,3H),0.90(s,9H)。

实施例128:(6-溴萘-2-基氧基)(叔丁基)二甲基硅烷

在0℃下向在干燥的DMF(100mL)中化合物6-溴萘-2-醇(10g,0.044mol,1.0equiv)和咪唑(6g,0.088mol,2.0equiv)的溶液中加入TBDMSCl(10g,0.066mol,1.5equiv)。然后将反应混合物加温至r.t，并且搅拌3h。然后在减压下将DMF去除。使用乙酸乙酯将混合物萃取，然后使用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥和浓缩，从而得到粗制品。通过硅胶层析法(PE:EA＝30:1)将粗制品纯化，从而得到化合物，从而得到标题化合物的黄色固体(23g,76％)。ESI-MS(M+H)⁺:336.9.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.91-7.92(m,1H),7.64-7.46(m,3H),7.15-7.08(m,2H),1.01(s,9H),0.24(s,6H)。

实施例129:6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-萘甲醛

在-78℃下向在干燥的THF(30mL)中(6-溴萘-2-基氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(4g,0.01mol,1.0equiv)的溶液中在N₂气氛下逐滴加入n-BuLi(2.5M,12mL,3.0equiv)，然后搅拌30min。然后将DMF(7.3g,0.1mol,10equiv)加入，并且另外搅拌1h，然后使用水淬灭，使用乙酸乙酯萃取和使用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥和浓缩，从而得到粗制品。通过硅胶层析法(PE:EA＝20:1)将粗制品纯化，从而得到化合物标题化合物(2.2g,64％)的黄色液体。ESI-MS(M+1)⁺:287.0。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:10.10(s,1H),8.26(s,1H),7.91-7.88(m,2H),7.78-7.76(m,1H),7.24-7.16(m,2H),1.03(s,9H),0.28(s,6H)。

实施例130:1-((6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

在85℃下将6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-萘甲醛(4.0g,14mmol),AcOH(1.8g,28mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(3.2g,28mmol,2.0equiv)在DCE(30mL)中搅拌1h。然后在50℃下将NaBH₃CN(1.8g,28mmol,2.0equiv)加入混合物，然后在85℃下搅拌2h。使用水将反应混合物淬灭，使用DCM萃取和使用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥和浓缩，从而得到粗制品。通过硅胶层析法(DCM:MeOH＝40:1)将粗制品纯化，从而得到标题化合物(2.7g,50％)的黄色油状物。ESI-MS(M+1)⁺:386.2.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.72-7.68(m,3H),7.37-7.34(m,1H),7.15-7.10(m,2H),3.94(s,2H),3.81-3.76(m,4H),3.74(s,3H),3.50-3.44(m,1H),1.02(s,9H),0.25(s,6H)。

实施例131:1-((6-羟基萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

在0℃下向在甲醇(50mL)中1-((6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(4.5g,11.7mmol)的溶液中逐滴加入con.HCl(5mL)。在r.t下将反应混合物搅拌1h。通过sat.NaHCO₃将混合物中和，然后滤去大部分溶剂，使用DCM萃取，斌企鹅使用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥和浓缩，从而得到粗制品。通过硅胶层析法(DCM:MeOH＝40:1)将粗制品纯化，使用DCM萃取，然后使用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥和浓缩，从而得到粗制品。通过硅胶层析法(DCM:MeOH＝40:1)将粗制品纯化，从而得到标题化合物(1.5g,47％)的灰色固体。ESI-MS(M+1)⁺:272.0.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.14(s,1H),7.59-7.52(m,2H),7.39-7.28(m,2H),7.09-7.04(m,2H),3.92(s,2H),3.86-3.82(m,2H),3.70(s,3H),3.63-3.59(m,2H),3.52-3.46(m,1H)。

实施例132:1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

在N₂气氛下向小瓶中加入1-((6-羟基萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(271mg,1.0mmol),4-(三氟甲基)环己醇(252mg,1.5mmol,1.5equiv),PPh₃(524mg,2.0mmol,2.0equiv)和甲苯(0.8mL)。搅拌时，在r.t下将DIAD(404mg,2.0mmol,2.0equiv)快速加入反应混合物，然后搅拌10min。然后通过硅胶层析法(PE:EA＝5:1)将反应混合物纯化，从而得到标题化合物(114mg,28％)的微黄色油状物。ESI-MS(M+1)⁺:408.2。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.76(d,1H),7.70(d,1H),7.66(s,1H),7.36(dd,1H),7.24(d,1H),7.17(dd,1H),4.86-4.76(m,1H),3.74(s,2H),3.70(s,3H),3.56-3.51(m,2H),3.32-3.34(m,3H),2.33-2.22(m,1H),2.20(d,2H),1.82-1.67(m,6H)。

实施例133:1-((6-((1R,3s,5S)-二环[3.1.0]己烷-3-基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

如1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(实施例132)所述进行标题化合物的制备。100mg,微黄色油状物,产率:27％。ESI-MS(M+1)⁺:351.2。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.72(d,1H),7.70(d,1H),7.66(s,1H),7.36(dd,1H),7.16(d,1H),7.08(dd,1H),4.67-4.61(m,1H),3.75(s,2H),3.72(s,3H),3.55(t,2H),3.44(t,2H),3.39-3.35(m,1H),2.45(q,2H),1.97-1.93(m,2H),1.44-1.40(m,2H),0.51-0.48(m,1H),0.20(q,1H)。

实施例134:1-((6-(bi(环己烷)-4-基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

如1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(实施例132)所述进行标题化合物的制备。100mg,微黄色油状物,产率:26％。ESI-MS(M+1)⁺:435.3。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.76-7.70(m,2H),7.66(s,1H),7.36(dd,1H),7.21(d,1H),7.10(dd,1H),4.33-4.39(m,1H),3.77(s,2H),3.72(s,3H),3.57(t,2H),3.46(t,2H),3.39-3.35(m,1H),2.26(d,2H),1.89-1.40(m,9H),1.30-1.09(m,9H)。

实施例135:1-((6-(环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

如1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(实施例132)所述进行标题化合物的制备。100mg,微黄色油状物,产率:20％。ESI-MS(M+1)⁺:354.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.71-7.63(m,3H),7.37(dd,1H),7.13(dd,2H),5.01-4.95(m,2H),4.42-4.36(m,1H),3.78-3.76(m,2H),3.71(s,3H),3.63-3.61(m,1H),3.40-3.38(m,2H),2.07(d,2H),1.82(d,2H),1.60-1.54(m,3H),1.43-1.37(m,3H)。

实施例136:1-((6-((反式)-4-环戊基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

如1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(实施例132)所述进行标题化合物的制备。217mg,微黄色油状物,产率:46％。ESI-MS(M+1)⁺:422.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.73～7.59(m,3H),7.38～7.31(m,1H),7.16～7.08(m,2H),4.32～4.22(m,1H),3.72(s,2H),3.71(s,3H),3.57-3.56(m,2H),3.38-3.34(m,3H),2.26～2.17(m,2H),1.96～1.87(m,2H),1.83～1.71(m,2H),1.68～1.39(m,12H)。

实施例137:1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

如1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(实施例132)所述进行标题化合物的制备。67mg,微黄色油状物,产率:17％。ESI-MS(M+1)⁺:410.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.72-7.65(m,3H),7.38(d,1H),7.16(dd,2H),4.68-6.66(m,1H),3.80(s,2H),3.72(s,3H),3.66-3.64(m,2H),3.42-3.40(m,3H),2.18(d,2H),1.59-1.49(m,7H),0.89(s,9H)。

实施例138:1-((6-(4-甲基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

如1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(实施例132)所述进行标题化合物的制备。216mg,微黄色油状物,产率:64％。ESI-MS(M+1)⁺:368.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.74～7.61(m,3H),7.38～7.32(m,1H),7.18～7.08(m,2H),4.66～4.24(m,1H),3.75(s,2H),3.71(s,3H),3.62～3.52(m,2H),3.43～3.31(m,3H),2.23～2.01(m,2H),1.65～1.56(m,2H),1.54～1.38(m,5H),0.99～0.90(m,3H)。

实施例139:1-((6-(4-丙基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

如1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(实施例132)所述进行标题化合物的制备。ESI-MS(M+1)⁺:396.3.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.72-7.66(m,3H),7.37(d,1H),7.16-7.12(m,2H),4.76-4.66(m,1H),3.74-3.66(m,5H),3.59-3.52(m,2H),3.40-3.33(m,3H),2.25-1.85(m,2H),1.60-1.55(m,11H),0.90(t,3H)。

实施例140:1-((6-(4-丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

如1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(实施例132)所述进行标题化合物的制备。292mg,微黄色油状物,产率:76％。ESI-MS(M+1)⁺:410.3.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.73～7.60(m,3H),7.39～7.32(m,1H),7.18～7.09(m,2H),4.67～4.20(m,1H),3.75(s,2H),3.71(s,3H),3.65～3.52(m,2H),3.42～3.33(m,3H),2.25～2.05(m,2H),1.92～1.83(m,2H),1.61～1.37(m,6H),1.17～0.98(m,5H),0.93～0.80(m,3H)。

实施例141:1-((6-(4-丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

如1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(实施例132)所述进行标题化合物的制备。ESI-MS(M+1)⁺:424.3.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.73-7.64(m,3H),7.34(dd,1H),7.20(d,1H),7.09(dd,1H),4.40-4.30(m,1H),3.76-3.66(m,5H),3.55-3.32(m,5H),2.28-2.25(m,2H),1.85-1.82(m,2H),1.39-1.27(m,7H),0.91-0.81(m,9H)。

实施例142:(反式)-4-羟基环己烷羧酸甲酯

在rt下向在MeOH(20mL)中(反式)-4-羟基环己烷羧酸(4.32g,30mmol)的溶液中逐滴加入SOCl₂(7.08g,60mmol,2.0eq)。然后在70℃下将混合物搅拌18h，并且在真空中将溶剂去除，从而得到标题化合物的无色油状物(4.74g,产率:100％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:4.33(br,1H),3.68-3.60(m,1H),3.57(s,3H),2.37-2.31(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.53-1.45(m,6H)。

实施例143:(反式)-甲基4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环己烷羧酸酯

在rt下向在DCM(20mL)中反式)-4-羟基环己烷羧酸甲酯(4.74g,30mmol)和THP(3.06g,3.6mmol,1.2eq)的溶液中缓慢加入p-TsOH(1.18g,6mmol,0.2eq)。然后在rt下将混合物搅拌18h，并且在真空中将溶剂去除。在硅胶(EA/PE＝1:20)上将残渣纯化，从而得到标题化合物的无色油状物(3.12g,产率:43％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:4.68(t,1H),3.91-3.88(m,1H),3.84-3.81(m,1H),3.67(s,3H),3.51-3.46(m,1H),2.40-2.36(m,1H),2.00-1.82(m,4H),1.76-1.51(m,10H)。

实施例144:2-((反式)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环己基)丙烷-2-醇

在-78℃下向在THF(10mL)中(反式)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(3.12g,13mmol)的溶液中逐滴加入MeLi(65mL,1M,5.0eq)，然后在-78℃下将混合物搅拌2h。将水(20mL)加入，然后使用EA(30mL x 3)将混合物萃取，干燥和浓缩。在硅胶(EA/PE＝1:10)上将残渣纯化，从而得到标题化合物的无色油状物(1.56g,产率:50％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:4.65(t,1H),3.93-3.89(m,2H),3.51-3.47(m,1H),2.05-1.84(m,3H),1.73-1.68(m,1H),1.59-1.53(m,7H),1.35-1.31(m,4H),1.17(d,6H)。

实施例145:2-((反式)-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)环己基氧基)四氢-2H-吡喃

在r.t.下向在THF(10mL)中2-((反式)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环己基)丙烷-2-醇(1.56g,6.5mmol)的溶液中缓慢加入NaH(300mg,13mmol,2.0eq)，以及然后将CH₃I(1.96g,13mmol,2.0eq)以一批加入。在50℃下将混合物搅拌2h，将水(10mL)加入，然后使用EA(30mL x 3)将混合物萃取，干燥和浓缩，从而得到标题化合物的无色油状物(1.2g,产率:72％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:4.64(t,1H),3.93-3.89(m,2H),3.51-3.47(m,1H),3.17(s,3H),1.97-1.85(m,3H),1.70-1.67(m,1H),1.58-1.43(m,9H),1.34-1.27(m,2H),1.09(d,6H)。

实施例146:(反式)-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)环己醇

在rt下向在MeOH(10mL)中2-((反式)-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)环己基氧基)四氢-2H-吡喃(1.2g,4.7mmol)的溶液中缓慢加入p-TsOH(8.9g,4.7mmol,1.0eq)。然后在rt下将混合物搅拌2h，以及在真空中将溶剂去除。在硅胶(EA/PE＝1:3)上将残渣纯化，从而得到标题化合物的无色油状物(660mg,产率:82％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:4.07-4.05(m,1H),3.17(s,3H),1.87-1.82(m,2H),1.55-1.38(m,7H),1.10(s,6H)。

实施例147:1-((6-((反式)-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

如1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯所述进行标题化合物的制备。ESI-MS(M+1)⁺:426.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.80-7.75(m,3H),7.37(d,1H),7.17-7.14(m,2H),4.32-4.26(m,1H),3.73-3.68(m,10H),3.20(s,3H),2.30-2.28(m,2H),1.89-1.87(m,2H),1.69-1.65(m,2H),1.48-1.42(m,3H),1.12(s,6H)。

实施例148:1-((6-(4-异丙基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

如1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯所述进行标题化合物的制备。ESI-MS(M+1)⁺:396.3。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.73-7.64(m,3H),7.38(dd,1H),7.20-7.17(m,2H),4.29-4.25(m,1H),3.82(s,2H),3.73-3.67(m,5H),3.45-3.39(m,3H),2.30-2.10(m,2H),1.85-1.82(m,2H),1.52-1.43(m,4H),1.27-1.15(m,2H),0.90(d,6H)。

实施例149:1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸

向在EtOH(15mL)中1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(100mg,0.26mmol)的溶液中加入水性NaOH(3mL,20％,5.0eq.)，然后回流1h。然后将反应冷却至0℃，使用1M HCl将溶液的pH调整至6，浓缩和将残渣溶解在DCM中，使用水洗涤,干燥和浓缩，从而得到标题化合物的微黄色固体(50mg,产率:52％)。ESI-MS(M+1)⁺:408.2HPLC:94.97％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.77(d,1H),7.69(d,1H),7.64(s,1H),7.33(d,1H),7.31(s,1H),7.16(dd,1H),4.80-4.71(m,1H),3.57(s,2H),3.25(t,2H),3.09(t,2H),2.79-2.73(m,1H),2.41(br,1H),2.07(d,2H),1.80-1.60(m,6H)。

实施例150:1-((6-((反式)-4-(1,1-二氟乙基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸

将(反式)-4-(1,1-二氟乙基)环己基甲磺酸酯(WO 2010051030)(0.98mmol,236mg,1.0eq.),1-((6-羟基萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(1.17mmol,317mg,1.2mmol)和Cs₂CO₃(4.41mmol,1.4g,4.5eq.)溶解在t-丁醇(4mL)和2-丁酮(2mL)中。在110℃下将混合物搅拌16h。将1M aq.HCl溶液加入混合物以调整至pH＝6。然后使用EtOAc将混合物萃取。通过使用DCM/CH₃OH(10/1)作为洗脱剂的硅胶柱层析法将有机层纯化，从而得到产物(7mg,1.8％)的白色固体。ESI-MS(M+1)⁺:404.1.HPLC:89.46％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.89(s,1H),7.86-7.81(m,2H),7.46(dd,1H),7.31(s,1H),7.19(dd,1H),4.47(s,2H),4.43-4.41(m,1H),4.21(d,4H),3.45～3.41(m,1H),2.32-2.30(m,2H),2.02-1.99(m,2H),1.64-1.54(m,3H),1.51-1.45(m,3H),1.36-1.28(m,2H)。

实施例151:1-((6-((反式)-4-(1,1-二氟丙基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸

如1-((6-((反式)-4-(1,1-二氟乙基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(实施例150)所述进行标题化合物的制备。22mg,微黄色固体,产率:10％。ESI-MS(M+1)⁺:418.1.HPLC:93.94％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.91(s,1H),7.87-7.82(m,2H),7.46(dd,1H),7.31(s,1H),7.19(dd,1H),4.53(s,2H),4.44-4.40(m,1H),4.34(d,4H),3.74～3.69(m,1H),2.32-2.30(m,2H),1.98-1.85(m,5H),1.51-1.46(m,4H),1.02(t,3H)。

实施例152:1-((6-((1R,3s,5S)-二环[3.1.0]己烷-3-基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸

如1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯所述进行标题化合物的制备。50mg,微黄色固体,产率:60％。ESI-MS(M+1)⁺:338.2.HPLC:97.96％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.85(s,1H),7.80-7.78(m,2H),7.45(d,1H),7.19(dd,1H),7.14(s,1H),4.65-4.58(m,1H),4.41(s,2H),4.21-4.15(m,4H),3.39-3.37(m,1H),2.48(q,2H),2.04-1.98(m,2H),1.46-1.42(m,2H),0.56-0.53(m,1H),0.17-0.15(m,1H)。

实施例153:1-((6-(bi(环己烷)-4-基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸

如1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯所述进行标题化合物的制备。50mg,微黄色固体,产率:58％。ESI-MS(M+1)⁺:422.3HPLC:93.30％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.81-7.77(m,3H),7.41(d,1H),7.20(s,2H),4.75-4.72(m,1H),4.33(s,2H),4.16-4.14(m,2H),4.08-4.06(m,2H),3.39-3.37(m,1H),2.27(d,2H),1.91-1.46(m,9H),1.30-1.02(m,9H)。

实施例154:1-((6-(环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸

如1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯所述进行标题化合物的制备。50mg,微黄色固体,产率:65％。ESI-MS(M+1)⁺:340.2HPLC:95.48％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.76-7.73(m,3H),7.39(d,1H),7.16(dd,2H),4.45-4.40(m,1H),4.21(s,2H),3.97(br,4H),3.37-3.32(m,1H),2.04(dd,2H),1.83(dd,2H),1.63-1.48(m,3H),1.46-1.33(m,3H)。

实施例155:1-((6-((反式)-4-环戊基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸

如1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯所述进行标题化合物的制备。78mg,微黄色固体,产率:46％。ESI-MS(M+1)⁺:408.3HPLC:98.97％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.89(s,1H),7.83(dd,2H),7.44(dd,1H),7.27(d,1H),7.18(dd,1H),4.51(s,2H),4.42-4.37(m,1H),4.33-4.31(m,4H),3.72～3.64(m,1H),2.21(dd,2H),1.95(dd,2H)1.83-1.78(m,2H),1.65～1.42(m,7H),1.22～1.14(m,5H)。

实施例156:1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸

如1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯所述进行标题化合物的制备。27mg,微黄色固体,产率:77％。ESI-MS(M+1)⁺:396.3HPLC:100％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.90(s,1H),7.85(dd,2H),7.45(dd,1H),7.29(d,1H),7.24(dd,1H),4.77-4.75(m,1H),4.47(s,2H),4.22-4.20(m,4H),3.45-3.40(m,1H),2.20(d,2H),1.65-1.49(m,6H),1.20-1.14(m,1H),0.93(s,9H)。

实施例157:1-((6-(4-甲基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸

如1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯所述进行标题化合物的制备。83mg,微黄色固体,产率:40％。ESI-MS(M+1)⁺:354.2HPLC:96.69％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.87(s,1H),7.81(dd,2H),7.43(dd,1H),7.25(d,1H),7.20(dd,1H),4.73-4.69(m,1H),4.50(s,2H),4.35-4.30(m,4H),3.71～3.64(m,1H),2.02-1.98(m,2H),1.83-1.38(m,7H),0.94(d,3H)。

实施例158:1-((6-(4-丙基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸

如1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯所述进行标题化合物的制备。65mg,产率:69％。ESI-MS(M+1)⁺:382.2HPLC:96.32％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.85-7.78(m,3H),7.43(dd,1H),7.22-7.15(m,2H),4.75-4.71(m,1H),4.36(s,2H),4.12-4.10(m,4H),3.41-3.36(m,1H),2.23-1.86(m,2H),1.68-1.57(m,3H),1.46-1.24(m,8H),0.93(t,3H)。

实施例159:1-((6-(4-丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸

如1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯所述进行标题化合物的制备。60mg,微黄色固体,产率:31％。ESI-MS(M+1)⁺:396.3HPLC:98.15％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.94(s,1H),7.85(dd,2H),7.53(dd,1H),7.39(dd,1H),7.20(dd,1H),4.76-4.74(m,1H),4.45(s,2H),4.15-4.13(m,4H),3.66～3.60(m,1H),2.16(d,1H),1.95(d,1H),1.82(d,1H),1.64-1.11(m,12H),0.90(t,3H)。

实施例160:1-((6-((反式)-4-叔-戊基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸

如1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯所述进行标题化合物的制备。50mg,产率:63％。ESI-MS(M+1)⁺:410.3HPLC:93.22％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.91-7.82(m,3H),7.46(dd,1H),7.29(d,1H),7.19(dd,1H),4.53(s,2H),4.39-4.34(m,5H),3.74-3.70(m,1H),2.30-2.27(m,2H),1.89-1.86(m,2H),1.45-1.26(m,7H),0.85-0.88(m,9H)。

实施例161:1-((6-((反式)-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸

如1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯所述进行标题化合物的制备。60mg,产率:52％。SI-MS(M+1)⁺:412.2PLC:92.12％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.80-7.75(m,3H),7.37(d,1H),7.17-7.14(m,2H),4.36-4.30(m,3H),4.13-4.07(m,4H),3.36-3.31(m,1H),3.19(s,3H),2.29-2.26(m,2H),1.88-1.85(m,2H),1.59-1.10(m,3H),1.31-1.21(m,2H),1.14(s,6H)。

实施例162:1-((6-(4-异丙基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸

如1-((6-(4-(三氟甲基)环己基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯所述进行标题化合物的制备。0mg,产率:72％。SI-MS(M+1)⁺:382.2PLC:92.20％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.83-7.76(m,3H),7.40(dd,1H),7.23-7.15(m,2H),4.39-4.34(m,3H),4.16-4.11(m,4H),4.38-4.34(m,1H),2.26-2.10(m,2H),1.87-1.84(m,1H),1.61-1.43(m,5H),1.22-1.16(m,2H),0.94-0.90(m,6H)。

实施例163:6-甲氧基-2-甲基-4-三氟甲基-喹啉

在真空下通过搅拌将在N,N-二甲基甲酰胺(4.30mL)中4-溴-6-甲氧基-2-甲基-喹啉(0.202g,0.801mmol),六甲基磷酰胺(697uL,3.97mmol)的溶液脱气，然后使用氩气代替真空(4次)。向该溶液中加入碘化亚铜(I)(263mg,1.38mmol)和氟磺酰基二氟乙酸甲酯(520uL,3.97mmol)，然后在55℃下将溶液在氩气气氛下搅拌2h，然后在80℃下16小时。将反应蒸发，然后使用二氯甲烷稀释。将硅胶加入，然后将溶剂去除。通过使用在己烷中0-50％乙酸乙酯作为洗脱剂(在1:1乙酸乙酯/己烷中Rf＝0.78)的硅胶层析法将材料纯化，从而得到以40.5mg产量(21％)的产物。ESI-MS(M+H+):242.10。

实施例164:2-甲基-4-三氟甲基-喹啉-6-醇

将6-甲氧基-2-甲基-4-三氟甲基-喹啉(0.894g,3.71mmol)溶解在二氯甲烷(60mL)中，然后冷却至-78℃。然后将在二氯甲烷(11.0mL,11.0mmol)中1.0M的三溴化硼的溶液逐滴加入。然后将反应混合物加温至23℃。在室温下允许反应搅拌22h。在冰浴中冷却后，将饱和的碳酸氢钠溶液随着搅拌加入。使用二氯甲烷和乙酸乙酯将混合物萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。通过使用在二氯甲烷中0-15％甲醇的硅胶层析法将残渣纯化，从而得到以771mg产量(92％)的产物(在二氯甲烷中10％甲醇中Rf＝0.49)。ESI-MS(M+H+):228.10。

实施例165:6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-2-甲基-4-三氟甲基-喹啉

将2-甲基-4-三氟甲基-喹啉-6-醇(0.771g,0.00339mol,顺式-4-叔丁基-环己醇(0.8570g,0.005484mol)和三苯基膦(1.423g,0.005425mol)置于烧瓶中，然后将其溶解在甲苯(25mL)中。对于某些类似物的Mitsunobu反应，将THF代替甲苯作为溶剂。然后将偶氮二甲酸二异丙酯(1.137mL,0.005430mol)逐滴加入。在RT下搅拌3d后，将反应蒸发至干。通过使用在己烷中0-30％乙酸乙酯作为洗脱剂(在3:1己烷/乙酸乙酯中Rf＝0.38)的硅胶层析法将残渣纯化。将0.739g的产物(60％)分离。ESI-MS(M+H+):366.20。

实施例166:6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-三氟甲基-喹啉-2-甲醛

将二-叔丁基过氧化氢0.186mL,1.01mmol)加入在1,4-二恶烷(6.0mL)中二氧化硒(0.252g,2.27mmol)的混悬物中。将将混合物搅拌30分钟，然后将6-(4-叔丁基-环己基氧基)-2-甲基-4-三氟甲基-喹啉(0.366g,1.00mmol)加入作为在1,4-二恶烷(2.0mL)中的溶液。将混合物密封和在50℃下加热20h。通过硅胶将反应过滤，然后使用二恶烷洗涤。将溶剂蒸发，然后使用在己烷中0-20％乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶柱上将残渣纯化。将产物(212mg,56％)分离(在3:1己烷/乙酸乙酯中Rf＝0.70)。ESI-MS(M+H+):380.20。

实施例167:1-[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-三氟甲基-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

将N,N-二异丙基乙基胺(39uL,0.22mmol)加入在1,2-二氯乙烷(2.50mL)中6-(4-反式-叔丁基-环己基氧基)-4-三氟甲基-喹啉-2-甲醛(61mg,0.16mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(34mg,0.22mmol)，然后在室温下将混合物搅拌1小时。然后将三乙酰氧基硼氢化钠(54mg,0.25mmol)加入，并且继续搅拌。在1.5h后，在二氯甲烷中将反应稀释，然后使用饱和的aq.碳酸氢钠洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后通过快速层析法将其纯化(在二氯甲烷中0-5％甲醇)，从而得到以65.8mg产量(86％)的产物(在5％甲醇/二氯甲烷中Rf＝0.30)。ESI-MS(M+H+):479.30。

实施例168:1-[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-三氟甲基-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸

将在水中2M的氢氧化锂,一水合物(0.500mL,1.00mmol)加入在四氢呋喃(0.500mL)和甲醇(0.500mL)中1-[6-(4-反式-叔丁基-环己基氧基)-4-三氟甲基-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(0.0658g,0.137mmol)的溶液中。在室温下将混合物搅拌。在1小时候，在减压下将溶剂浓缩。将残渣溶解在二氯甲烷中，然后使用在水(1.00mL)中1.00M的盐酸将其处理。使用硫酸镁将有机相干燥，过滤和浓缩。通过制备型HPLC的纯化得到以37.0mg产量(39％)的产物的双-TFA盐。ESI-MS(M+H+):465.3；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)位移8.16(d,J＝9.29Hz,1H),7.83(s,1H),7.58(dd,J＝2.51,9.29Hz,1H),7.39(br.s.,1H),4.90(s,2H),4.35-4.44(m,1H),3.83(t,J＝7.78Hz,1H),2.29(d,J＝10.79Hz,2H),1.89-2.00(m,2H),1.42-1.56(m,2H),1.08-1.34(m,3H),0.94(s,9H).1.6TFA/分子。

实施例169:3-{[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-三氟甲基-喹啉-2-基甲基]-氨基}-丙酸

使用恰当的胺，按照1-[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-三氟甲基-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸(实施例168)合成。ESI-MS(M+H+):453.2；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)位移8.15(d,J＝9.29Hz,1H),7.85(s,1H),7.56(dd,J＝2.26,9.29Hz,1H),7.38(br.s.,1H),4.65(s,2H),4.28-4.45(m,1H),3.48(t,J＝6.65Hz,2H),2.88(t,J＝6.78Hz,2H),2.27(d,J＝10.79Hz,2H),1.74-2.03(m,2H),1.38-1.54(m,2H),1.18-1.32(m,2H),1.04-1.18(m,1H),0.79-0.94(m,9H).1.6TFA/分子。

实施例170:1-[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-三氟甲基-喹啉-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸

使用恰当的胺，按照1-[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-三氟甲基-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸(实施例168)合成。ESI-MS(M+H+):479.2；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)位移8.17(d,J＝9.29Hz,1H),7.85(s,1H),7.58(dd,J＝2.38,9.41Hz,1H),7.39(br.s.,1H),4.85(br.s.,2H),4.32-4.44(m,1H),3.39-3.53(m,1H),2.51(br.s.,1H),2.41(br.s.,1H),2.27(d,J＝10.79Hz,2H),1.86-1.99(m,2H),1.34-1.55(m,2H),1.19-1.34(m,2H),1.03-1.19(m,1H),0.91(s,9H).1.3TFA/分子。

实施例171:4-溴-2-甲基-喹啉-6-醇

使用4-溴-6-甲氧基-2-甲基-喹啉作为初始材料合成。ESI-MS(M+H+):238.00/240.00。

实施例172:4-溴-6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-2-甲基-喹啉

使用4-溴-2-甲基-喹啉-6-醇作为初始材料，按照6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-2-甲基-4-三氟甲基-喹啉合成。ESI-MS(M+H+):378.1。

实施例173:4-溴-6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-2-甲醛

向在1,4-二恶烷(8.0mL)中二氧化硒(0.333g,3.00mmol)的混悬物种加入在1,4-二恶烷(4.0mL)中4-溴-6-(4-叔丁基-环己基氧基)-2-甲基-喹啉(0.469g,1.25mmol)的溶液。将混合物密封和在50℃下在油浴中加热。在4d后，通过硅胶将反应过滤，然后使用二恶烷洗涤。将溶剂蒸发和使用在己烷中0-25％乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶柱上将残渣纯化。将以362mg产量，74％的产物分离(在3:1己烷/乙酸乙酯中Rf＝0.68)。ESI(M+H+):390.10/392.10。

实施例174:1-[4-溴-6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

使用4-溴-6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-2-甲醛作为初始材料，按照1-[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-三氟甲基-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯合成。ESI-MS(M+H+):489.20/491.20。

实施例175:1-[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-甲基-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

将1-[4-溴-6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(0.100g,0.204mmol)，甲基硼酸(39mg,0.65mmol),与二氯甲烷(1:1)(17mg,0.021mmol)络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，在水中2M的碳酸钾(0.306mL,0.613mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)的混合物加入装配有磁力搅拌棒的40mL小瓶。在Ar流下通过搅拌将小瓶脱气。在60℃下将反应混合物在Ar下搅拌3d。将反应冷却，使用水稀释和使用乙酸乙酯萃取。使用饱和的氯化钠将有机物洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。通过使用在二氯甲烷中0-10％甲醇作为洗脱剂(在10％甲醇/二氯甲烷中Rf＝0.44)的硅胶层析法将残渣纯化。将恰当的部分合并和蒸发。通过制备型HPLC将产物进一步纯化，从而得到以33mg产量(25％)的产物的双-TFA盐。ESI-MS(M+H+):425.30。

实施例176:1-[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-甲基-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸

使用1-[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-甲基-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯作为初始材料，按照1-[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-三氟甲基-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸合成。ESI-MS(M+H+):411.30；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)位移7.97(d,J＝9.29Hz,1H),7.41(dd,J＝2.64,9.16Hz,1H),7.36(d,J＝2.51Hz,1H),7.27(s,1H),4.73(s,2H),4.45-4.59(m,4H),4.36-4.45(m,1H),3.71-3.86(m,1H),2.69(s,3H),2.28(d,J＝11.29Hz,2H),1.92(d,J＝10.79Hz,2H),1.37-1.52(m,2H),1.19-1.36(m,2H),1.06-1.19(m,1H),0.92(s,9H)。

实施例177:1-[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-甲基-喹啉-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸

使用恰当的胺，按照1-[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-甲基-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸合成。ESI-MS(M+H+):425.3；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)位移8.00(d,J＝9.29Hz,1H),7.43(dd,J＝2.51,9.29Hz,1H),7.38(d,J＝2.51Hz,1H),7.32(s,1H),4.63-4.76(m,2H),4.36-4.49(m,1H),3.68-3.90(m,2H),3.54-3.68(m,2H),3.37-3.51(m,1H),2.71(s,3H),2.45-2.57(m,1H),2.34-2.45(m,1H),2.29(d,J＝10.54Hz,2H),1.87-1.98(m,2H),1.37-1.53(m,2H),1.20-1.37(m,2H),1.07-1.20(m,1H),0.92(s,9H)。

实施例178:3-{[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-甲基-喹啉-2-基甲基]-氨基}-丙酸

使用恰当的胺，按照1-[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-甲基-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸合成。ESI-MS(M+H+):399.3；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)位移7.88(d,J＝9.06Hz,1H),7.26-7.35(m,2H),7.21(s,1H),4.40(s,2H),4.27-4.38(m,1H),3.31-3.38(m,2H),2.77(t,J＝6.61Hz,2H),2.61(s,3H),2.19(d,J＝9.44Hz,2H),1.77-1.89(m,2H),1.28-1.43(m,2H),1.10-1.26(m,2H),0.97-1.10(m,1H),0.83(s,9H)。

实施例179:1-[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-环丙基-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

将1-[4-溴-6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(0.100g,0.000204mol),环丙基三氟硼酸钾盐(0.050g,0.00034mol),与二氯甲烷(1:1)(0.019g,0.000023mol)络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，碳酸铯(0.215g,0.000660mol),四氢呋喃(2.50mL)和水(0.25mL)加入装配有磁力搅拌棒的40mL小瓶。在Ar流下通过搅拌将小瓶脱气。在80℃下将溶液在Ar下搅拌3d。将反应冷却，使用水稀释和使用乙酸乙酯萃取。使用饱和的氯化钠将有机物洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。通过使用在DCM中0-10％甲醇作为洗脱剂(在10％甲醇/DCM中Rf＝0.44)的硅胶层析法将残渣纯化。通过制备型HPLC将产物进一步纯化。将恰当的部分合并，从而得到以76mg产量(55％)的产物的双-TFA盐。ESI-MS(M+H+):451.30。

实施例180:1-[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-环丙基-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸

使用1-[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-环丙基-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯作为初始材料，按照1-[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-三氟甲基-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸合成。ESI-MS(M+H+):437.3；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)位移7.97(d,J＝9.04Hz,1H),7.70(d,J＝2.76Hz,1H),7.41(dd,J＝2.64,9.16Hz,1H),7.08(s,1H),4.71(s,2H),4.36-4.59(m,5H),3.70-3.86(m,1H),2.38-2.51(m,1H),2.30(d,J＝10.54Hz,2H),1.85-1.99(m,2H),1.37-1.53(m,2H),1.19-1.34(m,4H),1.05-1.19(m,1H),0.92(s,9H),0.81-0.89(m,2H)。

实施例181:1-[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-环丙基-喹啉-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸

使用从1-[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-甲基-喹啉-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸)的合成中可获得的恰当的中间体，按照1-[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-环丙基-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸合成。ESI-MS(M+H+):451.3；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)位移7.99(d,J＝9.29Hz,1H),7.70(d,J＝2.51Hz,1H),7.42(dd,J＝2.64,9.16Hz,1H),7.13(s,1H),4.60-4.72(m,2H),4.35-4.49(m,1H),3.81(dd,J＝6.53,12.05Hz,1H),3.72(dd,J＝8.66,11.92Hz,1H),3.50-3.66(m,2H),3.37-3.49(m,1H),2.42-2.55(m,2H),2.38(td,J＝6.96,13.68Hz,1H),2.29(d,J＝10.29Hz,2H),1.85-1.98(m,2H),1.36-1.52(m,2H),1.18-1.34(m,4H),1.03-1.18(m,1H),0.91(s,9H),0.79-0.89(m,2H)。

实施例182:3-{[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-环丙基-喹啉-2-基甲基]-氨基}-丙酸

使用从3-{[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-甲基-喹啉-2-基甲基]-氨基}-丙酸)的合成中可获得的恰当的中间体，按照1-[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-环丙基-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸合成。ESI-MS(M+H+):425.3；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)位移8.00(d,J＝9.29Hz,1H),7.72(d,J＝2.51Hz,1H),7.43(dd,J＝2.64,9.16Hz,1H),7.14(s,1H),4.50(s,2H),4.40-4.49(m,1H),3.44(t,J＝6.78Hz,2H),2.87(t,J＝6.65Hz,2H),2.44-2.54(m,1H),2.32(d,J＝11.04Hz,2H),1.91-1.99(m,2H),1.42-1.54(m,2H),1.21-1.36(m,4H),1.07-1.21(m,1H),0.94(s,9H),0.84-0.92(m,2H)。

实施例183:6-溴-2-(4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉

使用6-溴-喹啉-2-醇作为初始材料，按照6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-2-甲基-4-三氟甲基-喹啉合成。通过随后中间体2D NMR(HMQC)，证实在氧上发生烷基化。ESI-MS(M+H+):362.1/364.10)。

实施例184:2-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-6-甲醛

在-78℃下向在四氢呋喃(24mL)中6-溴-2-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉(1.0933g,3.0176mmol)加入在己烷中1.6M的n-丁基锂(5.6mL,9.0mmol)，然后将溶液搅拌15min。将N,N-二甲基甲酰胺(1.2mL)加入，然后将溶液搅拌30分钟。将1M HCl加入，并且允许将反应加温至RT。将饱和的碳酸氢钠溶液加入，然后使用乙酸乙酯将混合物萃取。使用饱和的氯化钠将有机层洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。通过使用己烷/乙酸乙酯(0-50％)作为洗脱剂的硅胶层析法将残渣纯化，从而得到以603mg产量(64％)的产物。ESI-MS(M+H+):312.20。

实施例185:1-[2-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-6-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

使用2-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-6-甲醛的初始材料，按照1-[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-三氟甲基-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯合成。ESI-MS(M+H+):411.30。

实施例186:1-[2-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-6-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸

使用1-[2-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-6-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯的初始材料，按照1-[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-4-三氟甲基-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸合成。ESI-MS(M+H+):397.39；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)位移8.15(d,J＝8.78Hz,1H),7.89-7.94(m,1H),7.86(d,J＝8.78Hz,1H),7.67(dd,J＝1.88,8.66Hz,1H),6.96(d,J＝8.78Hz,1H),5.10-5.22(m,1H),4.55(s,2H),4.20-4.47(m,4H),3.71(quin,J＝8.28Hz,1H),2.28(d,J＝9.54Hz,2H),1.92(d,J＝14.31Hz,2H),1.36-1.52(m,2H),1.19-1.36(m,2H),1.06-1.19(m,1H),0.92(s,9H)。

实施例187:1-[2-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-6-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸

使用恰当的胺，按照1-[2-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-6-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸合成。ESI-MS(M+H+):411.41；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)位移8.14(d,J＝8.78Hz,1H),7.90-7.98(m,1H),7.86(d,J＝8.53Hz,1H),7.72(dd,J＝1.88,8.66Hz,1H),6.95(d,J＝8.78Hz,1H),5.04-5.27(m,1H),4.54(br.s.,2H),3.31-4.11(m,5H),2.15-2.61(m,4H),1.90(d,J＝13.05Hz,2H),1.35-1.52(m,2H),1.17-1.35(m,2H),1.03-1.17(m,1H),0.91(s,9H)。

实施例188:6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-2-甲基喹啉.

向在冰浴中冷却的四氢呋喃(100mL,1mol；供应商＝Acros)中2-甲基-喹啉-6-醇(4.13g,0.0259mol),顺式4-叔丁基-环己醇(4.86g,0.0311mol)和三苯基膦(9.53g,0.0363mol；供应商＝Aldrich)的溶液中加入在四氢呋喃(10mL,0.1mol；供应商＝Acros)中偶氮二甲酸二异丙酯(7.61mL,0.0363mol；供应商＝Acros)。将反应混合物搅拌72h，允许达到室温。在减压下将溶剂去除，然后将残渣接纳在二氯甲烷中，将其在硅胶上吸收，然后通过快速层析法(在己烷中0-30％乙酸乙酯)将其纯化，从而得到以56％产率的标题化合物。ESI-MS(M+H+):298.3。

实施例189:6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)喹啉-2-甲醛

将二-叔丁基过氧化氢(1.93mL,10.5mmol)加入在1,4-二恶烷(24.00mL,307.5mmol)中二氧化硒(2.68g,24.1mmol)的混悬物中。将混合物搅拌30分钟，然后将6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-2-甲基-喹啉(3.12g,10.5mmol)加入作为在1,4-二恶烷的溶液，并且在50℃下将混合物加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温，在氯仿中稀释，并且通过硅胶的垫子将其过滤。使用水将滤液洗涤。将层分离，然后将合并的有机相经MgSO₄干燥，过滤，在减压下浓缩，在硅胶上吸收，然后通过快速层析法(在己烷中0-30％EtOAc)将其纯化，从而得到以20％产率的标题化合物的浅黄色固体。ESI-MS(M+H+):312.27。

实施例190:3-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)喹啉-2-基)甲基氨基)丙酸叔丁酯

在室温下将在1,2-二氯乙烷(5.00mL,63.5mmol)中三乙胺(0.07356mL,0.5278mmol),6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-2-甲醛(0.1259g,0.4043mmol)和β-丙氨酸t-丁酯盐酸盐(0.08813g,0.4851mmol)的溶液搅拌1小时。然后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.1714g,0.8086mmol)加入，并且将混合物搅拌过夜。在二氯甲烷中将反应稀释，然后使用饱和的aq.碳酸氢钠洗涤。将有机相经MgSO₄干燥，过滤，将其在硅胶上吸收，然后通过快速层析法(在二氯甲烷中0-5％MeOH)将其纯化，从而得到以66％产率的标题化合物。ESI-MS(M+H+):441.50。

实施例191:3-((6-((反式-4-叔丁基环己基氧基)喹啉-2-基)甲基氨基)丙酸

将在水(1.00mL,2.00mmol)中2M的氢氧化锂,一水合物加入在四氢呋喃(1.00mL,12.3mmol)和甲醇(1.00mL,24.7mmol)中3-{[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-2-基甲基]-氨基}-丙酸叔丁酯(0.2416g,0.5483mmol)的溶液。在室温下将混合物搅拌过夜。在减压下将溶剂去除，然后在二氯甲烷中将残渣溶解，并且使用水洗涤。在减压下将有机相浓缩，从而得到标题化合物。ESI-MS(M+H+):385.42。1H NMR(400MHz,MeOD)位移8.16(d,J＝8.53Hz,1H),7.86(d,J＝9.04Hz,1H),7.51(d,J＝8.53Hz,1H),7.31(dd,J＝2.76,9.04Hz,1H),7.24(d,J＝2.51Hz,1H),4.29-4.39(m,1H),3.99(s,2H),2.86(t,J＝6.90Hz,2H),2.42(t,J＝6.90Hz,2H),2.22-2.30(m,2H),1.85-1.93(m,2H),1.34-1.47(m,2H),1.19-1.31(m,2H),1.04-1.15(m,1H),0.89(s,9H)。

使用恰当的环己醇和氨基酯，按照3-(6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)喹啉-2-基)甲基氨基)丙酸将下列化合物合成：

实施例192:1-[6-(反式4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸

ESI-MS(M+H+):411.64；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)位移8.56(d,J＝8.53Hz,1H),8.11(d,J＝9.29Hz,1H),7.75(d,J＝8.53Hz,1H),7.55(dd,J＝2.76,9.29Hz,1H),7.48(d,J＝2.76Hz,1H),4.90(d,J＝2.51Hz,2H),4.40-4.51(m,1H),3.78-3.93(m,2H),3.60-3.74(m,2H),3.45-3.55(m,1H),2.54(dt,J＝6.96,8.91Hz,1H),2.37-2.47(m,1H),2.29(d,J＝2.76Hz,2H),1.89-1.98(m,2H),1.41-1.53(m,2H),1.24-1.37(m,2H),1.11-1.20(m,1H),0.92(s,9H)。

实施例193:1-[6-(反式4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸

ESI-MS(M+H+):397.44；1H NMR(400MHz,MeOD)位移8.26(d,J＝8.03Hz,1H),7.97(d,J＝9.04Hz,1H),7.37-7.42(m,2H),7.30-7.34(m,1H),4.79(s,2H),4.48-4.59(m,4H),4.34-4.44(m,1H),2.66(s,1H),2.25-2.33(m,J＝11.55Hz,2H),1.89-1.97(m,2H),1.38-1.51(m,2H),1.22-1.35(m,2H),1.07-1.19(m,J＝11.80Hz,1H),0.93(s,9H)。

实施例194:1-[6-(反式4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸

对映体1，通过手性HPLC将分离。ESI-MS(M+H+):411.35；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)位移8.16(d,J＝8.28Hz,1H),7.83(s,1H),7.50(d,J＝8.28Hz,1H),7.38(s,1H),7.31(dd,J＝2.76,9.04Hz,1H),4.31-4.42(m,1H),3.77(d,J＝5.02Hz,2H),2.80-2.90(m,1H),2.69-2.77(m,1H),2.52-2.67(m,4H),2.15-2.24(m,2H),1.88-2.00(m,2H),1.76-1.85(m,2H),1.28-1.40(m,2H),1.14-1.27(m,2H),0.87(s,9H)。

实施例195:1-[6-(反式4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸

对映体2,通过手性HPLC将分离。ESI-MS(M+H+):411.36；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)位移8.16(d,J＝8.53Hz,1H),7.82(d,J＝9.04Hz,1H),7.50(d,J＝8.53Hz,1H),7.38(s,1H),7.28-7.34(m,1H),4.32-4.42(m,1H),3.78(d,J＝5.02Hz,2H),2.83-2.92(m,1H),2.71-2.77(m,1H),2.51-2.68(m,4H),2.17-2.24(m,2H),1.89-2.00(m,2H),1.77-1.85(m,2H),1.29-1.41(m,2H),1.14-1.27(m,2H),0.87(s,9H)。

实施例196:1-[6-(反式4-环戊基-环己基氧基)-喹啉-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸

ESI-MS(M+H+):423.33；1H NMR(400MHz,MeOD)位移8.29(d,J＝8.28Hz,1H),8.01(d,J＝9.29Hz,1H),7.40-7.48(m,2H),7.34(d,J＝2.76Hz,1H),4.77(d,J＝6.27Hz,2H),4.38-4.49(m,1H),3.79(d,J＝2.51Hz,2H),3.65(br.s.,2H),3.43-3.52(m,1H),2.52(dq,J＝7.02,8.82Hz,1H),2.43(dt,J＝6.87,13.62Hz,1H),2.20-2.29(m,2H),1.93-2.02(m,2H),1.78-1.89(m,2H),1.41-1.71(m,7H),1.11-1.30(m,5H)。

实施例197:1-[6-(反式4-环戊基-环己基氧基)-喹啉-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸

ESI-MS(M+H+):409.33；1H NMR(400MHz,MeOD)位移8.26(d,J＝8.53Hz,1H),7.98(d,J＝9.29Hz,1H),7.41-7.43(m,1H),7.38-7.41(m,1H),7.32(d,J＝2.51Hz,1H),4.80(s,2H),4.48-4.61(m,4H),4.38-4.47(m,1H),3.81(quin,J＝8.35Hz,1H),2.20-2.28(m,2H),1.93-2.01(m,2H),1.79-1.88(m,2H),1.40-1.71(m,7H),1.12-1.29(m,5H)。

实施例198:3-{[6-(反式4-环戊基-环己基氧基)-喹啉-2-基甲基]-氨基}-丙酸

ESI-MS(M+H+):397.01；1H NMR(400MHz,MeOD)位移8.27(d,J＝8.28Hz,1H),7.99(d,J＝9.29Hz,1H),7.44(d,J＝8.53Hz,1H),7.41(dd,J＝2.76,9.29Hz,1H),7.32(d,J＝2.76Hz,1H),4.56(s,2H),4.38-4.47(m,1H),3.47(t,J＝6.65Hz,2H),2.88(t,J＝6.78Hz,2H),2.20-2.28(m,2H),1.93-2.00(m,2H),1.78-1.88(m,2H),1.40-1.71(m,8H),1.11-1.29(m,5H)。

实施例199:1-{6-[反式4-(1,1-二甲基-丙基)-环己基氧基]-喹啉-2-基甲基}-吡咯烷-3-羧酸

ESI-MS(M+H+):425.31；1H NMR(400MHz,MeOD)位移8.29(d,J＝8.28Hz,1H),8.01(d,J＝9.29Hz,1H),7.40-7.47(m,2H),7.34(d,J＝2.76Hz,1H),4.77(d,J＝6.02Hz,2H),4.36-4.46(m,1H),3.73-3.93(m,2H),3.65(br.s.,2H),3.42-3.53(m,1H),2.36-2.59(m,2H),2.26-2.34(m,2H),1.83-1.93(m,2H),1.40-1.52(m,2H),1.23-1.39(m,5H),0.82-0.91(m,9H)。

实施例200:1-{6-[反式4-(1,1-二甲基-丙基)-环己基氧基]-喹啉-2-基甲基}-氮杂环丁烷-3-羧酸

ESI-MS(M+H+):411.32；1H NMR(400MHz,MeOD)位移8.26(d,J＝8.28Hz,1H),7.97(d,J＝9.29Hz,1H),7.41-7.43(m,1H),7.37-7.40(m,1H),7.32(d,J＝2.51Hz,1H),4.80(s,2H),4.48-4.60(m,4H),4.35-4.44(m,1H),3.81(quin,J＝8.35Hz,1H),2.25-2.34(m,2H),1.84-1.92(m,2H),1.23-1.51(m,7H),0.82-0.91(m,9H)。

实施例201:3-({6-[反式4-(1,1-二甲基-丙基)-环己基氧基]-喹啉-2-基甲基}-氨基)-丙酸

ESI-MS(M+H+):399.32；1H NMR(400MHz,MeOD)位移8.27(d,J＝8.28Hz,1H),7.98(d,J＝9.29Hz,1H),7.44(d,J＝8.53Hz,1H),7.40(dd,J＝2.76,9.29Hz,1H),7.32(d,J＝2.76Hz,1H),4.56(s,2H),4.35-4.44(m,1H),3.46(t,J＝6.78Hz,2H),2.88(t,J＝6.78Hz,2H),2.26-2.33(m,2H),1.84-1.91(m,2H),1.38-1.51(m,2H),1.23-1.38(m,5H),0.82-0.90(m,10H)。

实施例202:(1S,2R)-2-{[6-(反式4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-2-基甲基]-氨基}-环己烷羧酸

ESI-MS(M+H+):439.35；1H NMR(400MHz,MeOD)位移8.28(d,J＝8.28Hz,1H),7.99(d,J＝9.04Hz,1H),7.46(d,J＝8.28Hz,1H),7.42(dd,J＝2.76,9.29Hz,1H),7.34(d,J＝2.76Hz,1H),4.60(s,2H),4.36-4.45(m,1H),3.50(dt,1H),2.04-2.35(m,2H),1.89-1.99(m,J＝12.05Hz,3H),1.59-1.69(m,2H),1.40-1.53(m,3H),1.14-1.36(m,3H),0.93(s,9H)。

实施例203:(1S,2S)-2-{[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-2-基甲基]-氨基}-环己烷羧酸

ESI-MS(M+H+):439.36；1H NMR(400MHz,MeOD)位移8.29(d,J＝8.28Hz,1H),7.98(d,J＝9.04Hz,1H),7.47(d,J＝8.53Hz,1H),7.41(dd,J＝2.76,9.29Hz,1H),7.34(d,J＝2.76Hz,1H),4.69(d,J＝15.31Hz,1H),4.56(d,J＝15.31Hz,1H),4.36-4.46(m,1H),3.48-3.60(m,1H),2.65-2.75(m,1H),2.26-2.39(m,4H),1.90-1.99(m,3H),1.86(d,1H),1.36-1.60(m,5H),1.24-1.36(m,2H),1.17(dt,1H),0.94(s,9H)。

实施例204:(1S,2R)-2-{[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-2-基甲基]-氨基}-环戊羧酸

ESI-MS(M+H+):425.52；1H NMR(400MHz,MeOD)位移8.26-8.31(m,1H),7.96-8.02(m,1H),7.43-7.48(m,1H),7.41(dd,J＝2.76,9.29Hz,1H),7.34(d,J＝2.76Hz,1H),4.51-4.66(m,2H),4.36-4.46(m,1H),3.82-4.13(m,1H),2.22-2.34(m,3H),2.10-2.21(m,1H),1.89-2.06(m,4H),1.74-1.85(m,1H),1.39-1.52(m,2H),1.23-1.36(m,2H),1.11-1.20(m,1H),0.95(s,9H)。

实施例205:7-(反式4-叔丁基环己基氧基)-3-甲基异喹啉

将三苯基膦(5.14g,19.6mmol)加入在甲苯(60mL,600mmol)中3-甲基-异喹啉-7-醇(2.08g,13.1mmol)和顺式-4-叔丁基环己醇(3.06g,19.6mmol)的溶液。将混合物搅拌15分钟，然后将偶氮二甲酸二异丙酯(3.86mL,19.6mmol)加入。然后在室温下将混合物搅拌过夜。在真空下将溶剂去除。将粗制品溶解在二氯甲烷中，将其在硅胶上吸收，然后通过快速层析法(在己烷中0-30％EtOAc)将其纯化，从而得到以52％产率的标题化合物。ESI-MS(M+H+):298.46。

实施例206:7-(反式-4-叔丁基环己基氧基)异喹啉-3-甲醛

将二氧化硒(2.25g,20.3mmol)加入在二苯醚(50mL,300mmol)中7-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-3-甲基-异喹啉(2.01g,6.76mmol)的溶液，然后在200℃下将混合物在密封的管子中加热4小时。将反应冷却至室温。将硅胶加入，然后将烧瓶放置在冷水浴中，从而凝固二苯醚溶剂。通过快速层析法(在己烷中0-30％EtOAc)将含有粗制品的固体混合物纯化，从而得到以50％产率的标题化合物。ESI-MS(M+H+):312.27。

实施例207:3-((7-(反式-4-叔丁基环己基氧基)异喹啉-3-基)甲基氨基)丙酸叔丁酯

将三乙胺(0.07356mL,0.5278mmol)加入在1,2-二氯乙烷(5.00mL,63.5mmol)中7-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-异喹啉-3-甲醛(0.1174g,0.3770mmol)和3-氨基-丙酸乙酯HCl盐；(0.08107g,0.5278mmol)的溶液，然后在室温下将混合物搅拌1小时。然后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.1118g,0.5278mmol)加入，并且将混合物搅拌2小时。将反应在二氯甲烷中稀释，并且使用饱和的aq.碳酸氢钠洗涤。将有机相经MgSO₄干燥，过滤，在硅胶上将其吸收，并且通过快速层析法(在二氯甲烷上0-5％MeOH)将其纯化，从而得到以97％产率的标题化合物。ESI-MS(M+H+):413.35。

实施例208:3-((7-(反式-4-叔丁基环己基氧基)异喹啉-3-基)甲基氨基)丙酸

将在水(1.00mL,2.00mmol)中2M的氢氧化锂,一水合物加入在四氢呋喃(1.00mL,12.3mmol)和甲醇(1.00mL,24.7mmol)中3-{[7-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-异喹啉-3-基甲基]-氨基}-丙酸乙酯(0.1505g,0.3648mmol)的溶液。将混合物搅拌2小时。然后在减压下将溶剂蒸发。将所得的残渣溶解在二氯甲烷中，然后使用在水中1M的盐酸(1.999mL,1.999mmol)的溶液洗涤。然后在减压下将有机层浓缩至干。将粗制品溶解在DMSO中，然后通过HPLC将其纯化，从而得到标题化合物的双-TFA盐。ESI-MS(M+H+):385.51[M+1].1H NMR(400MHz,MeOD)位移9.22(s,1H),7.86(d,J＝9.04Hz,1H),7.82(s,1H),7.50(d,J＝2.51Hz,1H),7.43(dd,J＝2.51,9.04Hz,1H),4.46(s,2H),4.40-4.46(m,1H),3.37(t,J＝6.65Hz,2H),2.81(t,J＝6.78Hz,2H),2.25-2.34(m,2H),1.89-1.98(m,2H),1.40-1.52(m,2H),1.24-1.37(m,2H),1.10-1.20(m,1H),0.90-0.95(m,9H)。

使用恰当的环己醇和氨基酯，按照3-((7-(反式-4-叔丁基环己基氧基)异喹啉-3-基)甲基氨基)丙酸将下列化合物合成：

实施例209:1-[7-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-异喹啉-3-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸

ESI-MS(M+H+):411.33；1H NMR(400MHz,MeOD)位移9.23(s,1H),7.87(d,J＝9.04Hz,1H),7.83(s,1H),7.51(d,J＝2.26Hz,1H),7.44(dd,J＝2.51,8.78Hz,1H),4.56-4.68(m,2H),4.39-4.49(m,1H),3.61-3.78(m,2H),3.52(t,J＝7.28Hz,2H),3.37-3.47(m,1H),2.33-2.52(m,2H),2.25-2.33(m,2H),1.88-1.97(m,2H),1.39-1.51(m,2H),1.23-1.35(m,2H),1.09-1.18(m,1H),0.91(s,9H)。

实施例210:1-[7-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-异喹啉-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸

ESI-MS(M+H+):397.32；1H NMR(400MHz,MeOD)位移9.20(s,1H),7.87(d,J＝9.04Hz,1H),7.80(s,1H),7.50(d,J＝2.51Hz,1H),7.44(dd,J＝2.51,9.04Hz,1H),4.65(s,2H),4.39-4.50(m,5H),3.70-3.81(m,1H),2.26-2.35(m,2H),1.90-1.99(m,2H),1.41-1.53(m,2H),1.30(qd,2H),1.09-1.21(m,J＝2.54,2.54,11.48Hz,1H),0.93(s,9H)。

实施例211；1-[7-(反式-4-环戊基-环己基氧基)-异喹啉-3-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸

ESI-MS(M+H+):423.28；1H NMR(400MHz,MeOD)位移9.24(s,1H),7.88(d,J＝9.04Hz,1H),7.84(s,1H),7.51(d,J＝2.26Hz,1H),7.45(dd,J＝2.38,8.91Hz,1H),4.59-4.69(m,2H),4.43-4.54(m,1H),3.63-3.79(m,2H),3.53(t,J＝7.28Hz,2H),3.38-3.48(m,1H),2.32-2.54(m,2H),2.21-2.29(m,2H),1.93-2.02(m,2H),1.79-1.88(m,2H),1.42-1.71(m,6H),1.11-1.31(m,6H)。

实施例212:1-[7-(反式-4-环戊基-环己基氧基)-异喹啉-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸

ESI-MS(M+H+):409.29；1H NMR(400MHz,MeOD)位移9.20(s,1H),7.87(d,J＝9.04Hz,1H),7.80(s,1H),7.49(d,J＝2.26Hz,1H),7.44(dd,J＝2.38,8.91Hz,1H),4.65(s,2H),4.39-4.52(m,5H),3.70-3.81(m,1H),2.25(dd,J＝3.64,13.18Hz,2H),1.93-2.01(m,2H),1.78-1.88(m,2H),1.41-1.71(m,7H),1.11-1.31(m,5H)。

实施例213:3-{[7-(反式-4-环戊基-环己基氧基)-异喹啉-3-基甲基]-氨基}-丙酸

ESI-MS(M+H+):397.29；1H NMR(400MHz,MeOD)位移9.23(s,1H),7.87(d,J＝8.78Hz,1H),7.82(s,1H),7.50(d,J＝2.26Hz,1H),7.44(dd,J＝2.51,9.04Hz,1H),4.43-4.53(m,3H),3.35-3.41(m,2H),2.82(t,J＝6.65Hz,2H),2.21-2.30(m,2H),1.93-2.02(m,2H),1.80-1.80(m,0H),1.79-1.88(m,J＝6.02Hz,2H),1.41-1.71(m,7H),1.12-1.30(m,5H)。

实施例214:1-(7-(反式-4-叔-戊基环己基氧基)异喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸

ESI-MS(M+H+):425.31；1H NMR(400MHz,MeOD)位移9.23(s,1H),7.86(d,J＝9.04Hz,1H),7.83(s,1H),7.50(d,J＝2.26Hz,1H),7.43(dd,J＝2.38,8.91Hz,1H),4.57-4.67(m,2H),4.38-4.49(m,1H),3.61-3.78(m,2H),3.52(t,J＝7.28Hz,2H),3.37-3.46(m,1H),2.25-2.52(m,4H),1.83-1.91(m,2H),1.38-1.51(m,2H),1.20-1.38(m,5H),0.81-0.89(m,9H)。

实施例215:1-(7-(反式-4-叔-戊基环己基氧基)异喹啉-3-基)甲基)-氮杂环丁烷-3-羧酸

ESI-MS(M+H+):411.31；1H NMR(400MHz,MeOD)位移9.20(s,1H),7.86(d,J＝9.04Hz,1H),7.80(s,1H),7.49(d,J＝2.26Hz,1H),7.43(dd,J＝2.51,9.04Hz,1H),4.65(s,2H),4.39-4.49(m,5H),3.70-3.80(m,1H),2.26-2.34(m,J＝11.04Hz,2H),1.84-1.92(m,2H),1.39-1.51(m,2H),1.21-1.39(m,5H),0.83-0.90(m,9H)。

实施例216:3-((7-(反式-4-叔-戊基环己基氧基)异喹啉-3-基)甲基氨基)丙酸

ESI-MS(M+H+):399.33；1H NMR(400MHz,MeOD)位移9.22(s,1H),7.86(d,J＝8.78Hz,1H),7.82(s,1H),7.50(d,J＝2.51Hz,1H),7.43(dd,J＝2.51,9.04Hz,1H),4.46(s,2H),4.39-4.45(m,1H),3.37(t,J＝6.65Hz,2H),2.81(t,J＝6.65Hz,2H),2.26-2.34(m,J＝2.76,13.05Hz,2H),1.83-1.91(m,2H),1.39-1.51(m,J＝11.63,11.63,11.63Hz,2H),1.20-1.38(m,5H),0.82-0.90(m,9H)。

实施例217:6-溴-2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-1-(三氟甲基)萘

将6-溴-2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-1-(三氟甲基)萘(2.58g,6.01mmol)溶解在四氢呋喃(100mL,1000mmol)中，然后在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。将在己烷中1.6M的n-丁基锂(7.512mL,12.02mmol)缓慢加入，然后将混合物搅拌30分钟。然后将N,N-二甲基甲酰胺(1.396mL,18.03mmol)缓慢加入，并且允许混合物达到室温。将反应混合物导入1N HCl，然后使用乙酸乙酯萃取。使用sat.aq.碳酸氢钠溶液，盐水将合并的有机相洗涤，然后经MgSO₄干燥，过滤，浓缩和通过快速层析法(在己烷中0-20％EtOAc)将其纯化，从而得到以80％产率的标题化合物。ESI-MS(M+H+):379.41。

实施例218:2-{[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-5-三氟甲基-萘-2-基甲基]-氨基}-乙烷磺酸

将牛磺酸(0.03737g,0.2986mmol)加入在乙醇(3.00mL,51.4mmol)中6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-5-(三氟甲基)-2-萘甲醛(0.1130g,0.2986mmol)的溶液，然后将混合物回流1小时。将混合物冷却至室温，然后将氰基硼氢化钠(0.02252g,0.3583mmol)加入。然后将混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温，使用饱和的水性柠檬酸溶液(4ml)洗涤，然后在减压下浓缩至干。将所得的固体使用水洗涤和过滤。使用水(10mL)，乙醚(10mL)和己烷(10mL)连续地将残渣洗涤，然后过滤。通过prep HPLC将残渣纯化，从而得到标题化合物。ESI-MS(M+H+):488.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)位移8.46-8.52(m,1H),7.83-7.88(m,1H),7.73-7.80(m,2H),7.35-7.40(m,2H),4.21-4.30(m,1H),4.02(br.s.,2H),2.88(t,J＝6.78Hz,2H),2.50(d,J＝13.80Hz,2H),1.77-1.85(m,2H),1.43-1.52(m,2H),1.00-1.13(m,2H),0.67-0.92(m,3H),0.53(s,9H)。

使用恰当的氨基砜，按照2-{[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-5-三氟甲基-萘-2-基甲基]-氨基}-乙烷磺酸将下列化合物合成：

实施例219:[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-5-三氟甲基-萘-2-基甲基]-(2-甲烷磺酰基-乙基)-胺

ESI-MS(M+H+):486.52；1H NMR(400MHz,MeOD)位移8.13(dd,J＝1.88,8.91Hz,1H),8.03(d,J＝9.29Hz,1H),7.83(d,J＝1.51Hz,1H),7.58(dd,J＝2.01,9.04Hz,1H),7.49(d,J＝9.04Hz,1H),4.39-4.49(m,1H),3.96(s,2H),3.36(d,J＝7.78Hz,2H),3.13(t,J＝6.27Hz,2H),3.04(s,3H),2.17-2.26(m,2H),1.87-1.95(m,2H),1.43-1.56(m,2H),1.06-1.30(m,3H),0.90(s,9H)。

实施例220:2-{[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-氨基}-乙烷磺酸

将6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-甲醛(0.1662g,0.5354mmol)和牛磺酸(0.06700g,0.5354mmol)的溶液在无水乙醇(4.00mL,68.5mmol)中回流2小时。将混合物冷却至室温，然后将氰基硼氢化钠(0.04037g,0.6425mmol)加入。然后将混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温，然后使用Sat.水性柠檬酸(4mL)洗涤。然后在减压下将混合物浓缩至干。将所得的固体在水中混悬和过滤。使用水洗涤残渣，风干和通过prep HPLC纯化，从而得到标题化合物。ESI-MS(M+H+):420.34；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)位移8.68(br.s.,1H),7.84(br.s.,1H),7.73-7.81(m,2H),7.45(dd,J＝1.76,8.53Hz,1H),7.32-7.35(m,1H),7.12(dd,J＝2.51,8.78Hz,1H),4.29-4.38(m,1H),4.24(br.s.,2H),3.13(d,J＝13.80Hz,2H),2.76(d,J＝13.55Hz,2H),2.10-2.18(m,2H),1.72-1.80(m,2H),1.23-1.36(m,2H),1.09-1.22(m,2H),0.96-1.06(m,1H),0.81(s,9H)。

使用恰当的胺，按照2-{[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-氨基}-乙烷磺酸将下列化合物合成：

实施例221；3-{[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-氨基}-丙烷-1-磺酸

ESI-MS(M+H+):434.44；1H NMR(400MHz,MeOD)位移7.90(br.s.,1H),7.85(d,J＝8.53Hz,1H),7.81(d,J＝9.04Hz,1H),7.51(dd,J＝1.76,8.53Hz,1H),7.29(d,J＝2.26Hz,1H),7.18(dd,J＝2.51,9.04Hz,1H),4.34-4.43(m,1H),4.33(s,2H),2.96(t,J＝6.65Hz,2H),2.25-2.33(m,2H),2.19(quin,J＝6.90Hz,2H),1.89-1.97(m,2H),1.38-1.50(m,2H),1.23-1.35(m,2H),1.08-1.19(m,1H),0.92(s,9H)。

实施例222:N-(2-{[6-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-氨基}-乙基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺

ESI-MS(M+H+):563.50；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)位移7.91-8.00(m,5H),7.69-7.75(m,3H),7.62-7.66(m,1H),7.30-7.38(m,3H),7.08-7.13(m,1H),4.30-4.40(m,1H),3.70-3.75(m,2H),2.90(t,J＝6.53Hz,2H),2.15-2.23(m,2H),1.77-1.85(m,2H),1.28-1.40(m,2H),1.15-1.27(m,2H),1.02-1.12(m,1H),0.87(s,9H)。

实施例223:1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸

将6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-甲醛(140mg,0.46mmol)和4-甲基吡咯烷-3-羧酸(60.1mg,0.465mmol)的溶液在乙醇(0.7mL,10mmol)中加热以回流2h。将黄色溶液冷却至rt，然后将氰基硼氢化钠(35.1mg,0.558mmol)加入，并且加热以回流1h。在冷却至rt后，伴随着一些盐水将DCM,水和柠檬酸加入，从而澄清该层。将浑浊的有机层的浓缩得到沉淀物，将所述沉淀物溶解在甲醇中和在通过制备型HPLC纯化之前过滤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)□7.81-7.98(m,3H),7.53(d,J＝7.28Hz,1H),7.42(d,J＝2.26Hz,1H),7.17-7.25(m,J＝2.38,8.91Hz,1H),4.34-4.55(m,3H),3.61(br.s.,2H),3.05(br.s.,1H),2.94(d,J＝5.52Hz,1H),2.63-2.80(m,1H),2.21(d,J＝10.54Hz,2H),1.83(d,J＝12.05Hz,2H),1.29-1.43(m,2H),1.19-1.28(m,2H),1.02-1.18(m,5H),0.88(s,9H)[M+1]424.30。

使用恰当的胺将用于1-((6-((1r,4r)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸的工序用于制备下列：

实施例224:N-(3-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙基)甲烷磺酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)□7.79-8.01(m,3H),7.48-7.57(m,1H),7.42(d,J＝2.01Hz,1H),7.21(dd,J＝2.26,9.04Hz,1H),4.34-4.55(m,2H),3.92-4.02(m,1H),3.55-3.76(m,1H),2.93-3.12(m,2H),2.77-2.90(m,1H),2.21(d,J＝10.54Hz,2H),1.60-1.94(m,6H),1.15-1.43(m,3H),1.01-1.14(m,1H),0.88(s,9H)[M+1]447.30。

实施例225:2-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)八氢环戊[c]吡咯-3a-羧酸

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.80-7.98(m,3H),7.49-7.58(m,1H),7.42(d,J＝2.01Hz,1H),7.21(dd,J＝2.26,9.04Hz,1H),4.36-4.54(m,3H),3.92-4.00(m,1H),3.57-3.66(m,1H),2.93-3.11(m,2H),2.77-2.89(m,1H),2.21(d,J＝10.54Hz,2H),1.72-1.95(m,5H),1.66(br.s.,2H),1.29-1.44(m,3H),1.14-1.28(m,3H),1.10(d,J＝11.55Hz,1H),0.88(s,9H)[M+1]450.30。

实施例226:1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-羧酸

[M+1]438.30

实施例227:1-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-羧酸

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)位移7.93(s,1H),7.85(t,J＝9.54Hz,2H),7.54(d,J＝8.03Hz,1H),7.41(d,J＝2.01Hz,1H),7.20(dd,J＝2.38,8.91Hz,1H),4.34-4.50(m,2H),2.21(d,J＝9.79Hz,2H),1.82(d,J＝12.30Hz,2H),1.29-1.43(m,6H),1.14-1.28(m,2H),1.10(d,J＝11.80Hz,1H),0.88(s,9H)[M+1]424.3。

实施例228:2-((6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基氨基)乙烷磺酰胺

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)d 7.75-7.93(m,3H),7.49(d,J＝8.03Hz,1H),7.28(br.s.,1H),7.17(d,J＝8.78Hz,1H),4.40(br.s.,3H),3.52(d,J＝4.02Hz,4H),2.27(d,J＝10.79Hz,2H),1.91(d,J＝11.55Hz,2H),1.34-1.50(m,2H),1.27(d,J＝12.55Hz,2H),1.07-1.18(m,1H),0.85-0.96(m,9H)[M+1]441.3。

实施例229:3-(3-(6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)氧杂环丁烷-3-基氨基)丙酸

向在乙醇(1.0mL,17mmol)中3-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基]-氧杂环丁烷-3-基胺(70mg,0.2mmol)和丙烯酸甲酯(21mg,0.25mmol)的混合物加热以回流2d。LCMS监控显示1:1初始材料/产物，新的峰1.63min(m/z 440.30[M+1],20％)。在浓缩和HPLC之后，得到产物的固体(18mg,20％)。1H NMR(400MHz,MeOD)d＝7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.38(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),7.30(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),5.26(d,J＝8.4Hz,2H),5.13(d,J＝8.5Hz,2H),4.43-4.31(m,1H),3.68(s,3H),3.08(t,J＝6.3Hz,2H),2.70(t,J＝6.3Hz,2H),2.27(d,J＝10.4Hz,2H),1.91(d,J＝13.0Hz,2H),1.42(q,J＝12.9Hz,2H),1.32-1.19(m,2H),1.17-1.04(m,1H),0.91(s,9H)。

在r.t.下将3-{3-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基]-氧杂环丁烷-3-基氨基}-丙酸甲酯(18.0mg,0.0409mmol)和氢氧化锂(6.41mg,0.268mmol)的溶液在四氢呋喃(0.6mL,8mmol)和水(0.2mL,9mmol)中搅拌过夜。LCMS显示单一期望的在m/z 448.20下,RT 1.56min的产物峰M+Na。将溶剂浓缩，然后使用柠檬酸中和，将其浓缩和在HPLC上纯化，从而得到产物(5.8mg,33％)。1H NMR(400MHz,MeOD)d＝7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.20(d,J＝6.8Hz,1H),5.26(d,J＝7.9Hz,2H),5.13(d,J＝7.7Hz,2H),4.43-4.32(m,1H),3.05(t,J＝5.1Hz,2H),2.70-2.62(m,2H),2.27(d,J＝11.2Hz,2H),1.96-1.85(m,2H),1.50-1.35(m,2H),1.34-1.18(m,2H),1.17-1.04(m,1H),0.91(s,9H)。

实施例230:1-(6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)喹啉-2-基)乙酮

将6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)喹啉-2-甲醛(1.63g,5.23mmol)溶解在乙醚(17mL,160mmol)中。在0℃下，将在二乙醚中3.0M的甲基溴化镁(2.62mL,7.85mmol)加入。然后在r.t.下2h后，将罗谢尔盐加入。将反应混合物搅拌，然后使用EtOAc萃取。LCMS显示单峰。LCMS Rf＝1.47min,m/z 328.20([M+1],100％)。使用MeOH/DCM的CC得到产物(1.73g,100％)。1H NMR(400MHz氯仿-d)d＝8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(d,J＝9.1Hz,1H),7.37(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.12(d,J＝2.7Hz,1H),5.08-4.89(m,2H),4.33-4.21(m,1H),2.28(d,J＝14.5Hz,2H),1.92(d,J＝11.1Hz,2H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H),1.53-1.36(m,1H),1.30-1.01(m,4H),0.91(s,9H)。

将在二氯甲烷(24.5mL,382mmol)中1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-2-基]-乙醇(1.40g,4.28mmol)加入戴斯-马丁氧化剂(3.2g,7.6mmol)，然后在室温下搅拌1小时。在通过硅胶塞后，将溶剂浓缩，从而得到产物的油状物(1.29g,93％)。LCMS 2.28min在m/z 326.20([M+1],100％)。

实施例231:1-(1-(6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)喹啉-2-基)乙基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

将1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-2-基]-乙酮(68mg,0.00021mol)和氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(23.9mg,0.000207mol)溶解在乙醇(0.50mL,0.0086mol)中，然后加热以回流2小时。在冷却至rt后，将氰基硼氢化钠(32.4mg,0.000516mol)加入，然后加热以回流1小时。在冷却至rt和浓缩之后，将混合物溶解在DCM中，并且使用NEt₃淬灭和浓缩。使用MeOH/CH₂Cl₂将残渣层析，从而得到产物(57.2mg,65％)。LCMS 1.66min,在m/z 425.30下([M+1],100％)。

实施例232:1-(1-(6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)喹啉-2-基)乙基)氮杂环丁烷-3-羧酸

在r.t.下将1-{1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-2-基]-乙基}-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(57.2mg,0.135mmol)和氢氧化锂(20.9mg,0.874mmol)的溶液在四氢呋喃(2mL,20mmol)和水(0.5mL,30mmol)中搅拌过夜。LCMS显示单一期望的产物峰RT 1.60min M+1在m/z 413.30,100％。将溶剂浓缩和使用柠檬酸中和，并且浓缩和在HPLC上纯化，从而得到产物(26.2mg,37％)。1H NMR(300MHz,MeOD)d＝8.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.94(d,J＝9.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(dd,J＝2.6,9.1Hz,1H),7.28(d,J＝3.0Hz,1H),4.54-4.43(m,2H),4.42-4.18(m,3H),3.78-3.59(m,1H),2.25(d,J＝10.2Hz,2H),1.89(d,J＝11.3Hz,2H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H),1.51-0.99(m,6H),0.89(s,9H)。

实施例233:(R,Z)-N-(1-(6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)喹啉-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酸胺

向在二氯甲烷(1.4mL,0.021mol)中1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-2-基]-乙酮(0.2227g,0.0006843mol)和(s)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酸胺(0.0829g,0.000684mol)的溶液中加入Ti(OEt)4(0.488mL,0.00171mol)。在室温下将溶液搅拌1d。然后将混合物冷却至0℃，将等量的盐水加入，通过硅胶过滤，然后使用EtOAc萃取。在经Na₂SO₄干燥后，将残渣0-50％EA/HE层析得到产物(132mg,45％)。LCMS 2.39min m/z 429.30([M+1],100％)。

实施例234:2-(6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)喹啉-2-基)丙烷-2-胺

在-25℃下向在甲苯(1.0mL,9.4mmol)中(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-2-基]-乙-(E)-亚基]-酰胺(132.2mg,0.3084mmol)的溶液中在N₂下逐滴加入MeMgBr(在乙醚中3M溶液，0.41mL/g 3,4equiv)。在～-20℃下将反应混合物搅拌15分钟。TLC表明完全的反应。在0℃下通过加入饱和的NH₄Cl将反应混合物淬灭。使用EtOAc将淬灭的混合物稀释。将水性层去除。使用盐水将有机层洗涤，然后经Na₂SO₄干燥。将干燥剂去除，然后在真空下将干燥的溶液浓缩至残渣，将其层析，从而得到产物(76.3mg,56％)。LCMS 1.82min m/z 445.30([M+1],100％)。

将在甲醇(1.9mL,48mmol)中2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-2-基]-1-甲基-乙基}-酰胺(76.3mg,0.172mmol)加入在1,4-二恶烷中4.0M的盐酸(0.97mL,3.9mmol)，然后搅拌过夜。在去除溶剂后，将残渣溶解在DMSO中，然后HPLC得到产物的凝胶(53mg,91％)。LCMS Rf＝1.58min m/z 341.20([M+1],100％).1H NMR(400MHz,氯仿-d)位移＝8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(dd,J＝2.6,9.2Hz,1H),7.15(s,1H),4.38-4.24(m,1H),2.28(d,J＝10.4Hz,2H),1.93(d,J＝12.9Hz,2H),1.88(s,6H),1.58-1.40(m,2H),1.31-1.01(m,3H),0.91(s,9H)。

实施例235:3-(2-(6-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)喹啉-2-基)丙烷-2-基氨基)丙酸

向在乙醇(0.32mL,5.5mmol)中1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-2-基]-1-甲基-乙基胺(53.0mg,0.156mmol)和丙烯酸甲酯(0.014mL,0.16mmol；供应商＝Aldrich)的混合物中加热以回流过夜。LCMS监控显示新的峰1.60min(m/z 427.30[M+1],20％)。在浓缩和使用MeOH/DCM的cc之后，得到产物的油状物(35mg,53％)。

在r.t.下将在四氢呋喃(1mL,20mmol)和水(0.3mL,20mmol)中3-{1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-2-基]-1-甲基-乙基氨基}-丙酸甲酯(36.0mg,0.0844mmol)和氢氧化锂(20.2mg,0.844mmol)的溶液搅拌过夜。LCMS显示单一期望的产物峰RT 1.57min M+1在m/z 413.30,100％。将溶剂浓缩，然后使用柠檬酸中和和浓缩，并且在HPLC上纯化，从而得到产物(20mg,57％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d＝8.30(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.39(dd,J＝2.7,9.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.5Hz,1H),4.43-4.28(m,1H),3.23(t,J＝6.6Hz,2H),2.84(t,J＝6.6Hz,2H),2.26(d,J＝10.4Hz,2H),1.90(d,J＝13.6Hz,2H),1.79(s,6H),1.49-1.32(m,2H),1.32-1.17(m,2H),1.17-1.00(m,1H),0.90(s,9H)。

实施例236:N-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)乙酰胺:

将5-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(5.00g,0.0276mol),二氧化铂(400mg,0.002mol)和乙酸钠三水合物(300mg,0.002mol)放置在耐压烧瓶中，随后为乙酸乙酯(200mL,2mol)。然后在N₂下将反应混合物吹扫至少3次，并且将H₂引入(吹扫3次)和在52psi下维持3小时。然后将反应混合物过滤，并且在-20℃下冷却。将N,N-二异丙基乙基胺(7.21mL,0.0414mol)加入溶液，随后为乙酰氯(2.36mL,0.0331mol)。允许反应混合物以搅拌2小时，然后使用KHCO₃(sat)将其淬灭。将有机层分离，然后使用水、盐水将其洗涤，并且经Na₂SO₄干燥，将溶剂去除，得到粗制品，然后通过层析法(SiO₂,80g,0-100％乙酸乙酯/己烷；4.28g,80％)将其纯化。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm2.25(s,3H)3.88(s,3H)7.10-7.26(m,2H)8.69(d,J＝9.06Hz,1H)9.90(s,1H)10.75-11.04(m,1H).MS(ESI,M+1):194.10。

实施例237:6-甲氧基-2-甲基喹唑啉:

将N-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)乙酰胺(2,2.50g,12.9mmol)溶解在乙醇(300mL,5000mmol)中，然后在高压反应器中在-78℃下冷却。将在乙醇中饱和的NH₃的溶液加入。然后在135℃下将反应混合物加热2小时。冷却至23℃，然后将溶剂去除，从而得到粗制品，然后通过层析法将其纯化(SiO₂,120g,0-20％MeOH/DCM；1.87g,83％)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.91(s,3H)3.97(s,3H)7.15(d,J＝2.51Hz,1H)7.56(dd,J＝9.04,2.51Hz,1H)7.93(d,J＝9.04Hz,1H)9.27(s,1H).MS(ESI,M+1):175.10。

实施例238:6-甲氧基-2-喹唑啉基甲醛:

将6-甲氧基-2-甲基-喹唑啉(3,2.50g,14.4mmol)溶解在1,4-二恶烷(200mL,3000mmol)中，随后为二氧化硒(11.15g,100.4mmol)。然后在90℃下将反应混合物加热12小时。将反应混合物过滤。将溶剂去除，然后通过层析法(SiO₂,80g,0-100％乙酸乙酯/己烷；1.85g,69％)将粗品混合物纯化。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 4.02(s,3H)7.23-7.31(m,1H)7.69(dd,J＝9.29,2.76Hz,1H)8.16(d,J＝9.29Hz,1H)9.49(s,1H)10.23(s,1H).MS(ESI,M+1):189.10。

实施例239:(R)-1-(6-甲氧基喹唑啉-2-基甲基)吡咯烷-3-羧酸甲酯:

将6-甲氧基-2-喹唑啉基甲醛(4,2.40g,12.7mmol)溶解在甲醇(50mL,1000mmol)中，随后为在23℃下(R)-吡咯烷-3-羧酸甲酯(3.29g,25.5mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后在-30℃下将氰基硼氢化钠(1.60g,25.5mmol)加入。将反应混合物逐渐加温至23℃，然后搅拌1天。将溶剂去除,然后使用DCM/水将残渣处理。使用水(300X 2mL)和然后盐水将有机层洗涤，然后经Na₂SO₄干燥。通过层析法(SiO₂,220g,0-10％MeOH/DCM)将产物纯化，从而得到纯产物。1H NMR(氯仿-d)δppm:9.23(s,1H),7.89(d,J＝9.3Hz,1H),7.47(d,J＝9.3Hz,1H),7.07(br.s.,1H),4.02(d,J＝3.3Hz,2H),3.88(s,3H),3.61(s,3H),3.03-3.25(m,2H),2.96(d,J＝4.5Hz,1H),2.68(t,J＝8.2Hz,1H),2.59(q,J＝8.0Hz,1H),2.11(d,2H).MS(ESI,M+1):302.10。

实施例240:(R)-1-(6-羟基-喹唑啉-2-基甲基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯

将(R)-1-(6-甲氧基-喹唑啉-2-基甲基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯(600.00mg,1.9911mmol)溶解在二氯甲烷(20mL,300mmol)中，然后在-78℃下将其冷却。然后将在二氯甲烷(11.947mL,11.947mmol)中1.0M的三溴化硼的溶液逐滴加入。然后将反应混合物逐渐加温至23℃，以及然后在50℃下将其加热3小时。然后将反应混合物冷却至-78℃，并且将冷的MeOH(30mL)加入。然后在23℃下将混合物静置15小时。在真空下将溶剂去除，然后使用K₂CO₃(sat)将残渣处理至pH～9，以及然后调整至pH～7.5。使用DCM(100X 2mL)将其萃取。将有机层使用水，盐水洗涤，然后经Na₂SO₄干燥。通过层析法(SiO₂,40g,0-10％MeOH/DCM)将粗制品纯化，从而得到纯的产物(540mg,94％)。1H NMR(MeOD)δppm:9.26(s,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.55(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),7.23(d,J＝2.5Hz,1H),4.00(d,J＝3.0Hz,2H),3.67(s,3H),3.04-3.18(m,2H),2.86(d,J＝2.5Hz,2H),2.66-2.77(m,1H),2.10(s,2H).MS(ESI,M+1):288.10。

实施例241:(R)-1-{6-[4-(1,1-二甲基丙基)环己基氧基]喹唑啉-2-基甲基}-吡咯烷-3-羧酸甲酯:

将(R)-1-(6-羟基喹唑啉-2-基甲基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯(150.00mg,5.2208E-4mol),顺式-4-(1,1-二甲基)丙基环己醇(133.36mg,7.8312E-4mol)和三苯基膦(273.87mg,0.0010442mol)放置在40mL小瓶中，随后为甲苯(5mL,0.04mol)。然后在THF(5mL)中的溶液逐滴加入在23℃下反应混合物。允许反应混合物搅拌12小时。然后通过硅胶垫将反应混合物过滤和浓缩。通过层析法(SiO₂,20g,0-35％乙酸乙酯/己烷)将粗品混合物纯化，从而得到期望的产物(388mg,80％)。1H NMR(氯仿-d)δppm:9.25(s,1H),7.93(d,J＝9.3Hz,1H),7.50(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H),7.13(d,1H),4.28(ddd,J＝10.9,6.6,4.4Hz,1H),3.99-4.16(m,2H),3.67(s,3H),3.22-3.34(m,1H),3.16(dd,J＝8.9,7.4Hz,1H),2.98-3.10(m,1H),2.76(t,J＝8.4Hz,1H),2.66(q,J＝8.2Hz,1H),2.26(d,J＝13.1Hz,2H),2.06-2.21(m,2H),1.76-1.92(m,2H),1.36-1.55(m,2H),1.29(q,J＝7.6Hz,2H),1.09-1.24(m,3H),0.72-0.90(m,9H).MS(ESI,M+1):440.30。

实施例242:1-{6-[4-(1,1-二甲基丙基)环己基氧基]喹唑啉-2-基甲基}吡咯烷-3-羧酸

将1-{6-[4-(1,1-二甲基-丙基)-环己基氧基]-喹唑啉-2-基甲基}-吡咯烷-3-羧酸甲酯(229.50mg,5.2208E-4mol)溶解在甲醇(5mL,0.1mol)和四氢呋喃(5mL,0.06mol)中，随后为在23℃下在水中2M的氢氧化锂(2mL,0.004mol)10分钟。在真空下将过剩的溶剂去除，然后使用HCl(2N,3mL)将固体残渣处理，和使用DCM(20X 3mL)将其萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥。将溶剂去除得到纯的产物(200mg,90％)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.69-0.94(m,12H)1.13-1.37(m,10H)1.39-1.59(m,2H)1.76-1.96(m,3H)2.18-2.37(m,2H)4.84(br.s.,1H)7.16-7.38(m,2H)7.55-7.71(m,1H)7.99(br.s.,1H)MS(ESI,M+1):426.30。

使用恰当的醇将用于制备1-{6-[4-(1,1-二甲基丙基)环己基氧基]喹唑啉-2-基甲基}吡咯烷-3-羧酸的两步骤工序用于制备下列：

实施例243:1-[6-(4-叔丁基环己基氧基)喹唑啉-2-基甲基]吡咯烷-3-羧酸

(88％产率).¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm:0.88-1.02(m,10H)1.09-1.17(m,2H)1.17-1.35(m,8H)1.39-1.61(m,2H)1.82-2.01(m,3H)2.18-2.37(m,2H)4.32(br.s.,0H)7.17-7.37(m,2H)7.60(br.s.,1H)7.99(br.s.,1H).

MS(ESI,M+1):412.20.

实施例244:1-[6-(4-环戊基环己基氧基)喹唑啉-2-基甲基]吡咯烷-3-羧酸

(95％产率).¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm:1.00-1.19(m,10H)1.37-1.57(m,8H)1.57-1.70(m,2H)1.70-1.87(m,2H)1.87-2.02(m,3H)2.21(br.s.,2H)4.34(br.s.,1H)7.10-7.34(m,1H)7.55-7.68(m,1H)7.85-8.07(m,2H)9.24-9.44(m,1H).MS(ESI,M+1):424.30。

实施例245:1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙酮

向在-78℃下搅拌的15mL干燥THF中2-溴-6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘(5g,0.01mol)的溶液中逐滴加入在己烷(8.3mL,0.017mol)中2.0M的n-丁基锂。然后在-78℃下将反应搅拌15分钟，得到黄色。然后将在5mL THF中N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(1.6mL,0.015mol)逐滴加入，同时在-78℃下将溶液搅拌(一旦加入B反应变成无色)。然后使用水将反应淬灭，并且使用乙醚将其萃取三次。将有机物经MgSO₄干燥，过滤，和在减压下浓缩至干。通过使用0-10％EtOAC/己烷的梯度的柱层析法将材料在125g的SiO₂上纯化(纯乙醇运行5min，从而洗脱脱溴SM)，从而得到标题化合物的白色固体。

实施例246:1-N-氮杂环丁烷-3-乙氧基羰基-1-乙基[6-(4-叔丁基-环己基氧基)萘

将氮杂环丁烷-3-羧酸乙酯(407.10mg,0.0031520mol)(HCl盐)与在甲醇(10mL,0.2mol)中碳酸钾(653.01mg,0.0047249mol)合并，然后搅拌15分钟。通过过滤将固体去除。然后将乙酸(8.9uL,0.00016mol)加入，随后为1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙酮(511.01mg,0.0015750mol)和氰基硼氢化钠(245.55mg,0.0039074mol)，并且在RT下将溶液搅拌过夜。SM的溶解性非常差。将二氯甲烷(2.5mL,0.039mol)加入。在几分钟后混合物变得均匀。然后在50℃下将反应混合物加热5小时。然后在50℃下将反应搅拌过夜。然后使用水将反应淬灭，并且使用乙醚萃取三次。将有机物合并和经MgSO₄干燥。通过过滤将固体去除，然后将5g的SiO₂加入。然后将所有溶剂去除，然后将所得的硅胶装载在24g柱子内，并且使用0-60％EtOAc/己烷的梯度将反应纯化，以及然后在高真空下干燥，从而得到标题化合物的无色油状物。将材料在没有另外纯化下继续进行。

实施例247:1-乙基[6-(4-叔丁基-环己基氧基)萘亚甲基-2-基-N-氮杂环丁烷-3-羧酸

将1-N-氮杂环丁烷-3-乙氧基羰基-1-乙基[6-(4-叔丁基-环己基氧基)萘(140.1mg,0.3307mmol)溶解在乙醇(2mL,40mmol)中，然后使用在水中1M的氢氧化钠(2mL,2mmol)将其处理。将混合物剧烈搅拌1小时。LCMS显示约10％转化至新的更多的极点RT＝1.75min M+1＝410。将反应搅拌过夜。LCMS显示无SM剩余。使用3N HCl将pH调整至3-4，然后使用EtOAc将反应萃取三次。将有机物合并，然后经MgSO₄干燥，在减压下过滤和浓缩至干燥。然后将乙醚加入，并且形成白色ppt。通过过滤将ppt.去除，从而得到通过NMR和HPLC为99％纯的白色固体。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.89(s,9H)1.02-1.29(m,3H)1.43(q,J＝11.38Hz,2H)1.53-1.72(m,3H)1.88(d,J＝11.55Hz,2H)2.26(d,J＝10.54Hz,2H)3.18-3.38(m,1H)3.72-3.98(m,2H)3.98-4.17(m,2H)4.18-4.33(m,1H)4.38(br.s.,1H)7.05-7.18(m,2H)7.54(d,J＝8.28Hz,1H)7.72(t,J＝8.28Hz,2H)7.83(br.s.,1H).MS(ESI,M+1):410.30。

使用恰当的胺，将用于1-乙基[6-(4-叔丁基-环己基氧基)萘亚甲基-2-基-N-氮杂环丁烷-3-羧酸的相同的2步骤工序用于制备下列化合物。

实施例248:3-{1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙基氨基}-丙酸.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 0.81(br.s.,1H)0.87(s,9H)0.99-1.14(m,1H)1.14-1.42(m,4H)1.64(d,J＝6.78Hz,3H)1.81(d,J＝12.05Hz,2H)2.20(d,J＝10.29Hz,2H)2.57-2.72(m,2H)2.72-2.88(m,1H)2.97(br.s.,1H)3.32(br.s.,1H)4.30-4.54(m,2H)7.18(dd,J＝8.91,2.13Hz,1H)7.35-7.45(m,1H)7.66(d,J＝7.78Hz,1H)7.79(d,J＝8.78Hz,1H)7.86(d,J＝8.53Hz,1H)7.94(s,1H)。

实施例249:(R)-1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸:

具有通常无机中性成分的化合物(R)-吡咯烷-3-羧酸(98mg,0.65mmol)与在甲醇(5mL,100mmol)中碳酸钾(114.44mg,0.82203mmol)合并，然后搅拌15min。然后通过过滤将固体去除，并且将6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-甲醛(76.7mg,0.247mmol)加入溶液，随后为乙酸(91uL,1.6mmol)。因为溶解性差，所以将二氯甲烷(0.6mL,10mmol)加入。将混合物55℃加热30分钟，然后冷却至RT。然后以两小部分将氰基硼氢化钠(0.077630g,1.2353mmol)加入，并且在RT下将溶液搅拌4小时。然后使用另外2eqs.的氰基硼氢化钠将反应处理，并且加热至55℃过夜。将约3mL的MeOH在旋转蒸发仪上去除，然后使用2mL DMSO将反应混合物处理以溶解沉淀的固体。然后通过在10-100％CH3CN/水(0.1％TFA)的梯度的19X 150 C18柱子上使用prep-HPLC将反应直接纯化，从而得到标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)位移＝8.01-7.73(m,3H),7.59-7.43(m,1H),7.37-7.26(m,1H),7.26-7.12(m,1H),4.61-4.49(m,2H),4.48-4.31(m,1H),3.91-3.33(m,6H),2.60-2.09(m,5H),2.06-1.81(m,3H),1.58-1.04(m,7H),1.01-0.80(m,9H).MS(ESI,M+1):410.30。

利用恰当的胺，将(R)-1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸的工序用于制备下列化合物。

实施例250:(R)-1-[6-(二环己基-4-基氧基)-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸:

1H NMR(400MHz,MeOD)位移＝7.98-7.71(m,3H),7.59-7.45(m,1H),7.39-7.09(m,2H),4.69-4.48(m,1H),4.48-4.32(m,1H),2.51-2.08(m,4H),1.83(d,J＝7.0Hz,7H),1.71-1.38(m,7H),1.12(无,6H).MS(ESI,M+1):436.30。

实施例251:(R)-1-[6-(4-环戊基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸

¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm 1.05-1.34(m,7H)1.40-1.70(m,8H)1.72-1.88(m,2H)1.89-2.07(m,2H)2.23(d,J＝11.04Hz,2H)3.41-3.53(m,2H)3.53-3.68(m,2H)4.35-4.48(m,1H)4.53(br.s.,2H)7.20(dd,J＝8.91,2.38Hz,1H)7.25-7.34(m,1H)7.52(dd,J＝8.53,1.51Hz,1H)7.87(d,J＝8.53Hz,1H)7.82(d,J＝9.04Hz,1H)7.93(s,1H).MS(ESI,M+1):422.20。

实施例252:(S)-1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸.

1H NMR(400MHz,MeOD)位移＝7.96-7.92(m,2H),7.90-7.79(m,3H),7.56-7.49(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.24-7.15(m,1H),4.60-4.47(m,2H),4.44-4.33(m,1H),3.74-3.34(m,4H),2.62-2.35(m,1H),2.33-2.20(m,2H),1.99-1.85(m,2H),1.53-1.03(m,5H),0.93(s,9H).MS(ESI,M+1):410.30。

实施例252:(R)-1-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸:

¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm 1.39-1.69(m,4H)1.99-2.14(m,3H)2.19-2.49(m,5H)3.34-3.45(m,2H)3.45-3.70(m,2H)4.40-4.62(m,3H)7.21(dd,J＝8.91,2.38Hz,1H)7.36(d,J＝2.01Hz,1H)7.53(dd,J＝8.53,1.51Hz,1H)7.79-7.87(m,1H)7.89(d,J＝8.28Hz,1H)7.95(s,1H).MS(ESI,M+1):422.20。

实施例253；(R)-1-[6-(顺式-4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸:

¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm 1.60-1.90(m,6H)2.17-2.47(m,6H)3.43-3.70(m,4H)4.54(br.s.,2H)4.83(br.s.,1H)7.27(dd,J＝9.04,2.26Hz,1H)7.31-7.38(m,1H)7.54(dd,J＝8.53,1.51Hz,1H)7.81-7.92(m,2H)7.96(s,1H).MS(ESI,M+1):422.20。

实施例254:3-{[6-(4-环戊基环己基氧基)-萘-2-基甲基]-氨基}-丙酸:

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)位移＝7.87-7.61(m,3H),7.56-7.39(m,1H),7.32-7.20(m,1H),7.15-6.96(m,1H),4.39-4.25(m,1H),4.20-4.04(m,2H),3.20(s,2H),3.09-2.83(m,3H),2.71-2.49(m,3H),2.14-1.90(m,3H),1.88-1.55(m,6H),1.16(无,10H)。

实施例256:(R)-1-[6-(4-叔-戊基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸:

1H NMR(400MHz,MeOD)位移＝7.91-7.66(m,2H),7.43(s,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),4.43(s,1H),4.35-4.21(m,1H),3.72-3.25(m,4H),2.18(d,J＝11.0Hz,3H),1.75(br.s.,1H),1.38-1.06(m,5H),0.88-0.62(m,6H).MS(ESI,M+1):424.30。

实施例257:(R)-1-[6-(4-乙基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸:

1H NMR(400MHz,MeOD)位移＝8.04-7.74(m,2H),7.59-7.43(m,1H),7.37-7.20(m,1H),4.80-4.72(m,1H),4.63-4.41(m,1H),3.80-3.37(m,4H),2.19-1.97(m,1H),1.79-1.22(m,6H),0.94(s,3H).MS(ESI,M+1):382.20。

实施例258:(R)-1-[6-(4-丁基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸.

1H NMR(400MHz,MeOD)位移＝7.92-7.64(m,2H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝1.8Hz,2H),4.68-4.57(m,0H),4.43(s,0H),4.37-4.22(m,0H),3.74-3.25(m,0H),2.11(br.s.,0H),1.77(br.s.,0H),1.68-1.43(m,0H),1.43-0.95(m,0H),0.82(t,J＝6.3Hz,3H).MS(ESI,M+1):410.30。

实施例259:(R)-1-[6-(4-甲氧基甲基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸:

1H NMR(400MHz,MeOD)位移＝7.70-7.47(m,3H),7.43-7.29(m,1H),7.23-7.06(m,1H),7.04-6.89(m,1H),4.45-4.10(m,1H),3.79-3.53(m,2H),3.20-3.11(m,5H),3.01-2.64(m,3H),2.55-2.32(m,2H),1.79(s,7H),1.30(无,5H).MS(ESI,M+1):398.10。

实施例260:{1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

1H NMR(400MHz,MeOD)位移＝8.00-7.77(m,5H),7.58-7.47(m,2H),7.30(d,J＝1.5Hz,2H),7.26-7.11(m,2H),4.50(s,3H),4.45-4.32(m,2H),3.79-3.38(m,5H),3.19-2.65(m,3H),2.65-2.10(m,9H),2.04-1.62(m,5H),1.52-1.04(m,9H),0.93(s,9H).MS(ESI,M+1):424.30。

实施例261:5-(4-叔丁基-环己基氧基)-2-甲基-苯并噻唑

将2-甲基-苯并噻唑-5-醇(2.5g,0.015mol),顺式-4-叔-丁基环己醇(2.84g,0.0182mol),和三苯基膦(4.76g,0.0182mol)在干燥的甲苯(100mL,1mol)中合并，然后在氮气下将其搅拌。将偶氮二甲酸二异丙酯(3.6mL,0.018mol)逐滴加入。然后在RT下将反应搅拌过夜。然后将反应浓缩至干，以及然后将残渣溶解在DCM中，并且将5g的SiO₂加入。在减压下将溶剂去除，然后将所得的粉末装载在40g柱子内，并且通过使用0-60％EtOAC/己烷的梯度的柱层析法将其纯化。

实施例262:5-(4-叔丁基-环己基氧基)-苯并噻唑-2-醛

在室温下将二氧化硒(180mg,1.6mmol)与1,4-二恶烷(5mL,60mmol)和水(0.5mL,30mmol)通大气下合并。然后使用5-(4-叔丁基-环己基氧基)-2-甲基-苯并噻唑(250mg,0.82mmol)将混合物处理，并且将所得的混合物加热至65℃2小时。将加热增加至90℃，然后将4另外eq.的SeO₂加入。将溶液搅拌另外5小时。LCMS显示几乎完全的转化。反应变深色和固体在反应混合物中形成。将反应冷却至RT，然后允许静置过夜。通过过滤将固体去除。浓缩至干，然后通过使用0-40％乙酸乙酯/己烷的梯度的柱层析法将其直接纯化，从而得到标题化合物的深色固体。

实施例263:(R)-1-[5-(4-叔丁基-环己基氧基)-苯并噻唑-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸

将(R)-吡咯烷-3-羧酸(100mg,0.9mmol)(HCl盐)与N,N-二异丙基乙基胺(300uL,2mmol)在甲醇(4.0mL,98mmol)中合并，然后将其搅拌15min。然后将5-(4-叔丁基-环己基氧基)-苯并噻唑-2-甲醛(1.0E2mg,0.33mmol)加入，并且在RT下将混合物搅拌30分钟。在30分钟后，将反应冷却至0℃，然后以两批将氰基硼氢化钠(100mg,2mmol)加入。然后允许反应加温至RT，同时搅拌过夜。然后在Gilson(10-90％CH₃CN/H₂O(0.1％TFA),19x 150cm C18,RT＝8.6min)上将反应直接纯化。然后在高真空上将产物干燥，从而得到标题化合物的白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)位移＝8.00-7.78(m,1H),7.69-7.51(m,1H),7.27-7.05(m,1H),5.09-4.93(m,3H),4.39-4.21(m,1H),4.01-3.39(m,4H),2.65-2.18(m,3H),2.01-1.80(m,2H),1.53-1.04(m,6H),0.92(s,9H).MS(ESI,M+1):417.30。

实施例264:1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基]-2,2,2-三氟-乙酮.

向在-78℃下搅拌的15mL干燥THF中2-溴-6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘(2g,0.006mol)的溶液中逐滴加入。然后在-78℃下将反应搅拌15分钟，得到黄色。然后将在10mL THF中2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(1.0mL,0.0083mol)逐滴加入，同时在-78℃下将溶液搅拌。一旦加入所有初始材料，允许反应加温至室温，同时搅拌2小时。然后使用水将反应淬灭，并且使用EtOAc萃取三次。将有机物经MgSO₄干燥，过滤和在减压下浓缩至干。粗品NMR显示约80％纯度(好像脱溴初始材料)。通过在25g的SiO₂上使用一柱子容量己烷，随后为0-10％EtOAC/己烷的梯度的柱层析法将材料纯化，从而得到标题化合物的黄色固体。将材料在没有另外纯化下继续进行。

实施例265:3-{1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基]-2,2,2-三氟-乙基氨基}-丙酸叔丁酯

将3-氨基-丙酸叔丁酯(106mg,0.727mmol)与N,N-二异丙基乙基胺(575uL,3.30mmol)和1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基]-2,2,2-三氟-乙酮(250mg,0.66mmol)在二氯甲烷(4mL,60mmol)中合并。将在二氯甲烷(727uL,0.727mmol)中1M的氯化钛(IV)加入，然后在RT下将混合物搅拌5小时。TLC(20％EtOAC/Hex)仅显示具有新的更低的Rf点的SM的痕迹。将反应冷却至0℃，然后将在甲醇(5mL)中氰基硼氢化钠(208mg,3.30mmol)小心以两批加入(因此将大量泡沫小心去除)。然后使用10mL DCM将反应稀释，并且通过过滤将固体去除。使用1M NaOH将pH调整至10，并且使用二氯甲烷将反应萃取三次。将有机物合并和经MgSO₄干燥。通过过滤将固体去除，并且将粗品反应吸收在硅胶(1g)上，以及在12g SiO₂上通过使用0-15％乙酸乙酯/己烷的梯度的柱层析法将其纯化，从而得到通过NMR和LCMS为非纯的材料(约1％EtOAc洗脱的化合物)。在30分钟内使用0-10％EtOAc/Hex的长梯度的24g ISCO金柱(gold column)上将材料再纯化(期望的化合物是第二主峰)，从而得到标题化合物的无色固体。

实施例266:3-{1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基]-2,2,2-三氟-乙基氨基}-丙酸甲酯

将3-{1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基]-2,2,2-三氟-乙基氨基}-丙酸叔丁酯(0.174g,0.343mmol)溶解在1,4-二恶烷中的4M的盐酸(3mL,10mmol)，然后在RT下将其搅拌2.5hr。在之前步骤的纯化之后将所有溶剂去除。然后在减压下将反应浓缩至干，从而得到标题化合物，将其直接带入下一步骤中。

实施例267:3-{1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基]-2,2,2-三氟-乙基氨基}-丙酸(BIO-021973)

将3-{1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基]-2,2,2-三氟-乙基氨基}-丙酸甲酯(164mg,0.352mmol)溶解在乙醇(2mL,40mmol)中，然后使用在水(2mL,2mmol)中1M的氢氧化钠将其处理。将混合物剧烈搅拌1小时。使用6N HCl将pH调整至3-4，然后使用EtOAc将反应萃取三次。将有机物合并，然后经MgSO₄干燥，在减压下过滤和浓缩至干燥。然后将乙醚加入，并且形成白色ppt。通过过滤将ppt取出，从而得到通过NMR和乙醇剩余物的HPLC-痕迹为99％纯的白色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm 0.83(s,9H)0.93-1.10(m,1H)1.11-1.27(m,2H)1.27-1.42(m,2H)1.73-1.89(m,2H)2.19(d,J＝10.29Hz,2H)2.67(t,J＝6.53Hz,2H)3.03-3.18(m,2H)4.22-4.37(m,1H)5.33-5.51(m,1H)7.13(dd,J＝8.91,2.38Hz,1H)7.21-7.29(m,1H)7.46(d,J＝8.78Hz,1H)7.76(d,J＝9.04Hz,1H)7.85(d,J＝8.78Hz,1H)7.93(s,1H)。

实施例268:4-甲氧基戊-3-烯-2-酮

在55℃下将在MeOH(248mL)中2,4-戊二酮(100g,1mol),三甲基原甲酸酯(106g,1mol),p-TsOH.H₂O(2.16g,11.4mmol)的溶液加热5hr。将混合物冷却至室温和浓缩。使用CCl₄(100mL)将残渣稀释，然后将混合物再次浓缩，从而得到粗制品的深棕色油状物(～100g)。将该残渣经过真空蒸馏，从而得到无色油状物(58.0g,产率:50％)。bp 32-33℃/3torr)。

实施例268:3-甲氧基-1-甲基萘

将在干燥的THF(240mL)中t-BuOH(44.5g,600mmol)的溶液逐滴在氮气下加入在干燥的THF(480mL)中NaNH₂(84.4g,2.2mmol)的混悬物。在40-45℃下将所得的混合物加热2h。在将混合物冷却后，在30-40℃下将在干燥的THF(480mL)中4-甲氧基戊-3-烯-2-酮(68.5g,600mmol)的溶液逐滴加入。在45℃下将所得的混合物搅拌2h。将在干燥的THF(240mL)中溴苯(47.1g,300mmol)的溶液加入，然后在55℃下将混合物搅拌6h。允许混合物冷却至室温过夜。将混合物倒入冰中，使用水性3M HCl溶液将其酸化至pH 4-5，并且使用EtOAc萃取。在减压下将合并的有机萃取物浓缩，然后使用丙酮(480mL)将残渣稀释和使用conc.HCl溶液(24mL)将其搅拌10min。使用EtOAc(200mL)将混合物稀释，然后使用饱和的盐水(200mL)洗涤。使用EtOAc将水性层萃取，并且将合并的有机层经硫酸钠,干燥，过滤和浓缩。将残渣经过快速层析法(使用干燥装载的700g硅胶，通过在庚烷中2％EtOAc洗脱)，从而得到橙色油状物(19g,产率:37％)。

实施例269:4-甲基萘-2-醇

在-78℃下将在干燥二氯甲烷(650mL)中4-甲基萘-2-醇化合物(22g,128mmol)和n-Bu₄I(52g,141mmol)的溶液在氮气下加入在二氯甲烷(192mL,192mmol)中BCl₃的1.0M溶液。在5min后，允许溶液加温至0℃，然后将其搅拌1h。使用冷水(200mL)将反应淬灭，然后使用二氯甲烷萃取。使用饱和的盐水将合并的萃取物洗涤，将硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残渣经过使用在庚烷中10％至50％EtOAc的梯度洗脱的快速层析法，从而得到棕色固体产物(16g,产率:79％)。

实施例270:3-(4-叔丁基-环己基氧基)-1-甲基-萘

将在t-BuOH(10mL)和2-丁酮(7mL)中4-甲基-萘-2-醇(0.60g,3.8mmol),甲磺酸4-叔丁基-环己酯(1.9g,7.6mmol)和碳酸铯(3.7g,11mmol)的混合物在80℃下加热过夜。在冷却至室温后，使用水和乙醚将混合物处理。将有机相经MgSO₄干燥，过滤和浓缩。使用甲醇将粗品处理，从而得到固体产物(0.55g,产率:48％)。ESI-MS:297.20(M+H)⁺。

实施例271:6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-甲醛(13467-25)

在0℃下向在1,2-二氯乙烷(9mL)中3-(4-叔丁基-环己基氧基)-1-甲基-萘(450mg,1.5mmol)的混合物中加入四氯化锡(236uL,2mmol)。在0℃下搅拌1hr之后，将二氯甲基甲醚(183uL,2mmol)加入。在0℃下将溶液搅拌1hr，以及然后将其加温至室温。将混合物加入冰水，然后搅拌1hr，然后使用二氯甲烷将深色溶液稀释，并且使用水洗涤。使用水性碳酸氢钠将有机相洗涤，然后经MgSO₄干燥。将干燥剂滤去，然后将溶剂浓缩至干燥，从而得到深色固体产物(0.48g,产率:97％)。ESI-MS:325.20(M+H)⁺。

实施例272:{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-氨基}-乙酸甲酯

在室温下将在1,2-二氯乙烷(2mL)中6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-甲醛(50mg,0.15mmol),甘氨酸甲酯,盐酸盐(27mg,0.22mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(DIEA)(34uL)的溶液搅拌1小时。然后将三乙酰氧基硼氢化钠(52mg,0.25mmol)加入，并且搅拌3hr。使用二氯甲烷将反应稀释，然后使用饱和的水性碳酸氢钠洗涤，经MgSO₄干燥，过滤和浓缩。通过在二氯甲烷中0-5％MeOH洗脱的硅胶柱层析法将粗品纯化，从而得到浅棕色固体(53mg,产率:86％)。ESI-MS:420.30(M+23)⁺。

实施例273:{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-氨基}-乙酸

在22℃下将在THF(1.4mL)和水(0.5)中{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-氨基}-乙酸甲酯(40mg,0.1mmol)和氢氧化锂(16mg,0.67mmol)的溶液搅拌过夜。将溶剂浓缩后，使用水将残渣处理。将所得的固体过滤和使用水洗涤，然后通过HPLC将其纯化，从而得到白色沉淀物的TFA盐(24mg,产率:48％)。ESI-MS:406.30(M+23)⁺；¹H NMR(400MHz,MeOD)δ＝8.075(d,1H),8.065(d,1H),7.62(t,1H),7.48(dd,1H),7.38(s,1H),4.78(s,2H),4.52(m,1H),3.86(s,1H),2.75(s,3H),2.66(s,1H),2.27(d,2H),1.926(d,2H),1.557(m,2H),1.256(m,2H),1.152(m,1H),0.92(s,9H)。

实施例274:4-{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-氨基}-丁酸

将在乙醇(0.5mL)中6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-甲醛(50mg,0.15mmol)和4-氨基丁酸(20mg,0.19mmol)的溶液加热以回流2hr。将黄色溶液冷却至室温，然后将氰基硼氢化钠(52mg)加入。在50℃下将混合物加热过夜。通过HPLC将粗制品纯化，从而得到白色固体的TFA盐(9mg,产率:11％)。ESI-MS:412.30(M+H)⁺；¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.06(d,1H),8.03(d,1H),7.58-7.65(m,1H),7.48(t,J＝7.15Hz,1H),7.38(s,1H),4.68(s,2H),4.53(m,1H),3.20(t,2H),2.75(s,3H),2.48(t,J＝6.90Hz,2H),2.29(d,J＝10.54Hz,2H),2.04(quin,J＝7.34Hz,2H),1.94(d,2H),1.54(m,2H),1.28(m,2H),1.16(m,1H),0.93(s,9H)。

实施例275:1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

如{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-氨基}-乙酸甲酯所述进行合成(40mg,产率:51％)。ESI-MS:424.30(M+H)⁺。

实施例276:1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸

如{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-氨基}-乙酸所述进行合成。使用1N水性HCl将产物处理，得到浅黄色固体的盐酸盐(30mg,产率:86％)。ESI-MS:410.30(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10(d,1H),7.97(d,1H),7.55(t,1H),7.47-7.41(m,2H),4.60-4.45(m,2H),3.97(s,3H),3.50-3.33(m,2H),2.68(s,3H),2.16(d,2H),1.81(d,2H),1.47(quin,2H),1.20(quin,2H),1.09(m,2H),0.88(s,9H)。

实施例277:3-{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-氨基}-丙酸乙酯

如{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-氨基}-乙酸甲酯所述进行合成(38mg,产率:41％)。ESI-MS:426.30(M+H)⁺。

实施例278:3-{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-氨基}-丙酸

如{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-氨基}-乙酸所述进行合成。通过HPLC将粗品纯化，从而得到白色固体的TFA盐(22mg,产率:48％)。ESI-MS:398.20(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)□8.89(s,2H),7.95(d,1H),7.91(d,1H),7.52(m,1H),7.41(t,1H),7.13(s,1H),4.64(s,2H),4.35(m,1H),3.14(s,2H),2.74-2.65(m,5H),2.18(d,2H),1.85(d,2H),1.47(m,2H),1.20-1.02(m,3H),0.88(s,9H)。

实施例279:1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸甲酯

如{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-氨基}-乙酸甲酯所述进行合成粘性油状物(57mg,产率:70％)。ESI-MS:438.30(M+H)⁺。

实施例280:1-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸酯

如{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-氨基}-乙酸所述进行合成(36mg,产率:69％)。ESI-MS:424.30(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.14(d,1H),7.88(d,1H),7.44(t,1H),7.35(m,1H),7.27(s,1H),4.31(m,1H),3.89(s,2H),2.73(t,1H),2.62(s,3H),2.53(m,3H),2.36(m,1H),2,12(d,2H),1.90(m,1H),1.78(d,2H),1.64(m,1H),1.36(m,2H),1.20-1.00(m,3H),0.85(s,9H)。

实施例281:3-(4-叔丁基-环己基氧基)-1-碘代-萘

在100℃下将在叔丁醇(10mL)和2-丁酮(7mL)中4-碘代-萘-2-醇(1.0g,3.7mmol)(例如，参见Australian Journal of Chemistry(1963),16 401-10.b.Journal of the Chemical Society(1943),468-9，将其通过引用方式全部并入)，甲磺酸4-叔丁基-环己酯(1.8g,7.4mmol)和碳酸铯(3.6g,11mmol)在密封的小瓶中加热4hr。将混合物在水和二氯甲烷之间分层。使用盐水将有机相洗涤，经MgSO₄干燥，过滤和浓缩。通过使用从0至30％在己烷中EtOAc洗脱的硅胶柱将残渣纯化，从而得到浅黄色沉淀(1.10g,产率:73％)。ESI-MS:409.10(M+H)⁺。

实施例282:6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-碘代-萘-2-甲醛

如6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-甲醛所述进行合成(粘性油状物,700mg,产率:98％)。ESI-MS:437.10(M+H)⁺。

实施例283:3-{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-碘代-萘-2-基甲基]-氨基}-丙酸乙酯

如{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-氨基}-乙酸甲酯所述进行合成(浅棕色固体,110mg,产率:40％)。ESI-MS:538.20(M+H)⁺。

实施例284；3-{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-碘代-萘-2-基甲基]-氨基}-丙酸；具有三氟-乙酸的化合物

如{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-氨基}-乙酸所述进行合成。通过HPLC将粗品纯化，从而得到白色固体的TFA盐(7mg,产率:30％)。ESI-MS:510.20(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,MeOD)□8.13(d,1H),8.12(s,1H),8.05(d,1H),7.66(m,1H),7.54(m,1H),4.72(s,2H),4.54(m,1H),3.14(t,2H),2.81(t,1H),2.66(s,1H),2.28(d,2H),1.94(d,2H),1.60(m,2H),1.30(m,2H),1.16(m,1H),0.93(s,9H)。

实施例285:[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙酸乙酯

在0℃下将在乙醚(10mL)中2-溴-6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘(2g,5.5mmol)的溶液在氮气下加入在己烷中1.6M n-丁基锂(4mL,6.4mmol)。在0℃下将溶液搅拌30min，然后使用溴化亚铜(I)二甲硫醚络合物(0.8g,3.9mmol)将其处理。在搅拌2hr后，将在乙醚(4mL)中乙基溴乙酸酯(0.7mL,6mmol)的溶液加入。在0℃下将溶液搅拌2hr，然后将其加温至室温3hr。使用10％HCl水性将反应淬灭，然后将不溶物滤去。将有机层使用水，水性碳酸氢钠将有机层洗涤，经MgSO₄干燥，过滤和浓缩。通过使用从0至10％在己烷中EtOAc洗涤的硅胶柱将粗品纯化，从而得到浅黄色固体(0.45g,产率:22％产率)。ESI-MS:369.20(M+H)⁺。

实施例286:2-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙醇

在0℃下向在THF(10mL)中[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙酸乙酯(250mg,0.68mmol)的溶液中加入在THF中1.0M的四氢铝锂(2mL,2mmol)。在室温下搅拌2hr后，使用乙酸乙酯(1mL)将溶液淬灭，然后将水性罗谢尔盐(1.5mL)加入。将溶液搅拌1hr，然后使用乙酸乙酯淬灭。将有机相经MgSO₄干燥，过滤和浓缩。通过使用从0至60％在己烷中EtOAc硅胶柱将所得的粗品纯化，从而得到白色沉淀物(0.17g,产率:77％)。ESI-MS:327.20(M+H)⁺。

实施例287:[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙醛

将在二氯甲烷(5mL)中2-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙醇(170mg,0.52mmol)的溶液加入戴斯-马丁氧化剂(0.31g,0.73mmol)。在室温下搅拌1小时候，使用二氯甲烷将溶液稀释，使用水性硫代硫酸钠洗涤，经Na₂SO₄干燥和浓缩。通过硅胶柱将粗品纯化，从而得到白色固体(120mg,产率:70％)。ESI-MS:325.20(M+H)⁺。

实施例288:3-{2-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙基氨基}-丙酸叔丁酯

如{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-氨基}-乙酸甲酯所述进行白色固体(13mg,产率:30％)的合成。ESI-MS:454.40(M+H)⁺。

实施例289:3-{2-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙基氨基}-丙酸

在室温下将在1,4-二恶烷(0.50mL)中4M的HCl中3-{2-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙基氨基}-丙酸叔丁酯(13mg,0.028mmol)的溶液搅拌过夜。将溶剂浓缩后，通过HPLC将粗品纯化，从而得到白色固体(7mg,产率:49％)。ESI-MS:398.30(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.73(d,1H),7.70(d,1H),7.65(s,1H),7.33(dd,1H),7.21(d,1H),7.09(dd,1H),4.31(m,1H),3.41-3.31(m,4H),3.14(t,2H),2.74(t,2H),2.25(d,2H),1.89(d,2H),1.40(m,2H),1.24(m,2H),1.10(m,1H),0.90(s,9H)。

实施例290:(R)-1-{2-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸

将在甲醇(1.4mL)中(R)-吡咯烷-3-羧酸,盐酸盐(54mg,0.35mmol)和碳酸钾(0.11g,0.79mmol)的混合物搅拌15min。然后通过过滤将固体去除，并且将滤液浓缩。将残渣加入在1,2-二氯乙烷(2mL)和乙酸(0.14mL,2.4mmol)中[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙醛(57mg,0.18mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(200mg,1mmol)。在80℃下加热2hr后，使用二氯甲烷将反应稀释，然后使用5％的水性柠檬酸洗涤。将有机相浓缩，然后通过HPLC将残渣纯化，从而得到固体的TFA盐(42mg,产率:44％)。ESI-MS:424.30(M+H)⁺。

实施例291:6-羟基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯

在室温下将在饱和的水性碳酸氢钠溶液(20mL)和氯仿(20mL)中1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-醇,盐酸盐(2g,10mmol)和二碳酸二叔丁酯(4g,18mmol)的溶液搅拌过夜。使用水将有机相洗涤，经MgSO₄干燥，过滤和浓缩。通过使用从0至100％在己烷中EtOAc洗脱的硅胶柱将粗品纯化，从而得到期望的产物(1.7g,产率:65％)。

实施例292:6-(4-叔丁基-环己基氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯

在100℃下将在t-BuOH(12mL)和2-丁酮(6.0mL)中6-羟基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(1.1g,4.4mmol),碳酸铯(4.3g,13mmol),和甲磺酸4-叔丁基-环己酯(2.2g,8.8mmol)的混合物在密封的小瓶中加热过夜。将混合物在水和乙醚之间分层。使用水将有机相洗涤，经MgSO₄干燥，过滤和浓缩。通过使用从0至30％在己烷中EtOAc洗脱的硅胶柱将残渣纯化，从而得到白色沉淀物(1.0g,产率:58％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.99(d,1H),6.74(dd,1H),6.67(d,1H),4.49(s,2H),4.07(m,1H),3.61(s,2H),2.78(m,2H),2.18(d,2H),1.85(d,2H),1.48(s,9H),1.37(m,2H),1.18-1.00(m,3H),0.87(s,9H)。

实施例293；6-(4-叔丁基-环己基氧基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉

在室温下将在1,4-二恶烷(10mL,40mmol)和乙醚(40mL)中4M的HCl中6-(4-叔丁基-环己基氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(0.89g,2.3mmol)的溶液搅拌3hr，从而形成白色沉淀物。通过过滤将固体收集，从而得到期望的产物的盐酸盐(0.73g,产率:98％)。(400MHz,DMSO)δ7.09(d,1H),6.81(d,1H),6.80(s,1H),4.20(m,1H),4.14(m,2H),3.31(m,2H),2.95(t,2H),2.09(d,2H),1.77(d,2H),1.27(m,2H),1.20-0.98(m,3H),0.85(s,9H)。

实施例294:3-叔-丁氧基羰基氨基-4-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-4-氧代-丁酸叔丁酯

在50℃下将在DMF(2.0mL)中6-(4-叔丁基-环己基氧基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉HCl盐,(80mg,0.25mmol),2-叔-丁氧基羰基氨基-琥珀酸4-叔丁酯(143mg,0.49mmol),三乙胺(41uL),N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(57mg,0.30mmol)和HOBT一水合物(10mg,0.06mmol)加热4hr。使用乙醚将溶液稀释，然后使用水洗涤。将有机相经MgSO₄干燥，过滤和浓缩。通过使用从0至20％在己烷中EtOAc洗脱的硅胶柱将残渣纯化，从而得到期望的产物(90mg,产率:65％)。

实施例295:3-氨基-4-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-4-氧代-丁酸

在室温下将在二氯甲烷(1.0mL)和三氟乙酸(0.3mL)中3-叔-丁氧基羰基氨基-4-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-4-氧代-丁酸叔丁酯(90mg,0.16mmol)的溶液搅拌过夜。将溶剂浓缩后，通过HPLC将残渣纯化，从而得到白色固体的TFA盐(48mg,产率:58％)。ESI-MS:403.80(M+H)⁺；1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.95(dd,1H),6.70(d,1H),6.62(d,1H),4.86(m,1H),4.61-4.41(m,2H),4.04(m,1H),3.73-3.51(m,2H),2.95-2.75(m,3H),2.70(m,1H),2.14(d,2H),1.83(d,2H),1.34(q,2H),1.17-0.99(m,3H),0.86(s,9H)。

实施例296:5-羟基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯

如6-羟基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯所述进行合成(1.1g,产率:60％)。ESI-MS:258.10(M+23)⁺。

实施例297:5-(4-三氟甲基-环己基氧基)-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯

在100℃下将在t-BuOH(5mL)和2-丁酮(2.5mL)中5-羟基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.33g,1.4mmol),碳酸铯(0.93g,2.8mmol)和甲磺酸4-三氟甲基-环己酯(0.70g,2.8mmol)的混合物在密封的小瓶中加热过夜。使用二氯甲烷将混合物处理以形成沉淀。将固体滤去，然后将滤液浓缩。使用最小量的二氯甲烷将残渣处理，从而在2天期间形成固体。将固体过滤，然后使用乙醚洗涤，从而得到期望的产物(200mg,产率:40％).。ESI-MS:408.20(M+23)⁺。

实施例298:5-(4-三氟甲基-环己基氧基)-2,3-二氢-1H-吲哚

如3-氨基-4-[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-4-氧代-丁酸所述进行合成(130mg,产率:88％)。ESI-MS:286.10(M+H)⁺。

实施例299:2-氯代-1-[5-(4-三氟甲基-环己基氧基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-乙酮

在室温下将在二氯甲烷(2mL)中5-(4-三氟甲基-环己基氧基)-2,3-二氢-1H-吲哚(130mg,0.46mmol)和DIEA(103uL)的混合物加入氯乙酰氯(47uL,0.59mmol)。将深色溶液搅拌30min。将溶剂浓缩，从而得到粗制品。在没有进一步纯化下将粗品之间用于下一步骤中(80mg,产率:77％)。ESI-MS:362.10(M+H)⁺。

实施例300:3-{2-氧代-2-[5-(4-三氟甲基-环己基氧基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-乙基氨基}-丙酸乙酯

将在乙腈(2mL)中粗品2-氯代-1-[5-(4-三氟甲基-环己基氧基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-乙酮(80mg,0.22mmol),3-氨基-丙酸乙酯的盐酸盐(68mg,0.44mmol)和碳酸钾(98mg,0.71mmol)的混合物加热以回流4hr。使用水将混合物处理，然后使用乙醚萃取。将有机相经MgSO₄干燥，浓缩，然后通过硅胶柱纯化，从而得到期望的产物(11mg,yield 10％)。ESI-MS:443.20(M+H)⁺。

实施例301:3-{2-氧代-2-[5-(4-三氟甲基-环己基氧基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-乙基氨基}-丙酸

如{[6-(4-叔丁基-环己基氧基)-8-甲基-萘-2-基甲基]-氨基}-乙酸所述进行合成(3.8mg,产率:35％)。ESI-MS:415.20(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.03(d,1H),6.89(s,1H),6.78(dd,1H),4.58(m,1H),4.15-4.03(m,4H),3.22(t,2H),2.79(q,1H),2.64(t,2H),2.22(m,1H),2.11(d,2H),1.78-1.69(m,5H),1.67-1.56(m,2H)。

实施例302:2-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)喹啉-6-甲醛

将在甲苯(4.754mL,0.04463mol)中6-溴-喹啉-2-醇(500mg,0.002mol),顺式-叔丁基-环己醇(418.5mg,0.002678mol),和三苯基膦(702.4mg,0.002678mol)的混合物加热以回流，然后将偶氮二甲酸二异丙酯(0.5273mL,0.002678mol)逐滴加入，并且将其搅拌和回流6小时。将混合物吸收在DCM中，然后经过使用EtOAc/己烷(0:100至40:60)的层析法纯化，从而得到产物的白色固体(253mg,30％)。LCMS Rt＝2.82min(m/z＝364.45,M+2,100％)。

在-78℃下将在四氢呋喃(2.6mL,32mmol)中6-溴-2-(4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉(115mg,0.317mmol)加入在环己烷(0.48mL,0.95mmol)中2.0M的n-丁基锂，然后搅拌15min。将N,N-二甲基甲酰胺(0.12mL,1.6mmol)加入，然后将其搅拌30分钟。当反应完成时，将1M HCl加入，然后在-78℃下5min之后，将sat.NaHCO₃加入，并且使用EtOAc萃取。将有机层浓缩，然后使用PE/EA(0-50％)作为洗脱剂的硅胶层析法将其纯化，从而得到产物的凝胶(30.6mg,31％)。LCMS Rt＝2.49min m/z＝312.51([M+1],100％)。

实施例303:3-((2-((反式)-4-叔丁基环己基氧基)喹啉-6-基)甲基氨基)丙酸

将在乙醇(0.7mL,10mmol)中2-(4-叔丁基-环己基氧基)-喹啉-6-甲醛(30.6mg,0.0983mmol)和β-丙氨酸(8.75mg,0.0983mmol)的溶液加热以回流2h。将黄色溶液冷却至rt，然后将氰基硼氢化钠(7.41mg,0.118mmol)加入，并且加热以回流1h。在冷却至rt后，将柠檬酸加入，然后将其浓缩。将固体悬浮在水中和过滤，然后使用水将收集的固体彻底洗涤。固体的HPLC纯化得到产物(7.5mg,15％)。LCMS Rt＝1.60min m/z＝385.49[M+1].1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(d,J＝10.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),5.29-5.09(m,1H),4.40(s,2H),3.36(t,J＝5.8Hz,2H),2.79(t,J＝6.7Hz,2H),2.30(d,J＝10.9Hz,2H),1.94(d,J＝12.9Hz,2H),1.55-1.06(m,5H),0.94(s,9H)。

实施例304:甲基6-(螺[4.5]癸烷-8-基氧基)-2-萘甲酸酯

将在甲苯(10mL,0.1mol)中螺[4.5]癸烷-8-醇(0.915g,0.00593mol),6-羟基-萘-2-羧酸甲酯(1.00g,0.00494mol)和三苯基膦(1.56g,0.00593mol)的混合物加入以回流，然后将偶氮二甲酸二异丙酯(1.17mL,0.00593mol)逐滴加入，并且将其搅拌和回流6小时。将混合物吸收至DCM，然后经过使用EtOAc/己烷(0:100至40:60)的层析法纯化，从而得到产物的白色固体(1.02g,61％)。LCMS Rt＝2.58min,m/z＝339.34,(M+1,100％)。

实施例305:(6-(螺[4.5]癸烷-8-基氧基)萘-2-基)甲醇

在0℃下将在四氢呋喃(9mL,0.1mol)中6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)-萘-2-羧酸甲酯(0.312g,0.000922mol)和在四氢呋喃中1.0M的四氢铝锂(2.76mL,0.00276mol)加入。在rt下搅拌2h后，使用EtOAc淬灭，然后将罗谢尔盐加入，并且在rt下搅拌1h。使用EtOAc萃取,c/c得到产物的白色固体(257.2mg,90％)。LCMS Rt＝2.21min m/z＝293.30([M-17],100％)。

实施例306:6-(螺[4.5]癸烷-8-基氧基)-2-萘甲醛

将在二氯甲烷(9mL,100mmol)中[6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)-萘-2-基]-甲醇(257.2mg,0.8285mmol)加入戴斯-马丁氧化剂(0.492g,1.16mmol)，然后在室温下搅拌1小时。在通过硅胶塞后，将溶剂浓缩，从而得到产物的固体(256mg,100％)。LCMS Rt＝2.44min m/z＝309.56([M+1],100％)。

实施例307:3-((6-(螺[4.5]癸烷-8-基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸

将在乙醇(1mL,20mmol)中6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)-萘-2-甲醛(229.5mg,0.7441mmol)和β-丙氨酸(66.3mg,0.744mmol)的溶液加热以回流2h。将黄色溶液冷却至rt，然后将氰基硼氢化钠(56.1mg,0.893mmol)加入，并且将其加热以回流1h。在冷却至rt后，将柠檬酸加入，然后将其浓缩。使用DCM萃取和prep HPLC得到产物的白色固体(88mg,31％)。LCMS Rt＝1.52min m/z＝382.30[M+1]。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.89(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.48(dd,J＝1.7,8.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.19(dd,J＝2.3,8.9Hz,1H),4.55-4.44(m,1H),4.35(s,2H),3.36-3.32(m,2H),2.76(t,J＝6.8Hz,2H),2.09-1.33(m,16H)。

使用恰当的醇作为初始材料，将用于制备3-((6-(螺[4.5]癸烷-8-基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸的序列用于合成下列化合物。

实施例308:3-((6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)萘-2-基)甲基氨基)丙酸

将在乙醇(0.7mL,10mmol)中6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)-萘-2-甲醛(150mg,0.46mmol)和β-丙氨酸(41.4mg,0.465mmol)的溶液加热以回流2h。将黄色溶液冷却至rt，然后将氰基硼氢化钠(35.1mg,0.558mmol)加入，并且将其加热以回流1h。在冷却至rt后，将柠檬酸加入，然后将其浓缩。LCMS显示1.59min 396.30[M+1]。将固体悬浮在水中，然后使用DCM萃取。使用prep HPLC的CC得到产物(42mg,23％)。LCMS Rt＝1.59min m/z＝396.30[M+1]。¹H NMR(400MHz,MeOD)□＝7.89(br.s.,1H),7.86-7.74(m,2H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(br.s.,1H),7.19(br.s.,1H),4.48(br.s.,1H),4.35(br.s.,2H),3.34(s,2H),2.76(s,2H),1.91(br.s.,2H),1.68(br.s.,4H),1.55-1.21(m,10H)。

实施例309:式(I)的进一步的化合物

将每个下列的式(I)的另外的化合物类似于上述那些来制备：

4-(((2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-6-基)甲基)氨基)丁酸；

(R)-1-((2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-3-羧酸；

(S)-1-((2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-3-羧酸；

4-((2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-6-基)甲基)丁酸；

5-((2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-6-基)甲基)戊酸；

6-((2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-6-基)甲基)己酸；

4-(6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁酸；

4-(6-(顺式-4-叔丁基环己基氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁酸；

2-(2-(5-(反式-4-叔丁基环己基氧基)二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基氨基)乙基膦酸；以及

3-氨基-4-(5-(反式-4-叔丁基环己基氧基)二氢吲哚-1-基)-4-氧代-丁酸。

实施例310:式(I)的进一步的化合物

将每个下列的式(I)的另外的化合物类似于上述那些来制备：

1-((6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸；

1-((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-羧酸；

3-(((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氨基)-N-(甲基磺酰基)丙酰胺；

5-(2-(((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氨基)乙基)四唑；

1-羟基-2-(((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氨基)乙基膦酸；

3-(((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)萘-2-基)甲基)氨基)丙基膦酸；

3-(((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)喹喔啉-2-基)甲基)氨基)丙酸；

3-(((7-(反式-4-叔丁基环己基氧基)喹啉-3-基)甲基)氨基)丙酸；

3-(((7-(反式-4-叔丁基环己基氧基)噌啉-3-基)甲基)氨基)丙酸；

3-(((5-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-1-甲基吲哚-2-基)甲基)氨基)丙酸；

3-(((6-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-1-甲基吲哚-2-基)甲基)氨基)丙酸；

3-(((2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)喹唑啉-6-基)甲基)氨基)丙酸；

3-(((2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-1-甲基吲哚-6-基)甲基)氨基)丙酸；

3-(((2-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-1-甲基吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸；以及

3-(((3-(反式-4-叔丁基环己基氧基)-1-甲基吲哚-6-基)甲基)氨基)丙酸.

实施例310:钙动员

对于S1P₁受体不是特定的化合物(例如具有S1P₃活性的化合物)能够导致非期望的副作用。因此，测试化合物以鉴定对于S1P₁活性特定的那些以及具有很少或没有活性的那些，或对S1P₃活性拮抗的那些。因此，在钙动员检测中测试试验化合物，从而测定或在人S1P₁或人S1P₃受体的激动活性，以及仅在人S1P₃受体的拮抗活性。工序基本上如Davis et al.(2005)Journal of Biological Chemistry,vol.280,pp.9833-9841所述，将其与下列修订通过引用全部并入。在表达人S1P₁,S1P₂,S1P_3,S1P₄或S1P₅的从Millipore(Billerica,MA)购买的重组CHEM细胞中进行钙动员检测。为了检测细胞内游离钙，将S1P₁,S1P₂,S1P_3,S1P₄或S1P₅细胞与FLIPR Calcium 4染料从Molecular Devices(Sunnyvale,CA)中装载。使用装备有96-孔分配头的FLIPR^TETRA对于钙动员将细胞显像。

实施例311:体内筛选检测

循环的淋巴细胞的测量：将化合物溶解在30％HPCD中。通过口服灌胃向小鼠(C57bl/6雄性,6-10周大)施用0.5和5mg/kg的化合物，将30％HPCD包括作为阴性对照。

在施用后5和24小时从后眼眶窦中在短暂异氟烷麻醉下采集血液。将整个血液样品经过血液学检测。使用自动化分析器(HEMAVET^TM3700)测定外周淋巴细胞计数。通过氟代铬共轭的特定的抗体将外周血淋巴细胞的亚种群染色，然后使用荧光活化细胞分拣器(FACSCALIBUR^TM)将其检测。将三只小鼠用于检测各筛选的化合物的淋巴细胞耗尽活性。

在短如4小时或更短至长如48小时或更长的时间下式(I)的化合物能够引起完全的淋巴细胞减少症。在一些条件下，在5小时下式子的化合物能够引起完全的淋巴细胞减少症，和在24小时下部分的淋巴细胞减少症。要求引起淋巴细胞减少症的剂量能够在范围(例如，0.001mg/kg至100mg/kg；或0.01mg/kg至10mg/kg)中。剂量能够是10mg/kg或更小，例如5mg/kg或更小，1mg/kg或更小，或0.1mg/kg或更小。

实施例312:心脏作用的评价

报道的非期望的S1P激动剂的作用之一能够为例如心动过缓。进行检测以确定试验化合物对于心脏功能的作用。使用ECG genie记录系统将化合物对于心脏功能的作用监控。在施用前后记录意识清醒的小鼠(C57bl/6雄性，6-10周大)的ECG。通过口服灌胃施用化合物。将三只小鼠用于评价各化合物的心率作用。发现在治疗水平下的化合物对于心率具有很少或无作用。

本文中使用的缩写具有在临床、化学和生物领域内它们的常规的含义。如果有任何不一致，以包括任何定义的本公开为主。

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