一种新型EGFR和ALK激酶的双重抑制剂的制作方法

技术特征：

1.一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：

其中：

R₁选自H、-X-C_3-6环烷基、或-X-C_1-6亚烷基-杂芳基，其中X选自-O-、-NH-、或-N(C_1-6烷基)-，n＝1、2或3；

R₂选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、或羟基；

R₃选自H、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、或C_1-6硫代烷氧基；

R₄选自-NH-(CO)-C_1-6烷基、或-NH-(CO)-C_2-6烯基；

R₅选自杂芳基、-O-杂芳基、-O-C_1-6亚烷基-C_1-6烷基氨基、或-O-C_1-6亚烷基-杂环基，其中Y选自CH或N，m＝1或2；

R₆选自H、-(SO₂)-C_1-6烷基、或-(SO₂)-C_1-6烷基氨基；

R₇各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、羟基、或-NH-氨基保护基；

R₈选自H、C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、或羟基；

R₉选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、氨基保护基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷基氨基、C_4-8环烷基烷基、芳基C_1-6烷基、杂原子任选被C_1-6烷基取代的杂环基、或C_1-6烷基磺酰基；

氨基保护基各自独立地选自新戊酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、 9-芴甲氧羰基、苄基和对甲氧苯基。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其选自以下化合物：

3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药在制备用于抑制酪氨酸激酶活性的药物中的用途，所述酪氨酸激酶选自野生型或各种突变或其组合的EGFR、野生型或各种突变或其组合的ALK、野生型或各种突变或其组合的KIT、野生型或各种突变或其组合的ABL、野生型或各种突变或其组合的FLT3、野生型或各种突变或其组合的BLK、野生型或各种突变或其组合的VEGFR、野生型或各种突变或其组合的RET、野生型或各种突变或其组合的PDGFR、野生型或各种突变或其组合的MEK、野生型或 各种突变或其组合的MET、野生型或各种突变或其组合的BCR/ABL、野生型或各种突变或其组合的JAK、和野生型或各种突变或其组合的BRAF。

4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药在制备用于治疗、预防或改善由酪氨酸激酶活性调节的或者受其影响的或者其中涉及酪氨酸激酶活性的疾病、障碍或病症的受试者的药物中的用途。

5.如权利要求4所述的用途，其中所述疾病、障碍或病症为选自以下的增殖性疾病中的一种或多种：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝癌、皮肤癌、神经胶质瘤、乳腺癌、黑色素瘤、恶性胶质瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、星形细胞瘤、尤因氏肉瘤、成视网膜细胞瘤、上皮细胞癌、结肠癌、肾癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌、和鼻咽癌。

6.权利要求5中所述的用途，其中所述非小细胞肺癌是携带EGFR T790M突变和/或EGFR L858R突变和/或EGFR delE746_A750突变的耐药性非小细胞肺癌。

7.根据权利要求5所述的用途，其中所述非小细胞肺癌是间变性淋巴瘤激酶阳性晚期非小细胞肺癌。

8.根据权利要求7所述的用途，其中所述非小细胞肺癌携带ALK野生型基因。

9.一种药物组合物，包括如权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，以及药学上可接受的载体或助剂，以及任选的一种或多种其它治疗剂。