本发明涉及作为ROS1抑制剂有用的被取代的4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物和2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑衍生物。本发明进一步涉及用于制备此类化合物的方法、包括所述化合物作为活性成分的药物组合物连同所述化合物作为药剂的用途。
发明背景
Ros1是基于它们激酶域的序列相似性与ALK和LTK激酶密切相关的受体酪氨酸激酶。该Ros1蛋白由细胞外结构域构成，所述细胞外结构域包含几个纤连蛋白样重复和细胞质激酶结构域。Ros1的功能还没有被充分阐明，但是该纤连蛋白结构域的存在表明了在细胞粘附中的作用或与细胞外基质的相互作用。然而，内源Ros1配体还没有被鉴定。它在成人的几个组织(如肾、小脑、和胃肠道)中的表达已经被检测到，但在其他组织似乎很低或不存在。它在发育中的肾和肠中的表达表明它在上皮间质转化中发挥作用。ROS1缺陷型小鼠是健康有活力的，但是由于导致精母细胞不完全成熟的附睾中的缺陷，雄性小鼠无生殖能力。
涉及ROS1的几个不同的基因组重排在各种癌症中被检测到，所述癌症包括非小细胞肺癌(NSCLC)、胶质母细胞瘤、胆管癌、结肠直肠癌、胃腺癌、卵巢癌、血管肉瘤、上皮样血管内皮瘤、黑色素瘤、和炎性肌纤维母细胞瘤。这些重排产生蛋白，这些蛋白包含与多种不同的不相关蛋白质的N-末端结构域融合的Ros1 C-末端激酶结构域。这些融合蛋白中的几个已经被显示是致癌的。在成纤维细胞中的表达促进它们在软琼脂中的增生、生长以及在小鼠中形成肿瘤的能力。在鼠类Ba/F3细胞中表达使它们在生长方面独立于IL-3并且提升它们在小鼠中形成肿瘤的能力(武内K(Takeuchi K)等人，自然医学(Nat Med.)2012，18：378-81；Gu TL等人，公共科学图书馆(PLoS One)2011，6：e15640)。致癌的Ros1融合的速率通常是低的，范围从NSCLC中的1％-2％(Kim Mh等人，肺癌(Lung Cancer)2014，83：389-95；武内K(Takeuchi K)等人，自然医学(Nat Med.)2012，18：378-81；戴维斯KD(Davies KD)等人，临床癌症研究(Clin Cancer Res.)2012，18：4570-9；Li C等人，公共科学图书馆(PLoS One)2011，6：e28204；Rimkunas Vm等人，临床癌症研究(Clin Cancer Res.)2012，18：4449-57)，但是可在其他癌症中相对较高，在胆管癌中高达9％(Gu TL等人，公共科学图书馆(PLoS One)2011，6(1)：e15640)和在spitzoid(黑色素瘤)瘤中17％(威斯纳T(Wiesner T)等人，自然通讯(Nat Commun.)2014，5：3116)。
由于ALK和Ros1激酶结构域之间的相似性，许多ALK抑制剂也抑制Ros1。Ros1抑制负向地影响表达Ros1融合蛋白的工程化的Ba/F3细胞的增生以及从包含SLC34A2-ROS1融合的HCC78细胞衍生的NSCLC病人的增生。Ros1抑制还负向地影响小鼠中包含ROS1融合蛋白的工程化的Ba/F3和HEK293肿瘤的生长。
最近，许多描述为对Ros1具有活性的抑制剂已经进入临床测试。最早的克唑替尼已经显示出能减轻肿瘤并且显著地延长带有ROS1重排病人的存活时间。然而，初始应答后，出现抗性并且在一个报告中这种情况与Ros1激酶结构域中的G2032R突变有关，所述Ros1激酶结构域预期影响克唑替尼结合。
WO-2004/058176披露了非环的吡唑化合物，用于抑制丝裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶-2。
医学与化学杂志(J.Med.Chem.)，2011，54，5820-5835披露了吡唑并衍生物作为磷酸二酯酶亚型-10抑制剂。
WO-2009/086129总体上涉及肝脏X受体的基于吡唑并[1，5-a]嘧啶的调节剂。
WO-2009/108838涉及对于抑制某些细胞类型的异常生长有用的吡唑并[1，5-a]嘧啶组合物。
EP 1505068涉及吡唑并-[1，5-a]-嘧啶衍生物和类似物作为NAD(P)H氧化酶抑制剂。
WO-2004/017908提供了钙受体调节剂。
因此对于新颖Ros1激酶抑制剂有强烈的需求，从而为治疗或预防癌症、特别是非小细胞肺癌(尤其是腺癌)、胆管癌、胶质母细胞瘤、结肠直肠癌、胃腺癌、卵巢癌、血管肉瘤、上皮样血管内皮瘤、炎性肌纤维母细胞肿瘤、乳腺癌和慢性髓细胞性白血病打开了新途径。在具体的实施例中，存在对Ros1激酶抑制剂的需求，所述Ros1激酶抑制剂不被以下突变影响，这些突变废止第一波Ros1抑制剂的抑制。
因此本发明的目的是提供此类化合物。
发明概述
已经发现本发明的化合物作为ROS1抑制剂是有用的。根据本发明的化合物及其组合物可用于治疗或预防(特别是治疗)癌症、特别是非小细胞肺癌(尤其是腺癌)、胆管癌、胶质母细胞瘤、结肠直肠癌、胃腺癌、卵巢癌、血管肉瘤、上皮样血管内皮瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、乳腺癌和慢性髓细胞性白血病及类似疾病。
本发明涉及具有式(I)的化合物
其互变异构体和立体异构形式，其中
y1是CR7a或N；
y2是CH或N；
R7a是氢、卤素、三氟甲基或氰基；
R7是氢、-NH2、-NHCH3、-NH(CH2CH3)、甲基、-CH2OH、卤素或氰基；
或者当y1代表CR7a时，该R7a可以与在相邻碳原子上的R7结合在一起形成-CH＝CH-NH-或-N＝CH-NH-；
X是-CR1R1a-或共价键；
R1是氢或C1-6烷基；
R1a是氢、C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基、或-C(＝O)-NR9aR9b；
R2a是氢、C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、或被一个取代基取代的C1-6烷基，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：-NR9aR9b、氰基和C1-4烷基氧基；
R2b是氢或C1-6烷基；或者
R2a和R2b结合在一起形成-CH2-CH2-、-CH2-NR2c-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NR2c-CH2-或＝O；
R2c是氢、任选地被一个或两个羟基基团取代的C1-4烷基、单或多卤代C1-6烷基、C1-6烷基氧基、被一个氰基基团取代的C1-6烷基、或被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基；
R3是氢、C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、被一个或两个羟基基团和一个C1-6烷基氧基取代的C1-6烷基、或被一个R11取代的C1-6烷基；
R4a是氢、C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、被一个或两个羟基基团和一个C1-6烷基氧基取代的C1-6烷基、任选地被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基羰基-、单或多卤代C1-6烷基羰基-、R10aR10bN-C1-6烷基羰基-、C1-6烷基-O-羰基-、C1-6烷基羰基氧基-、被一个R11取代的C1-6烷基、任选地被一个-NR10aR10b取代的C1-6烷基氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C2-6烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷基氧基C2-6烯基、C1-6烷基氧基C2-6炔基、被一个-NR10aR10b取代的C2-6烯基、被一个-NR10aR10b取代的C2-6炔基、被一个或两个羟基基团和一个-NR10R10b取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R13)＝N-O-R13、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-NR9aR9b、被一个-(C＝O)-R14取代的C1-6烷基、被一个或两个羟基基团和一个R14取代的C1-6烷基、被一个R14取代的C1-6烷基、被一个R14取代的C2-6烯基、被一个R14取代的C2-6炔基、或R14；
R4b是氢；或者
R4a和R4b结合在一起形成＝O；
Y是-O-或-C(＝O)-；
Z是-CHR6-或-CH2-C≡C-；
R6是氢、C1-4烷基-O-羰基-、C1-4烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-4烷基、被一个-NR9aR9b取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-NR9aR9b；
环A是苯基或6元饱和的、部分饱和的或芳香族的杂环基，所述杂环基包含1个或2个氮原子；其中该苯基或杂环基任选地被一个或两个R8取代基取代；
每个R8独立地是氢、C1-4烷基氧基、羟基、氰基、C1-4烷基或卤素；
或与携带Y-Z取代基的原子相邻的原子上的R8取代基可以与Z的R6取代基结合在一起，以此环A与Y-Z一起形成具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)的二环：
R9a和R9b各自独立地代表氢、单或多卤代C1-4烷基、C1-4烷基羰基-、C1-4烷基-O-羰基-、被一个或两个羟基基团取代的C1-4烷基、或任选地被一个取代基取代的C1-4烷基，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基氧基、氰基、氨基和单或二(C1-4烷基)氨基；
R10a和R10b各自独立地代表氢、C1-4烷基、氰基C1-6烷基、被一个NR9aR9b取代的C1-6烷基、被一个-C(＝O)-NR9aR9b取代的C1-6烷基、任选地被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基C1-6烷基(其中每个C1-6烷基任选地被一个或两个羟基基团取代)、R14、被一个R14取代的C1-6烷基、-(C＝O)-R14、C1-6烷基羰基-、C1-6烷基-O-羰基-、被一个或两个羟基基团取代的单-或多卤代C1-6烷基羰基-、被一个或两个羟基基团取代的单或多卤代C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基羰基-、被一个-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、任选地被一个或多个卤素取代基取代的-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-NR9aR9b、被一个-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基(其中-S(＝O)2-C1-6烷基任选地被一个或多个卤素取代基取代)、被一个-S(＝O)2-NR9aR9b取代的C1-6烷基、被一个-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基(其中-NH-S(＝O)2-C1-6烷基任选地在碳原子上被一个或多个卤素取代基取代)、被一个-NH-S(＝O)2-NR9aR9b取代的C1-6烷基、单或多卤代C1-4烷基、或被一个或两个羟基基团取代的C1-4烷基；
R11是氰基、-NR10aR10b、任选地被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基氧基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-NR9aR9b、-NR13-S(＝O)2-C1-6烷基、-NR13-S(＝O)2-NR9aR9b、C1-6烷基羰基氧基-、-C(＝O)-NR10aR10b、-O-C(＝O)-NR10aR10b、-COOH、-P(＝O)(OH)2、或-P(＝O)(O-C1-4烷基)2；
R12是-NR9aR9b、C1-6烷基氧基、或氰基；
R13是氢或C1-4烷基；
R14是C3-a环烷基或4、5或6元饱和杂环基，该杂环基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由以下各项组成的组：氧代基(oxo)、C1-4烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基氧基和NR9aR9b；
x1是CR5a或N；
x2是CR5b或N；
x3是CR5c或N；
每个R15独立地选自由以下各项组成的组：氢、甲基、卤素、C1-4烷基氧基和羟基；
R5a和R5c各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基氧基、被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基、被一个氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷基氧基C1-6烷基(其中这些C1-6烷基基团各自任选地被1个或2个羟基基团取代)、C2-6烯基、C1-6烷基-O-羰基-、C1-6烷基氧基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基C1-6烷基氧基(其中这些C1-6烷基基团各自任选地被1或2个羟基基团取代)、被一个氰基取代的C1-6烷基氧基、以及被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基氧基；
R5b是氢、C1-6烷基、任选地被一个氰基取代的C3-6环烷基、羟基、氰基、单或多卤代C1-6烷基氧基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷基氧基、-Si(CH3)3、被一个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-羰基-、或被一个R12取代的C1-6烷基氧基；
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
本发明还涉及具有式(I′)的化合物
其互变异构体和立体异构形式，其中
y1是CR7a或N；
y2是CH或N；
R7a是氢、卤素、三氟甲基或氰基；
R7是氢、-NH2、-NHCH3、-NH(CH2CH3)、甲基、-CH2OH、卤素或氰基；
或者当y1代表CR7a时，该R7a可以与在相邻碳原子上的R7结合在一起形成-CH＝CH-NH-或-N＝CH-NH-；
X是-CR1a-；
R1a是氢、C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基、-C(＝O)-NR9aR9b、或C1-6烷基-O-羰基-；
R2a是氢、C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基-、或被一个取代基取代的C1-6烷基，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：-NR9aR9b、氰基和C1-4烷基氧基；
R4a是氢、卤素、C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、被一个或两个羟基基团和一个C1-6烷基氧基取代的C1-6烷基、任选地被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基羰基-、单或多卤代C1-6烷基羰基-、R10aR10bN-C1-6烷基羰基-、C1-6烷基-O-羰基-、C1-6烷基羰基氧基-、被一个R11取代的C1-6烷基、任选地被一个-NR10aR10b取代的C1-6烷基氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C2-6烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷基氧基C2-6烯基、C1-6烷基氧基C2-6炔基、被一个-NR10aR10b取代的C2-6烯基、被一个-NR10aR10b取代的C2-6炔基、被一个或两个羟基基团和一个-NR10R10b取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R13)＝N-O-R13、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-NR9aR9b、被一个-(C＝O)-R14取代的C1-6烷基、被一个或两个羟基基团和一个R14取代的C1-6烷基、被一个R14取代的C1-6烷基、被一个R14取代的C2-6烯基、被一个R14取代的C2-6炔基、或R14；
R4b和R3结合在一起形成一个键；或者
R4a和R4b一起形成＝O，在此情况下R3是氢、C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、被一个或两个羟基基团和一个C1-6烷基氧基取代的C1-6烷基、或被一个R11取代的C1-6烷基；
Y是-O-或-C(＝O)-；
Z是-CHR6-或-CH2-C≡C-；
R6是氢、C1-4烷基-O-羰基-、C1-4烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-4烷基、被一个-NR9aR9b取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-NR9aR9b；
环A是苯基或6元饱和的、部分饱和的或芳香族的杂环基，所述杂环基包含1个或2个氮原子；其中该苯基或杂环基任选地被一个或两个R8取代基取代；
每个R8独立地是氢、C1-4烷基氧基、羟基、氰基、C1-4烷基或卤素；或与携带Y-Z取代基的原子相邻的原子上的R8取代基与Z的R6取代基结合在一起，以此环A与Y-Z一起形成具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)的二环：
R9a和R9b各自独立地代表氢、单或多卤代C1-4烷基、C1-4烷基羰基-、C1-4烷基-O-羰基-、被一个或两个羟基基团取代的C1-4烷基、或任选地被一个取代基取代的C1-4烷基，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基氧基、氰基、氨基和单或二(C1-4烷基)氨基；
R10a和R10b各自独立地代表氢、C1-4烷基、氰基C1-6烷基、被一个NR9aR9b取代的C1-6烷基、被一个-C(＝O)-NR9aR9b取代的C1-6烷基、任选地被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基C1-6烷基(其中每个C1-6烷基任选地被一个或两个羟基基团取代)、R14、被一个R14取代的C1-6烷基、-(C＝O)-R14、C1-6烷基羰基-、C1-6烷基-O-羰基-、被一个或两个羟基基团取代的单-或多卤代C1-6烷基羰基-、被一个或两个羟基基团取代的单或多卤代C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基羰基-、被一个-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、任选地被一个或多个卤素取代基取代的-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-NR9aR9b、被一个-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基(其中-S(＝O)2-C1-6烷基任选地被一个或多个卤素取代基取代)、被一个-S(＝O)2-NR9aR9b取代的C1-6烷基、被一个-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基(其中-NH-S(＝O)2-C1-6烷基任选地在碳原子上被一个或多个卤素取代基取代)、被一个-NH-S(＝O)2-NR9aR9b取代的C1-6烷基、单或多卤代C1-4烷基、或被一个或两个羟基基团取代的C1-4烷基；
R11是氰基、-NR10aR10b、任选地被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基氧基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-NR9aR9b、-NR13-S(＝O)2-C1-6烷基、-NR13-S(＝O)2-NR9aR9b、C1-6烷基羰基氧基-、-C(＝O)-NR10aR10b、-O-C(＝O)-NR10aR10b、-COOH、-P(＝O)(OH)2、或-P(＝O)(O-C1-4烷基)2；
R12是-NR9aR9b、C1-6烷基氧基、或氰基；
R13是氢或C1-4烷基；
R14是C3-8环烷基或4、5或6元饱和杂环基，该杂环基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由以下各项组成的组：氧代基、C1-4烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基氧基和NR9aR9b；
x1是CR5a或N；
x2是CR5b或N；
x3是CR5c或N；
每个R15独立地选自由以下各项组成的组：氢、甲基、卤素、C1-4烷基氧基和羟基；
R5a和R5c各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基氧基、被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基、被一个氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷基氧基C1-6烷基(其中这些C1-6烷基基团各自任选地被1个或2个羟基基团取代)、C2-6烯基、C1-6烷基-O-羰基-、C1-6烷基氧基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基C1-6烷基氧基(其中这些C1-6烷基基团各自任选地被1或2个羟基基团取代)、被一个氰基取代的C1-6烷基氧基、以及被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基氧基；
R5b是氢、C1-6烷基、任选地被一个氰基取代的C3-6环烷基、羟基、氰基、单或多卤代C1-6烷基氧基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷基氧基、-Si(CH3)3、被一个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-羰基-、或被一个R12取代的C1-6烷基氧基；
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
具有式(I’)的化合物可以用于制备具有式(I)的化合物。
本发明还涉及用于制备本发明的化合物和包括它们的药物组合物的方法。
发现本发明的化合物抑制ROS1，并且因此可以用于治疗或预防(特别是治疗)癌症、特别是非小细胞肺癌(尤其是腺癌)、胆管癌、胶质母细胞瘤、结肠直肠癌、胃腺癌、卵巢癌、血管肉瘤、上皮样血管内皮瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、乳腺癌和慢性髓细胞性白血病及类似疾病。本发明的化合物还可能在男性避孕上具有效用。
鉴于具有式(I)、(I’)的化合物和及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物的上述药理学，由此断定这些化合物可以适合用作药剂。
具体而言，具有式(I)、(I’)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物在治疗或预防(特别是治疗)癌症中可以是适合的。
本发明还涉及具有式(I)、(I’)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造用于抑制ROS1的药剂、用于治疗或预防癌症的用途。
现在将进一步描述本发明。在下面的段落中，更加详细地定义本发明的不同方面。除非明确地表示相反，否则如此定义的每个方面可以与任一或多个其他方面结合。具体而言，表示为优选或有利的任何特征可以与表示为优选或有利的任一或多个其他特征相结合。
发明详述
当描述本发明的化合物时，除非上下文另外指示，否则使用的术语依据以下定义解释。
当任何变量在任何构成或任何式(如式(I)或(I’))中出现多于一次时，每次出现时其定义独立于在所有其他出现时的其定义。
每当术语“取代的”用于本发明时，除非另外指明或从上下文是清楚的，它意为指明在使用“取代的”的表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢(特别是从1至3个氢、优选1或2个氢、更优选1个氢)被来自所指示组的选择项替代，其条件是未超过正常的化合价，并且该取代导致了化学稳定的化合物(即足够稳健以承受从反应混合物分离至有用的纯度并且足够稳健以承受被配制到治疗剂中的化合物)。
每当一个原子团或基团在本发明中被定义为“任选地取代的”时，意指所述原子团或基团是未被取代的或取代的。
从取代基画向环系统的线指示该键可以附接至任何适合的环原子。
如在此所用的前缀“Cx-y”(其中x和y是整数)是指给定基团中碳原子的数目。因此，C1-6烷基含有从1到6个碳原子，C3-6环烷基含有从3到6个碳原子，C1-4烷氧基含有从1到4个碳原子，等等。
除非另外指明或从上下文是清楚的，作为基团或基团的一部分的术语“卤素”对于氟、氯、溴、碘是通用的。
如在此用作基团或基团的一部分的术语‘单-或多卤代C1-4烷基’或‘单-或多卤代C1-6烷基’是指其中一个或多于一个氢原子被卤素替代的如在此定义的C1-4烷基或C1-6烷基基团。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素替代，因此该‘单-或多卤代C1-4烷基’或‘单-或多卤代C1-6烷基’可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。此类基团的实例包括氟乙基、氟甲基、三氟甲基或三氟乙基及类似物。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-6烷基”是指具有式CnH2n+1的烃基，其中n是从1到6范围内的数字。C1-6烷基基团包含从1至6个碳原子，优选从1至4个碳原子，更优选从1至3个碳原子，再更优选1至2个碳原予。烷基可以是线性的或支链的，并且可以如在此指示的被取代。当在此在碳原子后面使用下标时，该下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。因此，例如，C1-6烷基包括具有1与6个之间的碳原子的、所有的线性的或支链的烷基，并且因此包括例如像甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基以及其异构体(例如正丁基、异丁基以及叔丁基)、戊基及其异构体、己基及其异构体、以及类似物。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-4烷基”是指具有式CnH2n+1的烃基，其中n是从1到4范围内的数字。C1-4烷基包括从1至4个碳原子，优选从1至3个碳原子，更优选1至2个碳原子。C1-4烷基基团可以是线性的或支链的，并且可以如在此指示的被取代。当在此在碳原子后面使用下标时，该下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。
C1-4烷基包括具有1与4个之间的碳原子的、所有的线性的或支链的烷基，并且因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基以及叔丁基)以及类似物。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-6烷基氧基”是指具有式-ORb的基团，其中Rb是C1-6烷基。适合的烷基氧基的非限制性实例包括甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基、异丙基氧基、丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基、戊基氧基以及己基氧基。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-4烷基氧基”是指具有式-ORc的基团，其中Rc是C1-4烷基。适合的C1-4烷基氧基的非限制性实例包括甲基氧基(也称为甲氧基)、乙基氧基(也称为乙氧基)、丙基氧基、异丙基氧基、丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基以及叔丁基氧基。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-6烷基羰基”是指基团-C(＝O)-C1-6烷基。作为基团或基团的一部分的术语“C1-4烷基羰基”是指基团-C(＝O)-C1-4烷基。
术语“C3-8环烷基”单独的或在组合中，是指具有从3至8个碳原子的环状饱和烃基。合适的C3-8环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“C3-6环烷基”单独的或在组合中，是指具有从3至6个碳原子的环状饱和烃基。合适的C3-6环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如在此用作基团或基团的一部分的术语“C2-4烯基”或“C2-6烯基”是指包含从2至4个或2至6个碳原子且包含碳碳双键的线性的或支链的烃基，例如，但不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-丙烯-2-基、己烯基以及类似物。
如在此用作基团或基团的一部分的术语“C2-4炔基”或“C2-6炔基”是指具有从2至4个或2至6个碳原子且包含碳碳三键的线性的或支链的烃基。
该术语“氰基C1-6烷基”意指被一个氰基取代的C1-6烷基。
该术语“羟基C2-6烯基”意指被一个羟基取代的C2-6烯基。
该术语“羟基C2-6炔基”意指被一个羟基取代的C2-6炔基。
具体地，该4、5或6元饱和杂环基(如在R14的定义中)包含1、2或3个选自O、S和N的杂原子，特别地1或2个杂原子，特别地选自O和N。
4、5或6元饱和杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、二氧戊环基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、以及类似物。
包含1或2个氮原子的6元芳香族杂环基(如在环A的定义中)的实例包括但不限于嘧啶基、吡啶基、吡嗪基以及类似物。
包含1或2个氮原子的6元部分饱和的杂环基(如在环A的定义中)的实例包括但不限于1，2，3，6-四氢-吡啶基以及类似物。在具体的实施例中，该1，2，3，6-四氢-吡啶基用其氮原子附接至变量Y。
包含1或2个氮原子的6元饱和的杂环基(如在环A的定义中)的实例包括但不限于哌啶基以及类似物。在具体的实施例中，该哌啶基用其氮原子附接至该吡唑基环。
在R7a与在相邻碳原子上的R7结合在一起形成-CH＝CH-NH-的情况下，意在α位置上的附接至在y1的位置上的碳原子，如下清楚所示：
在R7a与在相邻碳原子上的R7结合在一起形成-N＝CH-NH-的情况下，意在α位置上的氮附接至在y1的位置上的碳原子，如下清楚所示：
在Z是-CH2-C≡C-的情况下，意在该CH2基团附接至变量Y。
将清楚的是，当在与携带该Y-Z取代基的原子相邻的原子上的R8取代基与Z的R6取代基结合在一起时，形成具有式(I-a-1)、(I-a-2)、(I-a-3)和(I-a-4)的化合物：
如在此所用，术语“受试者”是指是或已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选是哺乳动物(例如猫、狗、灵长类动物或人类)，更优选是人类。
如在此所用，术语“治疗有效量”意指活性化合物或药物试剂的引发组织系统(动物或人类)的生物或医药应答的量，该生物或医药应答正为研究者、兽医、医药医生或其他临床医生所寻求，包括所治疗的疾病或障碍的症状的减轻或逆转。
术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及任何直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的产品。
如在此所用，术语“治疗”旨在是指其中可能减缓、中断、遏制或阻止疾病的进展的所有过程，但未必指示所有症状都全部消除。
如在此所用的术语“本发明的化合物”意在包括具有式(I)、(I’)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
如在此所用，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的化学式，考虑每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。
每当这些环状系统之一被一个或多个取代基取代时，那些取代基可以替代任何键合到该环状系统的碳或氮原子上的氢原子。
在上下文中，术语“具有式(I)的化合物”意为包括其立体异构体和其互变异构形式。
在上下文中，术语“具有式(I’)的化合物”意为包括其立体异构体和其互变异构形式。
在上文或下文中，术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”可互换使用。
本发明包括为纯立体异构体或为两种或更多种立体异构体的混合物的、本发明的化合物的所有立体异构体。
对映异构体是彼此不可重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是外消旋体或外消旋混合物。
非对映体(或非对映异构体)为不是对映异构体的立体异构体，即它们不是镜像相关的。如果化合物含有双键，那么取代基可以呈E或Z构型。二价环状(部分地)饱和基团上的取代基可具有顺式构型或反式构型；例如如果化合物包含二取代的环烷基基团，则这些取代基可以处于顺式构型或反式构型。因此，本发明包括对映异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物，只要是化学上可能的。
所有那些术语(即对映异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物)的含义对于技术人员是已知的。
绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。不对称原子处的构型由R或S指定。其绝对构型未知的已拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，其绝对构型未知的已拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％、特别是少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当具有式(I)的化合物例如被指定为(R)时，这意指该化合物基本上不含(S)异构体；当具有式(I)的化合物例如被指定为E时，这意指该化合物基本上不含Z异构体；当具有式(I)的化合物例如被指定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。
一些具有式(I)或(I’)的化合物也可以按其互变异构形式存在。此类形式就它们可能存在而言旨在被包括在本发明的范围内。
由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式二者存在。
为了治疗用途，具有式(I)、(I’)的化合物的盐及其N.氧化物和溶剂化物是其中平衡离子是药学上可接受的那些。然而，药学上不可接受的酸和碱的盐也可以例如在药学上可接受的化合物的制备或纯化中找到用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。
如在上文或下文提及的药学上可接受的加成盐意在包括具有式(I)、(I’)的化合物及其N.氧化物和溶剂化物能够形成的有治疗活性的无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括例如，无机酸，如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
还可以通过用适当的有机和无机碱处理将包含酸性质子的具有式(I)、(I’)的化合物及其N-氧化物和溶剂化物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如：铵盐、碱金属及碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐及类似物，与有机碱的盐例如伯、仲及叔脂族及芳族胺，诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苯乍生、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐、以及与氨基酸的盐(例如，精氨酸、赖氨酸以及类似物)。相反地，该盐形式可以通过用酸处理而转化成游离酸形式。
术语溶剂化物包括具有式(I)或(I’)的化合物连同其N-氧化物和药学上可接受的加成盐能够形成的水合物以及溶剂加成形式。此类形式的实例是例如水合物、醇化物以及类似物。
如在以下描述的方法中制备的本发明的化合物可以合成为对映异构体的混合物形式，特别是对映异构体的外消旋混合物，这些对映异构体可以根据本领域中已知的拆分程序相互分离。一种分离具有式(I)、(I’)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物的对映异构形式的方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯的立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相对应的纯的立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果一种特定立体异构体是所希望的，所述化合物将通过制备的立体定向方法合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
在本申请的框架中，元素，尤其当关于具有式(I)或(I’)的化合物提及时，包括这种元素的所有同位素和同位素混合物，或者天然存在的或者合成地产生的，具有天然丰度或呈同位素富集的形式。放射性标记的具有式(I)或(I’)化合物可以包含选自以下项的组的放射性同位素：2H、3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。优选地，该放射性同位素选自以下项的组：2H、3H、11C以及18F。更优选地，该放射性同位素是2H。
具体地说，氘化的化合物旨在包括在本发明的范围内。
如说明书及所附权利要求书中所用，单数形式“一个/一种(a/an)”及“该(the)”也包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指示。例如“一种化合物”意指1种化合物或多于1种化合物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中
y1是CR7a或N；
y2是CH；
R7a是氢；
R7是氢、-NH2、-CH2OH、卤素或氰基；
或者当y1代表CR7a时，该R7a可以与在相邻碳原子上的R7结合在一起形成-CH＝CH-NH-；
X是-CR1R1a-；
R1是氢或C1-6烷基；
R1a是氢；
R2a是氢、C1-6烷基、被一个羟基基团取代的C1-6烷基、或被一个选自由-NR9aR9b组成的组的取代基取代的C1-6烷基；
R2b是氢；或者
R2a和R2b结合在一起形成-CH2-CH2-、-CH2-NR2c-CH2-或＝O；
R2c是氢、或被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基；
R3是氢、C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、被一个或两个羟基基团和一个C1-6烷基氧基取代的C1-6烷基、或被一个R11取代的C1-6烷基；
R4a是氢、C1-6烷基、被一个羟基基团取代的C1-6烷基、或被一个R11取代的C1-6烷基；
R4b是氢；或者
R4a和R4b结合在一起形成＝O；
Y是-O-或-C(＝O)-；
Z是-CHR6-或-CH2-C≡C-；
R6是氢、C1-4烷基-O-羰基-、C1-4烷基、被一个羟基基团取代的C1-4烷基、被一个-NR9aR9b取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-NR9aR9b；
环A是苯基或6元饱和的、部分饱和的或芳香族的杂环基，所述杂环基含有1或2个氮原子；其中该苯基或杂环基任选地被一个或两个R8取代基取代；
每个R8独立地是氢、C1-4烷基氧基、氰基、或卤素；
或与携带Y-Z取代基的原子相邻的原子上的R8取代基可以与Z的R6取代基结合在一起，以此环A与Y-Z一起形成具有式(a-1a)、(a-2a)、(a-3a)、(a-4a)或(a-4b)的二环：
R9a和R9b各自独立地代表氢、被一个羟基基团取代的C1-4烷基、或C1-4烷基；
R10a和R10b各自独立地代表氢、C1-4烷基、C1-6烷基-O-羰基-、单或多卤代C1-4烷基、或被一个羟基基团取代的C1-4烷基；
R11是氰基、-NR10aR10b、任选地被一个羟基基团取代的C1-6烷基氧基、-S(＝O)2-C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基-、-C(＝O)-NR10aR10b、-COOH、或-P(＝O)(O-C1-4烷基)2；
R12是-NR9aR9b、C1-6烷基氧基、或氰基；
R13是氢或C1-4烷基；
R14是5元饱和杂环基，该杂环基任选地被一个、二个或三个取代基取代，这些取代基选自下组，该组由以下各项组成：氧代基和C1-4烷基；
x1是CR5a或N；
x2是CR5b；
x3是CR5c或N；
每个R15独立地选自由以下各项组成的组：氢、甲基、卤素、和C1-4烷基氧基；
R5a和R5c各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、羟基、氰基、卤素、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基、C1-6烷基氧基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、被一个羟基基团取代的C1-6烷基氧基、以及C1-6烷基氧基C1-6烷基氧基；
R5b是氢、C1-6烷基、任选地被一个氰基取代的C3-6环烷基、氰基、单或多卤代C1-6烷基氧基、单或多卤代C1-6烷基、被一个羟基基团取代的C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷基氧基、-Si(CH3)3、被一个R12取代的C1-6烷基、或C1-6烷基-O-羰基-；
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
本发明的另一个实施例涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)和(a-4)的二环限于具有式(a-1a)、(a-2a)、(a-3a)、(a-4a)以及(a-4b)的、具有以下结构的二环：
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中
y1是CR7a或N；
y2是CH；
R7a是氢；
R7是氢、-NH2、-CH2OH、卤素或氰基；
或者当y1代表CR7a时，该R7a可以与在相邻碳原予上的R7结合在一起形成-CH＝CH-NH-；
X是-CR1R1a-；
R1是氢或C1-6烷基；
R1a是氢；
R2a是氢、C1-6烷基、被一个羟基基团取代的C1-6烷基、或被一个选自由-NR9aR9b组成的组的取代基取代的C1-6烷基；
R2b是氢；或者
R2a和R2b结合在一起形成-CH2-CH2-、-CH2-NR2c-CH2-或＝O；
R2c是氢、或被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基；
R3是氢、C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、被一个或两个羟基基团和一个C1-6烷基氧基取代的C1-6烷基、或被一个R11取代的C1-6烷基；
R4a是氢、C1-6烷基、被一个羟基基团取代的C1-6烷基、或被一个R11取代的C1-6烷基；
R4b是氢；或者
R4a和R4b结合在一起形成＝O；
Y是-O-或-C(＝O)-；
Z是-CHR6-或-CH2-C≡C-；
R6是氢、C1-4烷基-O-羰基-、C1-4烷基、被一个羟基基团取代的C1-4烷基、被一个-NR9aR9b取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-NR9aR9b；
环A是苯基或6元饱和的、部分饱和的或芳香族的杂环基，所述杂环基含有1或2个氮原子；其中该苯基或杂环基任选地被一个或两个R8取代基取代；
每个R8独立地是氢、C1-4烷基氧基、氰基、或卤素；
R9a和R9b各自独立地代表氢、被一个羟基基团取代的C1-4烷基、或C1-4烷基；
R10a和R10b各自独立地代表氢、C1-4烷基、C1-6烷基-O-羰基-、单或多卤代C1-4烷基、或被一个羟基基团取代的C1-4烷基；
R11是氰基、-NR10aR10b、任选地被一个羟基基团取代的C1-6烷基氧基、-S(＝O)2-C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基-、-C(＝O)-NR10aR10b、-COOH、或-P(＝O)(O-C1-4烷基)2；
R12是-NR9aR9b、C1-6烷基氧基、或氰基；
R14是5元饱和杂环基，该杂环基任选地被一个、二个或三个取代基取代，这些取代基选自下组，该组由以下各项组成：氧代基和C1-4烷基；
x1是CR5a或N；
x2是CR5b；
x3是CR5c或N；
每个R15独立地选自由以下各项组成的组：氢、甲基、卤素、和C1-4烷基氧基；
R5a和R5c各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、羟基、氰基、卤素、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基、C1-6烷基氧基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、被一个羟基基团取代的C1-6烷基氧基、以及C1-6烷基氧基C1-6烷基氧基；
R5b是氢、C1-6烷基、任选地被一个氰基取代的C3-6环烷基、氰基、单或多卤代C1-6烷基氧基、单或多卤代C1-6烷基、被一个羟基基团取代的C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷基氧基、-Si(CH3)3、被一个R12取代的C1-6烷基、或C1-6烷基-O-羰基-；
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中
y1是CR7a或N；
y2是CH；
R7a是氢；
R7是氢；
X是-CR1R1a-或共价键；
R1是氢；
R1a是氢、被一个羟基基团取代的C1-6烷基、被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基、或-C(＝O)-NR9aR9b；
R2a是氢；
R2b是氢；
R3是氢、或被一个羟基基团取代的C1-6烷基；
R4a是氢、C1-6烷基、被一个羟基基团取代的C1-6烷基、或被一个R11取代的C1-6烷基；
R4b是氢；或者
R4a和R4b结合在一起形成＝O；
Y是-O-；
Z是-CHR6-；
R6是氢；
环A是苯基或6-元芳香族杂环基，所述杂环基包含一个或两个氮原子；其中该苯基或杂环基任选地被一个或两个R8取代基取代；
每个R8独立地是氢、氰基、或卤素；
R9a和R9b各自独立地代表氢、或C1-4烷基；
R10a和R10b各自代表氢；
R11是-NR10aR10b；
x1是CR5a；x2是CR5b；x3是CR5c；
每个R15独立地选自由以下各项组成的组：氢和卤素；
R5a和R5c各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、氰基、卤素、以及被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基；
R5b是C1-6烷基或C3-6环烷基；
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中C1-6烷基限于C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中
y1是CH；y2是CH；R7是氢；X是共价键；R2a是氢；R2b是氢；
R3是氢、或被一个羟基基团取代的C1-6烷基；
R4a是氢；R4b是氢；
Y是-O-；
Z是-CHR6-；R6是氢；
环A是任选地被一个R8取代基取代的苯基；
每个R8独立地是氢或卤素；
x1是CH；x2是CR5b；x3是CH；
每个R15是氢；
R5b是C1-6烷基或C3-6环烷基；
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
本发明的另一个实施例涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中以下限制中的一者或多者适用：
(i)y1是CR7a或N；
(ii)y2是CH；
(iii)R7a是氢；
(iv)R7是氢；
(v)X是-CR1R1a-或共价键；
(vi)R1是氢；
(vii)R1a是氢、被一个羟基基团取代的C1-6烷基、被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基、或-C(＝O)-NR9aR9b；
(vii)R2a是氢；R2b是氢；
(ix)R3是氢、或被一个羟基基团取代的C1-6烷基；
(x)R4a是氢、C1-6烷基、被一个羟基基团取代的C1-6烷基、或被一个R11取代的C1-6烷基；
R4b是氢；或者
R4a和R4b结合在一起形成＝O；
(xi)环A是苯基或6-元芳香族杂环基，所述杂环基包含一个或两个氮原子；其中该苯基或杂环基任选地被一个或两个R8取代基取代；
(xii)每个R8独立地是氢、氰基、或卤素；
(xiii)R9a和R9b各自独立地代表氢、或C1-4烷基；
(xiv)R10a和R10b各自代表氢；
(xv)R11是-NR10aR10b；
(xvi)Y是-O-；
(xvii)Z是-CHR6-；
(xviii)R6是氢；
(xix)x1是CR5a；x2是CR5b；x3是CR5c；
(xx)每个R15独立地选自由以下各项组成的组：氢和卤素；
(xxi)R5a和R5c各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氰基、卤素、以及被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基；
(xxii)R5b是C1-6烷基或C3-6环烷基。
本发明的另一个实施例涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中以下限制中的一者或多者适用：
(i)y1是CH；
(ii)y2是CH；
(iii)R7是氢；
(iv)X是共价键；
(v)R2a是氢；R2b是氢；
(vi)R3是氢、或被一个羟基基团取代的C1-6烷基；
(vii)R4a是氢；R4b是氢；
(viii)环A是任选地被一个R8取代基取代的苯基；
(ix)每个R8独立地是氢或卤基；
(x)Y是-O-；
(xi)Z是-CHR6-；
(xii)R6是氢；
(xiii)x1是CH；x2是CR5b；x3是CH；
(xiii)每个R15是氢；
(xv)R5b是C1-6烷基或C3-6环烷基；
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R4a是氢。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中当R1和R1a不是氢时，R4a是氢；或者当R4a不是氢时，R1和R1a是氢。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Y是O。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中每个R8独立地是氢、C1-4烷基氧基、羟基、氰基、或卤素；或者
与携带Y-Z取代基的原子相邻的原子上的R8取代基可以跟Z的R6取代基结合在一起，由此环A和Y-Z一起形成具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)的二环。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中环A是苯基或6-元饱和的、部分饱和的或芳香族的杂环基，特别是苯基或6-元芳香族杂环基，所述杂环基包含一个或两个氮原子；其中该苯基或杂环基任选地被一个或两个R8取代基取代；
每个R8独立地是氢、C1-4烷基氧基、羟基、氰基、C1-4烷基或卤素。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中环A是苯基或6-元饱和的、部分饱和的或芳香族的杂环基，特别是苯基或6-元芳香族杂环基，所述杂环基包含一个或两个氮原子；其中该苯基或杂环基任选地被一个或两个R8取代基取代；
每个R8独立地是氢、C1-4烷基氧基、羟基、氰基、或卤素。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中环A是苯基或6-元芳香族杂环基，所述杂环基包含一个或两个氮原子；其中该苯基或杂环基任选地被一个或两个R8取代基取代。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中环A是苯基或6-元芳香族杂环基，所述杂环基包含一个或两个氮原子。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中环A是苯基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N.氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中每个R8独立地是氢、C1-4烷基氧基、羟基、氰基、或卤素。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中每个R8独立地是氢、C1-4烷基氧基、羟基、氰基、或卤素；或者
与携带Y-Z取代基的原子相邻的原子上的R8取代基可以跟Z的R6取代基结合在一起，由此环A和Y-Z一起形成具有式(a-1a)、(a-2a)、(a-3a)、(a-4a)或(a-4b)的二环。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Z是-CHR6-并且Y是O。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R8不为C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中环A是苯基或6-元芳香族杂环基，所述杂环基包含一个或两个氮原子；其中该苯基或杂环基任选地被一个或两个R8取代基取代；
每个R8独立地是氢、C1-4烷基氧基、羟基、氰基、或卤素；或者
或与携带Y-Z取代基的原子相邻的原子上的R8取代基可以跟Z的R6取代基结合在一起，由此环A和Y-Z一起形成具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)的二环；并且
Y是-O-。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中环A和Y-Z一起形成二环，该二环具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)；特别是(a-1a)、(a-2a)、(a-3a)、(a-4a)、(a-4b)。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R14是5-元饱和杂环，其任选地被一个、两个或三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氧代基、C1-4烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基氧基和NR9aR9b；特别地，其中R14是5-元饱和杂环，其任选地被一个或两个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氧代基或C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R14是5-元饱和杂环，其选自1-吡咯烷基、1，3-二氧戊环-4-基、5-噁唑烷基、3-氧杂环丁烷基和四氢-2-呋喃基，各自任选地被一个、两个或三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氧代基、C1-4烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基氧基和NR9aR9b；特别地，其中R14是5-元饱和杂环，其选自1-吡咯烷基、1，3-二氧戊环-4-基、5-噁唑烷基、3-氧杂环丁烷基和四氢-2-呋喃基，各自被一个或两个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氧代基和C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R1a是氢、C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、或被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R2a是氢、C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、或被一个取代基取代的C1-6烷基，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：-NR9aR9b、氰基和C1-4烷基氧基；
R2b是氢或C1-6烷基；或者
R2a和R2b结合在一起形成-CH2-CH2-、-CH2-NR2c-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NR2c-CH2-。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R5b是氢、C1-6烷基、任选地被一个氰基取代的C3-6环烷基、羟基、氰基、单或多卤代C1-6烷基氧基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷基氧基、-Si(CH3)3、被一个R12取代的C1-6烷基、或被一个R12取代的C1-6烷基氧基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R5b是C1-6烷基、任选地被一个氰基取代的C3-6环烷基、单或多卤代C1-6烷基氧基、单或多卤代C1-6烷基、被一个羟基基团取代的C1-4烷基、C2-6烯基、-Si(CH3)3、被一个R12取代的C1-6烷基、或C1-6烷基-O-羰基-。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R5b是C1-6烷基、任选地被一个氰基取代的C3-6环烷基、单或多卤代C1-6烷基氧基、单或多卤代C1-6烷基、被一个羟基基团取代的C1-4烷基、C2-6烯基、-Si(CH3)3、被一个R12取代的C1-6烷基、或C1-6烷基-O-羰基-；并且其中R8不为C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中X是-CR1R1a-、特别地CH2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中X是共价键。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R1和R1a是氢。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中-Y-Z-是-O-CH2-。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Z是CHR6、特别是CH2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R3是氢或被一个或两个，特别是一个羟基基团取代的C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R2a和R2b是氢。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R4a和R4b是氢。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R4a和R4b结合在一起形成＝O。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中x1和x3是CH；并且x2是CR5b。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中x2是CR5b；R5b是C1-6烷基、任选地被一个氰基取代的C3-6环烷基、羟基、单或多卤代C1-6烷基氧基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-4烷基、C2-6烯基、-Si(CH3)3、被一个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-羰基-、或被一个R12取代的C1-6烷基氧基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R5b是C1-6烷基、任选地被一个氰基取代的C3-6环烷基、羟基、单或多卤代C1-6烷基氧基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-4烷基、C2-6烯基、-Si(CH3)3、被一个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-羰基-、或被一个R12取代的C1-6烷基氧基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R5a和R5c各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基C1-6烷基(其中这些C1-6烷基基团各自任选地被1个或2个羟基基团取代)、C2-6烯基、C1-6烷基氧基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基氧基、以及C1-6烷基氧基C1-6烷基氧基(其中这些C1-6烷基基团各自任选地被1或2个羟基基团取代)。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R15是氢。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R15是氢或氟，特别地氟。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R7a是氢、卤素、三氟甲基或氰基；
R7是氢、-NH2、-NHCH3、-NH(CH2CH3)、甲基、-CH2OH、卤素或氰基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R7a是氢；
R7是氢、-NH2、-CH2OH、卤素或氰基；特别地R7是氢。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中环A是任选地被一个或两个R8取代基取代的苯基；
每个R8独立地是氢、C1-4烷基氧基、氰基、或卤素；
Y是-O-；Z是-CH2-；R15是H；x1和x3是CH；x2是CR5b；R5b是异丙基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
y1和y2是CH；R7是H；X是共价键；R2a和R2b是H；
R4a和R4b是H；
环A是任选地被一个或两个R8取代基取代的苯基；
每个R8独立地是氢、C1-4烷基氧基、氰基、或卤素；
Y是-O-；Z是-CH2-；R15是H；x1和x3是CH；x2是CR5b；R5b是异丙基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
y1和y2是CH；R7是H；X是共价键；R2a和R2b是H；
R4a和R4b是H；环A是苯基；
Y是-O-；Z是-CH2-；R15是H；x1和x3是CH；x2是CR5b；R5b是异丙基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中x1和x3是CH；x2是CR5b；R5b是异丙基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中x2是CR5b；R5b是异丙基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中y1和y2是CH。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R8是氢。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R8不和Z的R6取代基结合在一起形成二环。
在一个实施例中，本发明涉及如在通用反应方案中定义的式(I)的亚组。
以上指示的实施例的所有可能组合都视为包涵在本发明的范围内。
只要有可能，如上文列出的具有式(I)的化合物的任何感兴趣的实施例也适用于具有式(I’)的化合物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(I’)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中
y1是CR7a或N；
y2是CH或N；
R7a是氢、卤素、三氟甲基或氰基；
R7是氢、-NH2、-NHCH3、-NH(CH2CH3)、甲基、-CH2OH、卤素或氰基；
或者当y1代表CR7a时，该R7a可以与在相邻碳原子上的R7结合在一起形成-CH＝CH-NH-或-N＝CH-NH-；
X是-CR1a-；
R1a是氢、C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基、-C(＝O)-NR9aR9b、或C1-6烷基-O-羰基-；
R2a是氢、C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基-、或被一个取代基取代的C1-6烷基，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：-NR9aR9b、氰基和C1-4烷基氧基；
R4a是氢、卤素、C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、被一个或两个羟基基团和一个C1-6烷基氧基取代的C1-6烷基、任选地被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基羰基-、单或多卤代C1-6烷基羰基-、R10aR10bN-C1-6烷基羰基-、C1-6烷基-O-羰基-、C1-6烷基羰基氧基-、被一个R11取代的C1-6烷基、任选地被一个-NR10aR10b取代的C1-6烷基氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C2-6烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷基氧基C2-6烯基、C1-6烷基氧基C2-6炔基、被一个-NR10aR10b取代的C2-6烯基、被一个-NR10aR10b取代的C2-6炔基、被一个或两个羟基基团和一个-NR10R10b取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R13)＝N-O-R13、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-NR9aR9b、被一个-(C＝O)-R14取代的C1-6烷基、被一个或两个羟基基团和一个R14取代的C1-6烷基、被一个R14取代的C1-6烷基、被一个R14取代的C2-6烯基、被一个R14取代的C2-6炔基、或R14；
R4b和R3结合在一起形成一个键；或者
R4a和R4b一起形成＝O，在此情况下R3是氢；
Y是-O-或-C(＝O)-；
Z是-CHR6-或-CH2-C≡C-；
R6是氢、C1-4烷基-O-羰基-、C1-4烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-4烷基、被一个-NR9aR9b取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-NR9aR9b；
环A是苯基或6元饱和的、部分饱和的或芳香族的杂环基，所述杂环基包含1个或2个氮原子；其中该苯基或杂环基任选地被一个或两个R8取代基取代；
每个R8独立地是氢、C1-4烷基氧基、羟基、氰基、或卤素；
R9a和R9b各自独立地代表氢、单或多卤代C1-4烷基、C1-4烷基羰基-、C1-4烷基-O-羰基-、被一个或两个羟基基团取代的C1-4烷基、或任选地被一个取代基取代的C1-4烷基，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基氧基、氰基、氨基和单或二(C1-4烷基)氨基；
R10a和R10b各自独立地代表氢、C1-4烷基、氰基C1-6烷基、被一个NR9aR9b取代的C1-6烷基、被一个-C(＝O)-NR9aR9b取代的C1-6烷基、任选地被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基C1-6烷基(其中每个C1-6烷基任选地被一个或两个羟基基团取代)、R14、被一个R14取代的C1-6烷基、-(C＝O)-R14、C1-6烷基羰基-、C1-6烷基-O-羰基-、被一个或两个羟基基团取代的单-或多卤代C1-6烷基羰基-、被一个或两个羟基基团取代的单或多卤代C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基羰基-、被一个-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、任选地被一个或多个卤素取代基取代的-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-NR9aR9b、被一个-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基(其中-S(＝O)2-C1-6烷基任选地被一个或多个卤素取代基取代)、被一个-S(＝O)2-NR9aR9b取代的C1-6烷基、被一个-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基(其中-NH-S(＝O)2-C1-6烷基任选地在碳原子上被一个或多个卤素取代基取代)、
被一个-NH-S(＝O)2-NR9aR9b取代的C1-6烷基、单或多卤代C1-4烷基、或被一个或两个羟基基团取代的C1-4烷基；
R11是氰基、-NR10aR10b、任选地被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基氧基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-NR9aR9b、-NR13-S(＝O)2-C1-6烷基、-NR13-S(＝O)2-NR9aR9b、C1-6烷基羰基氧基-、-C(＝O)-NR10aR10b、-O-C(＝O)-NR10aR10b、-COOH、-P(＝O)(OH)2、或-P(＝O)(O-C1-4烷基)2；
R12是-NR9aR9b、C1-6烷基氧基、或氰基；
R13是氢或C1-4烷基；
R14是C3-8环烷基或4、5或6元饱和杂环基，该杂环基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由以下各项组成的组：氧代基、C1-4烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基氧基和NR9aR9b；
x1是CR5a或N；
x2是CR5b或N；
x3是CR5c或N；
每个R15独立地选自由以下各项组成的组：氢、甲基、卤素、C1-4烷基氧基和羟基；
R5a和R5c各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基氧基、被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基、被一个氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷基氧基C1-6烷基(其中这些C1-6烷基基团各自任选地被1个或2个羟基基团取代)、C2-6烯基、C1-6烷基-O-羰基-、C1-6烷基氧基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基C1-6烷基氧基(其中这些C1-6烷基基团各自任选地被1或2个羟基基团取代)、被一个氰基取代的C1-6烷基氧基、以及被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基氧基；
R5b是氢、C1-6烷基、任选地被一个氰基取代的C3-6环烷基、羟基、氰基、单或多卤代C1-6烷基氧基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷基氧基、-Si(CH3)3、
被一个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-羰基-、或被一个R12取代的C1-6烷基氧基；
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(I’)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中
y1是CH；y2是CH；
R7是氢；
X是-CR1a-；
R1a是氢、-C(＝O)-NR9aR9b、或C1-6烷基-O-羰基-；
R2a是氢；
R4a是氢、卤素、C1-6烷基、或C1-6烷基-O-羰基-；
R4b和R3结合在一起形成一个键；或者
R4a和R4b一起形成＝O，在此情况下R3是氢；
Y是-O-；Z是-CHR6-；R6是氢；
环A是任选地被一个或两个R8取代基取代的苯基；
每个R8独立地是氢、或卤素；
R9a和R9b各自独立地代表氢、或C1-4烷基；
x1是CR5a；x2是CR5b；x3是CR5c；
每个R15是氢；
R5a和R5c是氢；R5b是C1-6烷基；
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
本发明的另一个实施例涉及那些具有式(I’)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中以下限制中的一者或多者适用：
(i)y1是CH；
(ii)y2是CH；
(iii)R7是氢；
(iv)X是-CR1a-；
(v)R1a是氢；-C(＝O)-NR9aR9b、或C1-6烷基-O-羰基-；
(vi)R2a是氢；
(vii)R4a是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基-O-羰基-、
R4b和R3结合在一起形成一个键；或者
R4a和R4b一起形成＝O，在此情况下R3是氢；
(viii)环A是任选地被一个或两个R8取代基取代的苯基；
(ix)每个R8独立地是氢、或卤素；
(x)R9a和R9b各自独立地代表氢、或C1-4烷基；
(xi)Y是-O-；
(xii)Z是-CHR6-；
(xiii)R6是氢；
(xiv)x1是CR5a；x2是CR5b；x3是CR5c；
(xv)每个R15是氢；
(xvi)R5a和R5c是氢；
(xvii)R5b是C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I’)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R4b和R3结合在一起形成一个键；或者R4a和R4b一起形成＝O，在此情况下R3是氢。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I’)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R4b和R3结合在一起形成一个键。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I’)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R4a和R4b一起形成＝O，并且R3是H。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I’)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R2a是氢；
R4a是氢、卤素、C1-6烷基；
R4b和R3结合在一起形成一个键；或者
R4a和R4b一起形成＝O，在此情况下R3是氢。
在一个实施例中，本发明涉及如在通用反应方案中定义的式(I’)的亚组。
以上指示的实施例的所有可能组合都视为包涵在本发明的范围内。
用于制备具有式(I)和式(I’)的化合物的方法
在本节中，与所有其他节中一样，除非上下文另外说明，引用式(I)和(I’)还包括如在此所定义的所有其他的亚组及其实例。
具有式(I)和(I’)的化合物的一些典型实例的通用制备在下文以及在具体实例中进行了描述，并且通常由可商购的或通过本领域普通技术人员常用的标准合成工艺制备的起始材料制备。以下方案仅意在代表本发明的实例并且决不意在是本发明的限制。
可替代地，还可以通过将如在下面的通用方案中所描述的类似反应试验方案与有机化学领域的普通技术人员常用的标准合成工艺组合来制备本发明的化合物。
技术人员将认识到，在方案中所描述的反应中，可能需要保护在终产物中所希望的反应性官能团，例如羟基、氨基、或羧基基团，以避免它们参与所不希望的反应。可根据标准实践使用常规保护基团。
技术人员将认识到，在方案中所描述的反应中，在惰性气氛下进行反应或许是可取的或必要的，例如像在N2气氛下，比如当NaH被用于反应时。
技术人员将清楚的是，可能需要在反应后处理前，冷却反应混合物，该反应后处理指的是分离和纯化化学反应一种或多种产物所必须的一系列操作，例如像淬灭、柱色谱法、萃取。
技术人员将认识到，在搅拌下加热该反应混合物可增加反应产出。在一些反应中，可使用微波加热替代常规的加热以缩短整个反应时间。
技术人员将认识到，下面的方案中展示的中间体和最终化合物可以根据本领域技术人员熟知的方法被进一步官能化。
所有变量都如以上提到的定义，除非另外指明或从上下文中是明确的。
1)方案1：
总体上，具有式(Ia-Ie)的化合物可以根据反应方案1制备。在方案1中，下列定义适用：
环A1’是任选地被取代的苯基或任选地被取代的含有一个或两个氮原予的6元芳香族杂环，但R8不与Z的R6取代基结合在一起(不形成二环)；
R’和R”是在范围的界限内的官能团；
Et是指乙基并且Ph是指苯基；
并且方案1中的所有其他变量都根据本发明的范围进行定义。
1a：在合适的碱例如像K2CO3、和一种合适的溶剂例如像CH3CN的存在下。
1：具有式(II)的中间体可以与具有式(III)的中间体在合适的碱例如像2-甲基-2-丁醇钾和合适的溶剂例如像四氢呋喃(THF)的存在下发生反应，获得具有式(IV)的中间体。
2：具有式(IV)的中间体可以与一水合肼在合适的酸例如像乙酸(AcOH)和合适的溶剂例如像乙醇(EtOH)的存在下发生反应，获得具有式(V)的中间体。
3：具有式(V)的中间体可以与具有式(VI)的试剂在合适的碱例如像二异丙基乙胺(DIPEA)和合适的溶剂例如像N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的存在下发生反应，获得具有式(Ia)的化合物。
4：具有式(V)的中间体可以与具有式(XII)(其中W代表合适的离去基团，例如像碘、溴、氯或甲苯磺酸盐)的中间体在合适的碱例如像NaH和合适的溶剂例如像DMF的存在下发生反应，获得具有式(VII)的中间体。
5：具有式(VII)的中间体可以与合适的碱例如像KOH在合适的溶剂或溶剂混合物例如像EtOH和水的存在下发生反应。获得的中间体可以通过与合适的肽偶联剂例如像1-羟基-苯并三唑(HOBt)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺HCl(EDCI)、合适的碱例如像三乙胺(Et3N)、和合适的溶剂例如像N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的反应而转化为具有式(Ib)的化合物。
6：具有式(V)的中间体可以与具有式(XI)的中间体在合适的碱例如像K2CO3和合适的溶剂例如像DMF的存在下发生反应，获得具有式(VIII)的中间体。
7：具有式(VIII)的中间体可以通过与甲磺酰氯在合适的碱例如像Et3N和合适的溶剂例如像CH3CN的存在下的反应而转化为具有式(Ic)的化合物。
8：具有式(V)的中间体可以与具有式(X)的中间体在合适的还原剂例如像三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)和合适的溶剂例如像1，2-二氯乙烷(DCE)的存在下发生反应，获得具有式(IX)的中间体。
9：具有式(IX)的中间体可以通过与具有式(VI)的试剂在合适的碱例如像DIPEA和合适的溶剂例如像DMF的存在下的反应而转化为具有式(Id)的化合物。
10：具有式(Ib)的化合物可以通过与LiAlH4在合适的溶剂例如像THF的存在下的反应而转化为具有式(Ie)的化合物。
2)方案2：第二方式最终化合物(I)：
具有式(Ia-a)、(Ic-a)和(Ib-a)的化合物可以根据以下反应方案2制备。
在方案2中，下列定义适用：
Yx被定义为O，并且环A1是苯基或含有一个或两个氮原子的6元芳香族杂环；其中该苯基或该杂环任选地被一个或两个R8取代基取代；
每个R8独立地是氢、C1-4烷基氧基、羟基、氰基、C1-4烷基或卤素；
或者环A1的与携带Yx-Z取代基的原子相邻的原子上的R8取代基与Z的R6取代基结合在一起形成二环；
并且方案2中的所有其他变量都是如以上提及的定义的。
1：具有式(XIII)的中间体可以与CH3CN在合适的碱例如像2-甲基-2-丁醇钾和合适的溶剂例如像THF的存在下发生反应，获得具有式(XIV)的中间体。
2：具有式(XIV)的中间体可以与具有式(XV)的中间体在合适的酸例如像HCl和合适的溶剂例如像EtOH的存在下发生发应，获得具有式(XVI)的中间体。
3：具有式(XVI)的中间体可以通过与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)在合适的溶剂例如像DCM的存在下的反应而转化为具有式(XVII)的中间体。
4：具有式(XVII)的中间体可以通过与合适的碱例如像Et3N在合适的溶剂例如像甲醇(MeOH)的存在下的反应而转化为具有式(XVIII)的中间体。
5：具有式(XVIII)的中间体可以与具有式(VI)的中间体在合适的碱例如像DIPEA和合适的溶剂例如像DMF的存在下发生反应，获得具有式(XIXa)的中间体。
6：具有式(XIXa)、(XIXb)或(XIXc)的中间体可以与具有式(XX)的中间体在合适的催化剂例如像Pd2dba3，合适的配体例如像三(1，1-二甲基乙基)膦，四氟硼酸盐(1-)(1∶1)(还称为三叔丁基鏻四氟硼酸盐)(P(tBu)3.HBF4)，合适的碱例如磷酸钾(K3PO4)，和合适的溶剂或溶剂混合物例如像二噁烷和水的存在下进行反应，分别获得具有式(Ia-a)、(Ic-a)或(Ib-a)的化合物。
7：具有式(XVIII)的中间体可以与具有式(XI)的中间体在合适的碱例如像K2CO3和合适的溶剂例如像DMF的存在下发生反应。获得的中间体可以通过与甲磺酰氯在合适的碱例如像Et3N和合适的溶剂例如像CH3CN的存在下的反应而转化为具有式(XIXb)的中间体。
8：具有式(XVIII)的中间体可以与具有式(XII)(其中W代表合适的离去基团，例如像碘、溴、氯或甲苯磺酸盐)的中间体在合适的碱例如像NaH和合适的溶剂例如像DMF的存在下发生反应。
获得的中间体可以与合适的碱例如像KOH在合适的溶剂或溶剂混合物例如像乙醇(EtOH)和水的存在下发生反应。获得的中间体可以通过与合适的肽偶联剂例如像1-羟基-苯并三唑(HOBt)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺HCl(EDCI)、合适的碱例如像Et3N、和合适的溶剂例如像DMF的反应而转化为具有式(XIXc)的化合物。
3)方案2a：中间体(Yx＝O)
具有式(XX)的中间体(其中Yx是O并且环A1被限制为A1’(不形成二环)，据此被称作具有式(XXa)的中间体)可以根据以下反应方案2a来制备，其中所有变量是如前所定义的。
1：具有式(XXI)的中间体可以与具有式(XXII)的中间体在三苯基膦(PPh3)、合适的光延试剂例如像DBAD和合适的溶剂例如像二氯甲烷(DCM)或THF的存在下发生反应，获得具有式(XXa)的中间体。
2：具有式(XXIIIa)的中间体可以与具有式(XXIV)的中间体在合适的碱例如像K2CO3或Ag2CO3和合适的溶剂例如像CH3CN或DMF的存在下发生反应，获得具有式(XXa)的中间体
3：具有式(XXI)的中间体可以与具有式(XXV)的中间体(其中W1代表合适的卤素例如像碘或溴，并且其中W2代表合适的离去基团例如像氯、氟或溴)在合适的碱例如像氢化钠(NaH)和合适的溶剂例如像DMF的存在下发生反应，获得具有式(XXVa)的中间体。
4：具有式(XXIII)的中间体可以与具有式(XXIV)的中间体(其中WI代表合适的卤素例如像碘或溴)在合适的碱例如像K2CO3或Ag2CO3和合适的溶剂例如像CH3CN或DMF的存在下发生反应，获得具有式(XXVa)的中间体。
5：具有式(XXVa)的中间体可以与具有式(XXVI)或(XXVII)的中间体在合适的碱例如像nBuLi或乙酸钾(AcOK)和合适的溶剂例如像THF或二噁烷的存在下发生反应，获得具有式(XXa)的中间体。
4)方案2b：中间体(双环)
具有式(XX)的中间体(其中Yx-Z与环A1形成二环，如具有式(XXb)、(XXc)、(XXd)的中间体中所示的)可以根据以下反应方案2d-1来制备。在方案2b-1中，所有变量都是如前所定义的：
1：具有式(XXVIII)的中间体可以与具有式(XXIX)的中间体(其中W3代表羟基)在三苯基膦(PPh3)、合适的光延试剂例如像二叔丁基偶氮二羧酸酯(DBAD)和合适的溶剂例如像THF的存在下发生反应，获得具有式(XXX)的中间体。
具有式(XXVIII)的中间体还可以与具有式(XXIX)的中间体(其中W3代表溴)在合适的碱例如像氢化钠(NaH)和合适的溶剂例如像THF的存在下发生反应，获得具有式(XXX)的中间体。
2：具有式(XXX)的中间体可以通过与Fe在合适的溶剂例如像乙酸(AcOH)的存在下的反应而转化为具有式(XXVb)的中间体。
3：具有式(XXVb)、(XXVc)或(XXVd)的中间体可以与联硼酸频那醇酯(Bis(pinacolato)diboron)在合适的碱例如像AcOK、合适的催化剂例如像[1，1′-双(二苯基膦基-kP)二茂铁]二氯钯(PdCl2(dppf))和合适的溶剂例如像1，2-二甲氧基乙烷(DME)的存在下发生反应，分别获得具有式(XXb)、(XXc)或(XXd)的中间体。
4：具有式(XXVb)的中间体可以在具有式(XXVc)的中间体中通过与LAH在合适的溶剂例如像THF的存在下的反应进行还原。
5：具有式(XXVc)的中间体可以与具有式R13-W(其中W代表合适的离去基团例如像碘)的中间体在合适的碱例如像K2CO3和合适的溶剂例如像DMF的存在下发生反应，获得具有式(XXVd)的中间体。
具有式(XX)的中间体(其中Yx-Z与环A1形成二环，如具有式(XXf)的中间体中所示)可以根据以下反应方案2b-2来制备。在方案2b-2中，所有变量都是如前所定义的：
1：具有式(XXXI)的中间体可以与具有式(XXXII)的中间体在合适的碱例如像Et3N和合适的溶剂例如像iPrOH的存在下发生反应，获得具有式(XXXIII)的中间体和具有式(XXXIV)的中间体的混合物。
2：具有式(XXXIII)的中间体和具有式(XXXIV)的中间体的混合物可以通过与NaBH4在合适的溶剂或溶剂混合物例如像THF和MeOH的存在下的反应而转化为具有式(XXXV)的中间体。
3：具有式(XXXV)的中间体可以通过与PPh3、合适的光延试剂例如像DBAD和合适的溶剂例如像DCM的反应而转化为具有式(XXXVI)的中间体。
4：具有式(XXXVI)的中间体可以与NBS在合适的溶剂例如像AcOH的存在下发生反应，获得具有式(XXVf)的中间体。
5：具有式(XXVf)的中间体可以与联硼酸频那醇酯在合适的碱例如像AcOK、合适的催化剂例如像PdCl2(dppf)和合适的溶剂例如像1，2-二甲氧基乙烷的存在下发生反应，分别获得具有式(XXf)的中间体。
具有式(XX)的中间体(其中Yx-Z与环A1形成二环，如具有式(XXg)的中间体中所示的)可以根据以下反应方案2b-3来制备。在方案2b-3中，所有变量都是如前所定义的：
1：具有式(XXXVII)的中间体可以与具有式(XXXVIII)的中间体在合适的碱例如像KOH和合适的溶剂例如像EtOH的存在下发生反应，获得具有式(XXXIX)的中间体。
2：具有式(XXXIX)的中间体可以通过与NaBH4在氯化铟和合适的溶剂例如像乙腈的存在下的反应而转化为具有式(XL)的中间体。
3：具有式(XL)的中间体可以通过与PPh3、合适的光延试剂例如像DBAD和合适的溶剂例如像DCM的反应而转化为具有式(XXVg)的中间体。
4：具有式(XXVg)的中间体可以与联硼酸频那醇酯在合适的碱例如像AcOK、合适的催化剂例如像PdCl2(dppf)和合适的溶剂例如像1，2-二甲氧基乙烷的存在下发生反应，获得具有式(XXg)的中间体。
5)方案2c：具有式(XXh)的中间体(Y是羰基)
通过制备具有式(XX)的中间体的衍生物(其中Y的通用定义是羰基，据此被称作具有式(XXh)的中间体)，更多具有式(I)的化合物可以通过使用上述或下述的类似反应方案和/或技术人员已知的反应方案来制备。
此种具有式(XXh)的中间体可以根据以下反应方案2c来制备，其中环A1’是任选地被取代的苯基或任选地被取代的含有一个或两个氮原子的6元芳香族杂环，其中Z1是-CHR6-；其中Me是甲基，并且其中所有其他变量都是如前所定义的：
1：具有式(XXIII)的中间体可以通过与镁和合适的溶剂例如像THF或二乙醚(Et2O)的反应而转化为具有式(XLI)的中间体。这种类型的反应还可以在合适的试剂例如像1，2-二溴乙烷的存在下进行。
2：具有式(XLI)的中间体可以与具有式(XLII)的中间体在合适的溶剂例如像甲基四氢呋喃(甲基-THF)或THF的存在下发生反应，获得具有式(XXVh)的中间体。
3：具有式(XXVh)的中间体可以与具有式(XXVII)的中间体在合适的碱例如像乙酸钾(AcOK)和合适的溶剂例如像二噁烷的存在下发生反应，获得具有式(XXh)的中间体。
6)方案3：
具有式(Ii-Im)的化合物(其中环A1被限制为A1’(不形成二环)可以根据以下反应方案3来制备，其中所有变量是如前所定义的。
1：具有式(V)的中间体可以与丙烯酸乙酯在合适的碱例如像吡啶的存在下发生反应，获得具有式(XLIII)的中间体。
2：具有式(XLIII)的中间体可以在合适的碱例如像Cs2CO3和合适的溶剂例如像MeOH的存在下转化为具有式(Ii-a)的化合物。
3：具有式(Ii-a)的化合物可以通过与硼烷-四氢呋喃络合物(BH3.THF)在合适的溶剂例如像THF的存在下的反应而转化为具有式(Ij-a)的化合物。
4：具有式(XLIII)的中间体可以与具有式(X)的中间体在合适的还原剂例如像三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)和合适的溶剂例如像DCE的存在下发生反应，获得具有式(XLIV)的中间体。
5：具有式(XLIV)的中间体可以在合适的碱例如像Cs2CO3和合适的溶剂例如像MeOH的存在下转化为具有式(Im-a)的化合物。
6：具有式(Im-a)的化合物可以通过与硼烷-四氢呋喃络合物(BH3.THF)在合适的溶剂例如像THF的存在下的反应而转化为具有式(Ik-a)的化合物。
7：具有式(V)的中间体可以与具有式(XLV)(其中W代表合适的离去基团，例如像碘、溴、氯或甲苯磺酸盐)的中间体在合适的碱例如像NaH和合适的溶剂例如像DMF的存在下发生反应，获得具有式(XLVI)的中间体。
8：具有式(XLVI)的中间体可以在合适的碱例如像Cs2CO3和合适的溶剂例如像MeOH的存在下转化为具有式(Ii)的化合物。
9：具有式(Ii)的化合物可以通过与硼烷-四氢呋喃络合物(BH3.THF)在合适的溶剂例如像THF的存在下的反应而转化为具有式(Ij)的化合物。
10：具有式(Ij-a)的化合物可以与具有式(X)的中间体在合适的还原剂例如像三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)和合适的溶剂例如像DCE的存在下发生反应，获得具有式(Ik-a)的化合物。
11：具有式(Ii-a)的化合物可以与中间体R3-W2(其中W2代表合适的离去基团例如像氯、溴或碘)在合适的碱例如像Ag2OH2和合适的溶剂例如像DMF的存在下发生反应，获得具有式(Im-b)的化合物。
7)方案3a：
具有式(Ij-b)、(Ik-b)和(I’a)的化合物(其中环A1被限制为A1’并且所有变量都是如前所定义的)可以根据以下反应方案3a来制备。
1：具有式(V)的中间体可以与具有式(XLVII)的中间体(Me是甲基)在合适的酸例如像AcOH的存在下发生反应，获得具有式(I’a)的化合物(其中R4a是氢)。
具有式(V)的中间体还可以与具有式(XLVIII)的中间体在合适的酸例如像AcOH和合适的溶剂例如像EtOH的存在下发生发应，获得具有式(I’a)的化合物。
2：具有式(I’a)的化合物可以通过与合适的还原剂例如像NaBH4在合适的溶剂例如像EtOH的存在下的反应而转化为具有式(Ij-b)的化合物。
3：具有式(Ij-b)的化合物可以与具有式(X)的中间体在合适的还原剂例如像三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)和合适的溶剂例如像DCE或DCM的存在下发生反应，获得具有式(Ik-b)的化合物。
8)方案3b：化合物(I’)的合成：
具有式(I’a-x)的化合物可以根据以下反应方案3b来制备：
在方案3b中，下列定义适用：
Yx被定义为O，并且环A1是苯基或含有一个或两个氮原子的6元芳香族杂环；其中该苯基或该杂环任选地被一个或两个R8取代基取代；
或者环A1的与携带Yx-Z取代基的原子相邻的原子上的R8取代基与Z的R6取代基结合在一起形成二环；
并且方案3b中的所有其他变量都是如前所定义的。
1：具有式(XIV)的中间体可以与具有式(XV)的中间体在合适的酸例如像HCl和合适的溶剂例如像EtOH的存在下发生发应。获得的中间体然后可以与合适的碱例如像K2CO3发生反应，获得具有式(XLIX)的中间体。
2：具有式(XLIX)的中间体可以与具有式(XLVII)的中间体在合适的酸例如像AcOH的存在下发生反应，获得具有式(L)的中间体(其中R4a是氢)。
具有式(XLIX)的中间体还可以与具有式(XLVIII)的中间体在合适的酸例如像AcOH和合适的溶剂例如像EtOH的存在下发生发应，获得具有式(L)的中间体。
3：具有式(L)的中间体可以通过与NBS在合适的溶剂例如像CH3CN的存在下的反应而转化为具有式(LI)的中间体。
4：具有式(LI)的中间体可以与具有式(XX)的中间体在合适的催化剂例如像[1，1’-双(二苯基膦基-kP)二茂铁]二氯钯(PdCl2dppf)、合适的碱例如像磷酸钾(K3PO4)和合适的溶剂或溶剂混合物例如像二噁烷和水的存在下发生反应，获得具有式(I’a-x)的化合物。
5：具有式(XVIII)的中间体可以与具有式(XLVII)的中间体在合适的酸例如像AcOH的存在下发生反应，获得具有式(LI)的中间体(其中R4a是氢)。
具有式(XVIII)的中间体还可以与具有式(XLVIII)的中间体在合适的酸例如像AcOH和合适的溶剂例如像EtOH的存在下发生发应，获得具有式(LI)的中间体。
9)方案3c：化合物(I’)的合成：
具有式(I’b-a)、(I’a-a)和(I’a-a1)的化合物(其中R4a’是C1-6烷基-O-羰基-，并且环A1’和其他变量都是如前所定义的)还可以根据以下反应方案3c来制备。
1：具有式(V)的中间体可以与具有式(LII)的中间体在合适的碱例如像乙醇钠(NaOEt)和合适的溶剂例如像2-甲基-2-丁醇的存在下发生反应，获得具有式(I’b-a)的化合物。
2：具有式(I’b-a)的化合物可以通过与亚硫酰氯在合适的催化剂例如像DMF和合适的溶剂例如像DCE的存在下的反应而转化为具有式(I’a-a1)的化合物。
3：具有式(I’a-a1)的化合物(其中R4a是氯)可以通过以下方式转化为具有式(I’a-a)的化合物：与一氧化碳在合适的催化剂例如像Pd(OAc)2、合适的配体例如像1，2-双(二苯基膦基)乙烷、合适的碱例如像Et3N和合适的溶剂例如像MeOH的存在下的反应，获得具有式(I’a-a)的化合物，其中R4a’是C1-6烷基-O-羰基-(例如，COOMe)。
10)方案4：
具有式(I’a-a2)和(I’a-a3)的化合物以及具有式(Ij-c)的化合物(其中所有变量都是如前所定义的)还可以根据以下反应方案4来制备。环A1是如以上所定义的。
1：具有式(I’a-a2)的化合物(其中R4a是甲基)可以通过与合适的氧化剂例如像SeO2在合适的溶剂例如像二噁烷的存在下的反应而被氧化。获得的中间体可以通过与合适的酸例如像H2SO4在合适的溶剂例如像MeOH的存在下的反应而转化为具有式(I’a-a3)的化合物。
2：具有式(I’a-a3)的化合物可以在合适的还原剂例如像NaBH4、合适的溶剂或溶剂混合物例如像THF和甲醇(MeOH)的存在下任选在CaCl2的存在下还原为具有式(Ij-c)的化合物。
11)方案5：
具有式(I’b-b1)、(I’b-b2)的化合物和具有式(In-a)、(In-b)和(In-c)的化合物可以根据以下反应方案5来制备，其中所有变量是如前所定义的。
1：具有式(V)的中间体可以通过与丙酮酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺乙酸二甲酯(DMF-DMA)在合适的溶剂例如像AcOH的存在下的反应而转化为具有式(I’b-b1)的化合物。
2：具有式(I’b-b1)的化合物可以通过与合适的还原剂例如像NaBH4和合适的溶剂例如像EtOH的反应而转化为具有式(In-a)的化合物。
3：具有式(I’b-b1)的化合物可以与具有式(LIII)的中间体在合适的溶剂例如像THF的存在下发生反应，获得具有式(I’b-b2)的化合物。
4：具有式(I’b-b2)的化合物可以在合适的还原剂例如像NaBH4和合适的溶剂例如像EtOH的存在下转化为具有式(In-b)的化合物。
5：具有式(In-b)的化合物可以通过与硼烷-四氢呋喃络合物(BH3.THF)在合适的溶剂例如像THF的存在下的反应而转化为具有式(In-c)的化合物。
12)方案6：合成最终化合物，当环A是部分饱和，X是共价键并且Y＝(C＝O)时：
具有式(Io)的化合物可以根据以下反应方案6来制备，其中所有变量是如前所定义的(tBu是叔丁基)。
1：具有式(XIX)的中间体可以通过与2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)氯化物在合适的碱例如像NaH和合适的溶剂例如像THF或DMF的存在下的反应(获得具有式(XIX-d)的中间体)而被合适的受保护的基团R3(例如SEM基团)保护。
2：具有式(XIX-d)的中间体可以与具有式(LIV)的中间体在合适的催化剂例如像乙酸钯或(PdCl2dppf)、合适的碱例如Na2CO3和合适的溶剂例如像二噁烷的存在下发生反应，获得具有式(LV)的中间体。
3：具有式(LV)的中间体可以通过与合适的酸例如像HCl和合适的溶剂例如像ACN的反应而脱保护为具有式(LVI)的中间体。
4：具有式(LVI)的中间体可以与具有式(LVII)的中间体在合适的碱例如像Et3N和合适的溶剂例如像DCM的存在下发生反应，获得具有式(Id-a)的化合物。
5：具有式(Id-a)的化合物可以用合适的酸例如像四丁基氟化铵和合适的溶剂例如像THF而脱保护为具有式(Io)的化合物。
13)方案7：当环A是部分饱和的并且Y＝(C＝O)时，最终化合物的合成：
具有式(I’d)和(Ip)的化合物可以根据以下反应方案7制备。
1：具有式(LI)的中间体可以与具有式(LIV)的中间体在合适的催化剂例如像乙酸钯或(PdCl2dppf)、合适的碱例如Na2CO3、和合适的溶剂例如像二噁烷的存在下发生反应，获得具有式(LVIII)的中间体。
2：具有式(LVIII)的中间体可以通过与合适的酸例如像HCl和合适的溶剂例如像ACN的反应而脱保护为具有式(LVIX)的中间体。
3：具有式(LVIX)的中间体可以与具有式(LVII)的中间体在合适的碱例如像Et3N和合适的溶剂例如像DCM的存在下发生反应，获得具有式(I’d)的化合物。
4：具有式(I’d)的化合物可以在合适的还原剂例如像NaBH4和合适的溶剂例如像EtOH的存在下转化为具有式(Ip)的化合物。
在所有这些制备中，反应产物可以从反应介质分离并且，必要时，进一步根据本领域普遍已知的方法进行纯化，例如像，萃取、结晶、研磨及色谱法。具体地，立体异构体可以使用基于多糖的手性固定相通过超临界流体色谱法色谱地分离。
具有式(I)的化合物的手性纯的形式形成了一组优选的化合物。因此这些中间体的手性纯的形式和它们的盐形式在制备手性纯的具有式(I)和(I’)的化合物中是特别有用的。这些中间体的对映异构混合物在制备具有相应构型的具有式(I)和(I’)的化合物中也是有用的。
药理
已经发现本发明的化合物抑制ROS1激酶活性。特别地，本发明的化合物是有效的和选择性的Ros1抑制剂。
作为在抑制ROS激酶中的其活性的结果，这些化合物及其组合物将用于提供一种防止瘤形成的生长或诱导瘤形成的细胞凋亡的手段。因此，预期这些化合物或其组合物将证明在治疗或预防(特别是治疗)增生性障碍(例如癌症)上是有用的。此外，本发明的化合物可以在疾病(其中有增生性、细胞凋亡或分化方面的障碍)的治疗上是有用的。
可治疗的(或抑制的)癌症的实例包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(例如例如结肠直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、尿道上皮癌、子宫癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌、鳞状肺癌)、食管癌、头颈癌、胆囊癌、卵巢癌、胰脏癌(例如外分泌胰脏癌)、胃癌、胃肠癌(也称为胃癌)(例如胃肠道间质瘤)、子宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌(例如鳞状细胞癌或隆凸性皮肤纤维肉瘤)；垂体癌，淋巴系造血肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤(例如弥漫性大B-细胞淋巴瘤)、T-细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma)、毛细胞淋巴瘤或伯克特氏淋巴瘤(Burkett′s lymphoma)；骨髓系造血肿瘤，例如白血病、急性和慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、骨髓增生性障碍、骨髓增生性综合症、骨髓增生异常综合征或前髓细胞性白血病；多发性骨髓瘤；甲状腺滤泡癌；肝细胞癌，间充质源肿瘤(例如尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma))，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或周边神经系统肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤(如多形性成胶质细胞瘤)或神经鞘瘤；黑色素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡癌；或卡波西氏肉瘤(Kaposi′s sarcoma)。
特别地，可治疗的(或抑制的)癌症的实例包括非小细胞肺癌(尤其是腺癌)、胆管癌、胶质母细胞瘤、结肠直肠癌、胃腺癌、卵巢癌、血管肉瘤、上皮样血管内皮细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、乳腺癌和慢性髓细胞性白血病。
在一个实施例中，本发明的化合物及其组合物可以用于治疗或预防(特别是治疗)非小细胞肺癌、胆管癌和多形性成胶质细胞瘤。
在一个实施例中，本发明的所有或某些化合物及其组合物可以用于在Ros1激酶结构域中携带G2032R突变的病人中减少肿瘤或延长存活中使用。
在一个实施例中，本发明的所有或某些化合物及其组合物可以用于在Ros1激酶结构域中携带L2026M突变的病人中减少肿瘤或延长存活中使用。
本发明的化合物也可用于治疗异常细胞增殖的造血疾病，无论是恶化前的还是稳定的，例如骨髓增生性疾病。骨髓增生性疾病(″MPD″s)是一组其中产生过量细胞的骨髓疾病。它们涉及并且可演变成骨髓增生异常综合征。骨髓增生性疾病包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化。另一种血液障碍是嗜酸细胞增多综合征。T-细胞淋巴增生性疾病包括衍生自自然杀伤细胞的疾病。
因此，在本发明的用于治疗包含异常细胞生长的疾病或病症的药物组合物、用途或方法中，在一个实施例中的包含异常细胞生长的疾病或病症是癌症。
本发明的化合物及其组合物可以用于治疗其他由增殖障碍引起的病症，例如，II型或非胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫病、头部创伤、中风、癫痫、神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)、运动神经元病、进行性核上性麻痹、皮层基底节变性和皮克病(例如自身免疫性疾病和神经退行性疾病)。
还已知ROS在细胞凋亡、增殖、分化和转录中发挥作用，并且因此，本发明的化合物还可以用于治疗除癌症以外的下述疾病：慢性炎性疾病(例如系统性红斑狼疮、自身免疫介导肾小球肾炎、类风湿关节炎、银屑病、炎性肠病、自身免疫性糖尿病、湿疹超敏反应、哮喘、COPD、鼻炎和上呼吸道疾病)；心血管疾病(例如，心脏肥大、再狭窄、动脉粥样硬化)；神经退行性障碍(例如，阿尔茨海默病、与AIDS相关的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、视网膜色素变性、脊髓性肌萎缩症和小脑变性；肾小球肾炎；骨髓增生异常综合征、与缺血性损伤相关的心肌梗塞、中风和再灌注损伤、心律失常、动脉粥样硬化、毒素诱发的或酒精所致的肝病、血液疾病，例如，慢性贫血和再生障碍性贫血；肌肉骨骼系统的退行性病，例如，骨质疏松症和关节炎、阿司匹林敏感性鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化症、肾病和癌痛。
本发明的化合物及其组合物还可以在男性避孕方面具有效用。
本发明的化合物还可以在使肿瘤细胞对放射治疗和化学治疗敏感方面有治疗应用。
因此，本发明的化合物可以用作“辐射增敏剂”和/或“化疗增敏剂”，或者可与另一种“辐射增敏剂”和/或“化疗增敏剂”组合给予。
如在此使用的术语“辐射增敏剂”被定义为分子，优选地是低分子量的分子，以治疗有效量给予动物以提升细胞对电离辐射的敏感性和/或促进疾病的治疗，这些疾病用电离辐射是可治疗的。
如在此使用的术语“化疗增敏剂”被定义为分子，优选地是低分子量的分子，以治疗有效量给予动物以提升细胞对化学治疗的敏感性和/或促进疾病的治疗，这些疾病用化疗药物是可治疗的。
在文献中，已经提出了几种针对辐射增敏剂的作用方式的机制，包括乏氧细胞放射线增敏剂(例如，2-硝基咪唑化合物和苯并三嗪二氧化物化合物)(模拟氧或在缺氧下可替代地行为像生物还原剂)；非乏氧细胞辐射增敏剂(例如，卤化嘧啶)可以是类似于DNA碱基并且优先地掺入癌症细胞的DNA，并且从而提升辐射诱发的DNA分子裂解和/或阻止正常的DNA修复机制；并且针对疾病治疗中的辐射增敏剂，已经假设了多种其他潜在的作用机制。
许多癌症治疗方案目前使用与X射线的辐射相结合的辐射增敏剂。X射线激活的辐射增敏剂的实例包括但不限于以下项：甲硝哒唑、甲氧甲基硝基咪唑乙醇、去甲基醚醇硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、硝唑吗啉、丝裂霉素C、RSU 1069、SR 4233、EO9、RB 6145、烟酰胺、5-溴化脱氧尿嘧啶核苷(BUdR)、5-碘[代脱氧尿嘧啶核]苷(IUdR)、溴脱氧胞苷、氟脱氧脲核苷(FudR)、羟基脲、顺铂和其治疗有效的类似物和衍生物。
癌症的光动力学疗法(PDT)使用可见光作为增敏剂的辐射激活剂。光动力学辐射增敏剂的实例包括但不限于以下项：血卟啉衍生物、光敏素、苯并卟啉衍生物、锡初卟啉、脱镁叶绿酸-a、菌绿素-a、萘酞菁、酞菁、锌酞菁和其治疗有效的类似物和衍生物。
辐射增敏剂可与治疗有效量的一种或多种其他化合物结合给予，这些化合物包括但不限于：促进辐射增敏剂向靶细胞的掺入的化合物；控制治疗剂、营养素和/或氧流向靶细胞的化合物；有或没有另外的辐射下作用于肿瘤的化疗剂；或用于治疗癌症或其他疾病的其他治疗有效的化合物。
化疗增敏剂可与治疗有效量的一种或多种其他化合物结合给予，这些化合物包括但不限于：促进化疗增敏剂向靶细胞的掺入的化合物；控制治疗剂、营养素和/或氧流向靶细胞的化合物；作用于肿瘤的化疗剂或治疗癌症或其他疾病的其他治疗有效的化合物。发现钙拮抗剂(例如维拉帕米)可用于与抗肿瘤药物联合，以在对公认化疗剂有抗性的肿瘤细胞中建立化学敏感性，并加强此类化合物在药物敏感性恶性肿瘤中的功效。
本发明涉及用作一种药剂的具有式(I)、(I’)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明还涉及用于在抑制ROS(特别是ROS1)激酶活性中使用的具有式(I)、(I’)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明的化合物可以是“抗癌剂”，该术语还涵盖“抗肿瘤细胞生长剂”和“抗肿瘤剂”。
本发明还涉及用于在治疗上述疾病中使用的具有式(I)、(I’)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明还涉及用于治疗或预防(特别是治疗)所述疾病的具有式(I)、(I’)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明还涉及用于治疗或预防(特别是治疗)ROS(特别是ROS1)介导的疾病或病症的具有式(I)、(I’)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明还涉及具有式(I)、(I’)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造药剂的用途。
本发明还涉及具有式(I)、(I’)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造用于抑制ROS(特别是ROS1)的药剂的用途。
本发明还涉及具有式(I)、(I’)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造用于治疗或预防(特别是治疗)任一种上文提及的疾病病症的药剂的用途。
本发明还涉及具有式(I)、(I’)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造用于治疗任一种上文提及的疾病病症的药剂的用途。
可以将具有式(I)、(I’)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物给予哺乳动物，优选人类，用于治疗或预防任一种上文提及的疾病。
鉴于具有式(I)、(I’)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物的用途，提供一种治疗罹患任一种上文提及的疾病的温血动物(包括人类)的方法，或一种预防温血动物(包括人类)罹患任一种上文提及的疾病的方法。
所述方法包括向温血动物(包括人类)给予，即，全身给予或局部给予，优选口服给予，有效量的具有式(I)、(I’)的化合物或其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
在此类疾病的治疗中，普通技术人员可以从下文提供的测试结果确定有效治疗日用量。有效治疗日用量应是从约0.005mg/kg到50mg/kg体重，特别是0.01mg/kg到50mg/kg体重，更特别是从0.01mg/kg到25mg/kg体重，优选是从约0.01mg/kg到约15mg/kg体重，更优选是从约0.01mg/kg到约10mg/kg体重，甚至更优选是从约0.01mg/kg到约1mg/kg体重，最优选是从约0.05mg/kg到约1mg/kg体重。达到治疗有效所需的根据本发明的化合物(在此也称为活性成分)的量当然可根据情况不同而变化，例如特定的化合物、给药途径、接受者的年龄及状况以及被治疗的特定障碍或疾病。
治疗方法还可以包括按照每天一次与四次之间的摄取的方案来给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选地在给予之前进行配制。如在此下文中所述的，适合的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可用的成分来制备。
可以适用于治疗或预防癌症或癌症相关的病症的本发明的化合物可以单独给予或与一种或多种另外的治疗剂联合给予。组合疗法包括：包含具有式(I)或(I’)的化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及一种或多种另外的治疗剂的单个药物剂量配制品的给予，连同具有式(I)或(I’)的化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或其溶剂化物以及以其自身分开的药物剂量配制品存在的每种另外的治疗剂的给予。例如，可以向患者给予一起处于单个口服剂量组合物(诸如片剂或胶囊剂)中的具有式(I)或(I’)的化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及一种治疗剂，或可以将每种药剂以分开的口服剂量配制品给予。
虽然有可能单独给予活性成分，但优选的是将其以药物组合物形式呈递。
因此，本发明进一步提供一种药物组合物，该药物组合物包括药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的具有式(I)或(I’)的化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
该载体或稀释剂在与该组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”并且对于其接受者是无害的。
为了便于给予，这些主题化合物可以被配制成用于给予目的的各种药物形式。根据本发明的化合物，特别是具有式(I)、(I’)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或其任何子组或组合可以被配制成用于给予目的的各种药物形式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身给药的组合物。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的特定化合物作为活性成分与一种药学上可接受的载体组合在均匀掺合物中，该载体可以采用多种形式，取决于用于给予的所希望的制剂的形式。令人希望的是这些药物组合物处于特别适合用于经口服、直肠、经皮、肠胃外注射或吸入给予的单元剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况中，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况中，固体载体诸如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。因为其容易给予，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。包含具有式(I)或(I’)的化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物的可注射溶液可以在油中配制以延长作用。用于此目的的适当的油是例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、长链脂肪酸的合成甘油酯以及这些与其它油的混合物。还可以制备可注射悬浮液，在该情况下，可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括固体形式制剂，这些固体形式制剂旨在使用之前不久被转化为液体形式制剂。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的合适添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可以促进对皮肤的给予和/或可以有助于制备所希望的组合物。能以不同方式给予这些组合物，例如，作为透皮贴剂、作为点剂(spot-on)、作为软膏剂。具有式(I)或(I’)的化合物的酸或碱加成盐更适合于制备水性组合物，因为相对于相应碱或酸形式其水溶性增加。
为了便于给予和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如在此所用的单位剂型是指适合作为单元剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powder packet)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液以及类似剂型，及其分离多倍剂(segregated multiple)。
为了增强具有式(I)或(I’)的化合物和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物在药物组合物中的可溶性和/或稳定性，有利的是可采用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是羟烷基取代环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。共溶剂(诸如醇)也可以改进根据本发明的化合物在药物组合物中的可溶性和/或稳定性。
取决于给药方式，药物组合物将优选地包括按重量计从0.05％至99％，更优选地按重量计从0.1％至70％，甚至更优选地按重量计从0.1％至50％的具有式(I)或(I’)的化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物，以及按重量计从1％至99.95％，更优选地按重量计从30％至99.9％，甚至更优选地按重量计从50％至99.9％的药学上可接受的载体，所有的百分数都基于组合物的总重量。
作为本发明的另一方面，设想了本发明的化合物与另一种抗癌剂的组合，尤其是用作药物，更确切地说用于在癌症或相关疾病的治疗中使用。
为了治疗以上病症，本发明的化合物可以有利地与一种或多种其他医药剂、更具体地说与其他抗癌剂或癌症疗法中的佐剂组合使用。抗癌剂或佐剂(疗法中的支持剂)的实例包括但不限于：
-铂配位化合物，例如顺铂(任选地与阿米福汀(amifostine)组合)、卡铂或奥沙利铂；
-紫杉烷化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒(AbraxaneTM)或多西他赛；
-拓扑异构酶I抑制剂，如喜树碱化合物，例如伊立替康、SN-38、拓扑替康、盐酸拓扑替康；
-拓扑异构酶II抑制剂，如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；
-抗肿瘤长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；
-抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、吉西他滨、盐酸吉西他滨、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨；
-烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、马法兰(美法仑)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、异环磷酰胺(任选地与美司钠组合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺、尿嘧啶；
-抗肿瘤蒽环霉素衍生物，例如道诺霉素、多柔比星(任选地与右雷佐生组合)、阿霉素脂质体(doxil)、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、盐酸表柔比星、戊柔比星；
-靶向IGF-1受体的分子，例如鬼臼苦素；
-替曲卡星衍生物，例如替曲卡星A；
-糖皮质激素，例如强的松；
-抗体，例如曲妥珠单抗(HER2抗体)、利妥昔单抗(CD20抗体)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、阿仑单抗、艾库组单抗、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、诺非单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、CNTO 328；
-雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成抑制剂，例如它莫西芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或来曲唑；
-芳香酶抑制剂，如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酯以及伏氯唑；
-分化剂，如类视黄醇、维生素D或视黄酸，和视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)，例如异维甲酸；
-DNA甲基转移酶抑制剂，例如氮胞苷或地西他滨；
-抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠；
-抗生素，例如抗霉素D、博莱霉素、丝裂霉素C、放线菌素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；
-抗代谢物，例如氯法拉滨、氨基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、喷司他汀、硫鸟嘌呤；
-细胞凋亡诱导剂和抗血管生成剂，如Bcl-2抑制剂，例如YC 137、BH 312、ABT 737、棉子酚、HA 14-1、TW 37或癸酸；
-微管蛋白结合剂，例如康普瑞汀、秋水仙碱或诺考达唑；
-激酶抑制剂(例如EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂、MTKI(多标靶激酶抑制剂)、mTOR抑制剂)，例如夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、坦罗莫司；
-法呢基转移酶抑制剂，例如替吡法尼；
-组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、缩肽(FR 901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、曲古霉素A、伏立诺他；
-泛素-蛋白酶体路径抑制剂，例如PS-341、MLN.41或硼替佐米；
-曲贝替定(Yondelis)；
-端粒酶抑制剂，例如端粒抑素；
-基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马立马司他、普林司他或美他司他；
-重组白细胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素α2b
-MAPK抑制剂
-类视黄素，例如阿利维A酸、贝瑟罗汀、维甲酸；
-三氧化二砷；
-天冬酰胺酶；
-类固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、诺龙(癸酸盐、苯丙酸盐)、地塞米松；
-促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸组胺瑞林、乙酸亮丙立德；
-沙立度胺、来那度胺；
-巯嘌呤、米托坦、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、拉布立酶；
-BH3模拟物，例如ABT-737
-MEK抑制剂，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；
-集落刺激因子类似物，例如非格司亭、乙二醇化非格司亭、沙格司亭；红细胞生成素或其类似物(例如达贝泊汀α)；白细胞介素11；奥普瑞白介素；唑来膦酸盐、唑来膦酸；芬太尼；双膦酸盐；帕利夫明；
-类固醇细胞色素P45017α-羟化酶-17，20-裂解酶抑制剂(CYP17)，例如阿比特龙、乙酸阿比特龙；
-糖酵解抑制剂，例如2-脱氧葡萄糖；
-mTOR抑制剂，例如，雷帕霉素和雷帕霉素类似物，和mTOR激酶抑制剂
-PI3K抑制剂和mTOR/PI3K双重抑制剂；
-自噬抑制剂，例如氯喹和羟基-氯喹；
-雄激素受体拮抗剂药物，例如，恩杂鲁胺或ARN-509；
-再激活对肿瘤的免疫应答的抗体，例如纳武单抗(抗PD-1)、lambrolizumab(抗PD-1)、易普利姆玛(抗CTLA4)和MPDL3280A(抗PD-L1)。
本发明进一步涉及一种产品，该产品含有根据本发明的化合物作为第一活性成分和一种或多种抗癌剂作为另一种活性成分，以组合制剂形式用于同时、分开或连续用于治疗罹患癌症的患者。
一种或多种其他医药剂与根据本发明的化合物可以同时(例如以单独或单元组合物形式)或以任一顺序依序给予。在后一种情况下，两种或更多种化合物将在一个时间段内并且以一定量和方式给予，以便足以确保实现一种有利或协同作用。应了解，组合的每种组分的优选给予方法和顺序以及对应的剂量和方案将取决于所给予的具体其他医药剂和本发明的化合物、其给药途径、所治疗的具体肿瘤以及所治疗的具体宿主。最佳给予方法和顺序以及剂量和方案可以由本领域技术人员使用常规方法并且鉴于在此陈述的信息而容易地确定。
当以组合形式给出时，根据本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂的重量比可以由本领域的普通技术人员确定。所述比率以及确切的给予剂量和频率取决于所用的具体的根据本发明的化合物以及其他一种或多种抗癌剂、所治疗的具体病症、所治疗的病症的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间和一般身体状况、给药方式以及个体可以服用的其他药物，如本领域技术人员所熟知的。此外，显然该有效的每日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的响应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。本发明的具有式(I)或(I’)的化合物与另一种抗癌剂的具体重量比可以在从1/10到10/1，更尤其从1/5到5/1，甚至更尤其从1/3到3/1的范围内。
铂配位化合物有利地以1到500毫克/平方米(mg/m2)，例如50到400mg/m2体表面积的剂量给予，特别是对于顺铂，以每个疗程约75mg/m2的剂量给予，并且对于卡铂，以每个疗程约300mg/m2给予。
紫杉烷化合物有利地以50到400毫克/平方米(mg/m2)，例如75到250mg/m2体表面积的剂量给予，特别是对于紫杉醇，以每个疗程约175到250mg/m2的剂量给予，并且对于多西他赛，以每个疗程约75到150mg/m2给予。
喜树碱化合物有利地以0.1到400毫克/平方米(mg/m2)，例如1到300mg/m2体表面积的剂量给予，特别地对于伊立替康，以每个疗程约100到350mg/m2的剂量给予，并且对于拓扑替康，以每个疗程约1到2mg/m2给予。
抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30到300毫克/平方米(mg/m2)，例如50到250mg/m2体表面积的剂量给予，特别对于依托泊苷，以每个疗程约35到100mg/m2的剂量给予，并且对于替尼泊苷，以每个疗程约50到250mg/m2给予。
抗肿瘤长春花生物碱有利地以2到30毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，特别对于长春碱，以每个疗程约3到12mg/m2的剂量给予，对于长春新碱，以每个疗程约1到2mg/m2的剂量给予，并且对于长春瑞滨，以每个疗程约10到30mg/m2的剂量给予。
抗肿瘤核苷衍生物有利地以200到2500毫克/平方米(mg/m2)，例如700到1500mg/m2体表面积的剂量给予，特别对于5-FU，以每个疗程200到500mg/m2的剂量给予，对于吉西他滨，以每个疗程约800到1200mg/m2的剂量给予，并且对于卡培他滨，以每个疗程约1000到2500mg/m2给予。
烷基化剂(如氮芥或亚硝基脲)有利地以100到500毫克/平方米(mg/m2)，例如120到200mg/m2体表面积的剂量给予，特别对于环磷酰胺，以每个疗程约100到500mg/m2的剂量给予，对于苯丁酸氮芥，以每个疗程约0.1到0.2mg/kg的剂量给予，对于卡莫司汀，以每个疗程约150到200mg/m2的剂量给予，并且对于洛莫司汀，以每个疗程约100到150mg/m2的剂量给予。
抗肿瘤蒽环霉素衍生物有利地以10到75毫克/平方米(mg/m2)，例如15到60mg/m2体表面积的剂量给予，特别对于多柔比星，以每个疗程约40到75mg/m2的剂量给予，对于道诺霉素，以每个疗程约25到45mg/m2的剂量给予，并且对于伊达比星，以每个疗程约10到15mg/m2的剂量给予。
抗雌激素剂有利地取决于具体药剂和所治疗的病症而以每天约1到100mg的剂量给予。它莫西芬有利地以一天两次5到50mg，优选10到20mg的剂量经口给予，使该疗法持续充足时间以达到并且维持一种治疗作用。托瑞米芬有利地以一天一次约60mg的剂量经口给予，使该疗法持续充足时间以达到并且维持一种治疗作用。阿那曲唑有利地以一天一次约1mg的剂量经口给予。屈洛昔芬有利地以一天一次约20-100mg的剂量经口给予。雷洛昔芬有利地以一天一次约60mg的剂量经口给予。依西美坦有利地以一天一次约25mg的剂量经口给予。
抗体有利地以约1到5毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，或如果不同，那么如本领域中已知。曲妥珠单抗有利地以每个疗程1到5毫克/平方米(mg/m2)，尤其2到4mg/m2体表面积的剂量给予。
这些剂量可以每个疗程给予例如一次、两次或更多次，可以例如每7、14、21或28天重复该疗程。
下面的实例说明本发明。如果针对一种化合物的立构中心没有指示特定的立体化学，这意指获得该化合物的呈R和S对映异构体的混合物。
对于许多化合物来说，用DSC 1 STAReSystem(来自梅特勒托利多(Mettler Toledo))来确定熔点(m.p.)。使用10℃/分钟直至350℃的温度梯度来测量熔点。通过峰值给出熔点。
实例
在下文中，术语“NaH”是指氢化钠(60％，在矿物油中)；“DCM”是指二氯甲烷；“NaBH(OAc)3”是指三乙酰氧基硼氢化钠；“TBAF”是指四丁基氟化铵；“Pd(tBu3P)2”是指双[三(1，1-二甲基乙基)磷]-钯；“P(tBu)3.HBF4”是指三(1，1-二甲基乙基)膦，四氟硼酸盐(1-)(1∶1)；“Ac”是指乙酰基；“MeI”是指碘代甲烷；“LAH”是指氢化铝锂；“NBS”是指N-溴代丁二酰亚胺；“Int.”是指中间体；“Co.”是指化合物；“r.t”是指室温；“r.m.”是指反应混合物；“KOAc”是指乙酸钾；“BisPin”是指联硼酸频那醇酯；“DCE”是指1，2-二氯乙烷；“Boc”是指叔-丁氧基羰基；“ACN”是指乙腈；“EDCI”是指N′-(乙基碳亚胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺单盐酸盐；“HOBT”是指1-羟基-1H-苯并三唑；“MeOH”是指甲醇；“LC”是指液相色谱法；“LCMS”是指液相色谱法/质谱法；“HPLC”是指高效液相色谱法；“TFA”是指三氟乙酸；“m.p.”是指熔点；“N2”是指氮气；“TBDMS”是指叔-丁基二甲基甲硅烷基；“TBDMSO”或“OTBDMS”是指叔-丁基二甲基甲硅烷氧基；“DBAD”是指二-叔-丁基偶氮二羧酸酯；“RP”是指反相；“min”是指分钟；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“Et3N”是指三乙胺；“EtOH”是指乙醇；“THF”是指四氢呋喃；“”是指硅藻土；“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲基亚砜；“iPrOH”是指2-丙醇；“iPrNH2”是指异丙胺；“SFC”是指超临界流体色谱法；“DIPEA”是指N，N-二异丙基乙胺；“Pd(PPh3)4”是指四(三苯基膦)钯；“w/v”是指重量/体积；“PPh3”是指三苯基膦；“PdGl2(PPh3)2”是指双(三苯基膦)二氯化钯(II)；“负载型PPh3”是指负载型三苯基膦(高分子结合)；“Et2O”是指二乙醚；“Pd/C”是指钯碳；“Pt/C”是指铂碳；“Pd(OAc)2”是指乙酸钯(II)；“Et”是指乙基；“Me”是指甲基；“h”是指小时；并且“PdCl2(dppf)”是指[1，1′-双(二苯基膦基-P)二茂铁]二氯钯。
在下文中，“Int.1或1”是‘4-[[4-(1-甲基乙基)苯基]甲氧基]-苯乙腈’；“Int.2或2”是‘4-吡啶甲腈’；“Int.5或5”是‘(2-溴乙基)二苯基锍三氟甲烷-磺酸盐’。
中间体和最终化合物的制备
实例A1：化合物1的制备
a-中间体3的合成：
向1(＝Int.1＝4-[[4-(1-甲基乙基)苯基]甲氧基]-苯乙腈)(30.5g，115mmol)和2(＝Int.2)(35.9g，345mmol)在干燥THF(400mL)中的的溶液中逐滴添加2-甲基-2-丁醇钾(64.5mL，115mmol)。该溶液立即变成红色并且将其搅拌一个小时。将该混合物用水淬灭并且在真空中浓缩。将剩余水层用水稀释并且用DCM萃取(三次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，并且在真空中蒸发以给出黄色固体。将该残余物在Et2O中研磨并且在玻璃料上过滤出以给出25.8g的呈淡黄色固体的中间体3(61％)。
b-中间体4的合成：
向3(10g，27mmol)在乙醇(47mL)和乙酸(47mL)中的混合物中添加一水合肼(16.5ml，270mmol)。将该混合物回流过夜并且冷却至室温。添加水和DCM，然后添加K2CO3固体。将该混合物用DCM萃取，将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发直至干燥。将该残余物吸收在Et2O中。将沉淀物过滤出并且在真空中进行干燥以给出7.2g的中间体4。将滤液蒸发以给出3g，将其通过制备型LC(固定相：不规则SiOH 15-40μm，300g MERCK)，流动相：95％NH4OH、5％DCM、0.5％MeOH)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出1g中间体4。总产量：8.2g的中间体4(79％)。
c-化合物1的合成：
在室温下向4(6.3g，16.4mmol)在DMF(106mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(6.9mL，40.mmol)和5(8.9g，20.1mmol)。将该溶液在90℃下加热1小时30分钟，然后冷却至室温。将该粗混合物用EtOAc稀释并用饱和NaCl水溶液洗涤两次。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤出并在真空下蒸发。将该残余物通过制备型LC(固定相：不规则SiOH 20-45μm 120g，GRACE，流动相梯度：从97％DCM，3％MeOH，0.1％NH4OH至95％DCM，5％MeOH，0.1％NH4OH)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥。将该残余物从ACN中结晶，并且将沉淀物过滤出并在真空中干燥以给出2.6g化合物1(39％)。
实例A2：化合物2的制备
a-中间体6的合成：
向ACN(6mL，115mmol)和异烟酸乙酯(51.6mL，345mmol)在干燥THF(500mL)中的溶液中缓慢添加2-甲基-2-丁醇钾(48.3mL，345mmol)。将该反应在室温下搅拌18h，用水淬灭并且在真空中蒸发。将该固体用Et2O研磨，在玻璃料上过滤，并且用Et2O洗涤(三次)，以给出17.3g中间体6，黄色固体(定量产量)。
b-中间体7的合成：
向6(11.9g，81.9mmol)在EtOH(140mL)中的悬浮液中添加肼基甲酸乙酯(10.2g，98.2mmol)和HCl 37％(7.54mL，90.3mmol)。将该混合物在室温下搅拌2h并且在50℃下搅拌1h。将该混合物冷却至室温并且将沉淀物过滤出。将滤液蒸发至干燥并且吸收于DCM中。将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，并且经MgSO4干燥，并且在真空中蒸发以给出11.98g中间体7，淡米黄色固体(63％)。将该粗产物不经纯化而用于下一步骤中。
c-中间体8的合成：
在0℃下，向7(2.90g，12.5mmoL)在DCM(110mL)中的溶液中分部分地添加NBS(2.44g，13.7mmol)。将该混合物在室温搅拌1h，然后添加水。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤出并在真空中蒸发以给出棕色油状物，将该棕色油状物在Et2O中研磨。将该固体在玻璃料上过滤，用Et2O洗涤，并且在真空中干燥以给出3.72g中间体8，透明的棕色固体(96％)。
d-中间体9的合成：
将在MeOH(50mL)中的8(2.4g，7.7mmol)和Et3N(10.7mL，77.1mmol)在室温下搅拌过夜。将该混合物在真空中蒸发以提供粘性深棕色油状物。将该粗混合物吸收于DCM/MeOH(95：5)的混合物中并且用K2CO3饱和溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤出并在真空中蒸发，以给出1.5g。将该残余物通过制备型LC(固定相：不规则SiOH 20-45μm 40g GRACE，流动相：40％庚烷、10％MeOH、50％EtOAc)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发至干燥以给出0.65g中间体9(35％)。
e-中间体10的合成：
向9(0.65g，2.7mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(1.2mL，6.8mmol)和5(0.96g，3.3mmol)。将该溶液在90℃下加热3h，然后冷却至室温。添加EtOAc和10％的NH4Cl水溶液。将有机层分离，用水和饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，40gGrace，流动相：95/5DCM/MeOH)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出280mg中间体10，米黄色固体(39％)。
f-中间体11的合成：
在N2下，将4-溴-2，5-二氟苯酚(12g，58mmol)在ACN(150mL)中的溶液用K2CO3(16g，117mmol)和4-异丙基苄基溴(9.7mL，58mmol)处理并且将该反应混合物在回流下搅拌2h。将该溶液过滤并且浓缩以给出20g的中间体11，无色油状物(100％)。将该产物按这样用于下一反应步骤中。
g-中间体12的合成：
在舒伦克管中，将11(10.0g，29mmol)、KOAc(8.6g，88mmol)、BisPin(11g，44mmol)在干燥DME(150mL)中的混合物用N2小心吹扫。添加PdCl2(dppf)2(2.4g，2.9mmol)并将该反应混合物再次用N2吹扫一次。将该反应混合物在100℃下搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAc稀释并且用水洗涤(一次)并且用盐水洗涤(两次)。将有机相经MgSO4干燥并且在真空中蒸发以给出棕色油状物。将该油状物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，330g，GraceResolv，流动相：庚烷80％、EtOAc 10％)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥以给出10.9g中间体12，黄色油状物(96％)。
h-化合物2的合成：
将在密封管中的10(400mg，1.5mmol)、12(878mg，2.3mmol)以及K3PO4(1.3g，6.0mmol)在1，4-二噁烷(10mL)和H2O(3.5mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd2(dba)3(81mg，75μmol)和P(tBu)3.HBF4(44mg，0.15mmol)，将该混合物再次用N2吹扫并且在120℃下使用功率输出范围从0至400W的一个单模微波(Biotage initiator EXP 60)加热30分钟[固定的保持时间]。将该混合物用DCM和水稀释，将有机层分离、经MgSO4干燥、过滤出并且蒸发。将残余物通过制备型LC(固定相：Interchim 40g，流动相：96％DCM、4％MeOH)进行纯化。收集所希望的级分并且将溶剂蒸发直至干燥以给出550mg无色油状物，将该无色油状物在Et2O中研磨，并将形成的白色固体过滤和干燥以给出358mg，白色固体(不是足够纯的)。将该固体添加到滤液中并且浓缩以给出570mg，淡黄色油状物，将该油状物通过制备型LC(固定相：球形裸二氧化硅5μm 150×30.0mm，流动相梯度：从70％庚烷、2％MeOH(+10％NH4OH)、28％EtOAC至0％庚烷、20％MeOH(+10％NH4OH)、80％EtOAc)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出370mg，将其在Et2O中研磨。将形成的白色固体过滤并干燥以给出245mg化合物2，白色固体(36％)。m.p.＝153℃(DSC)。
实例A3：化合物3的制备
a-中间体13的合成：
在室温下将2-溴-5-羟基苄腈(6.29g，31.8mmol)在ACN(90mL)和DMF(10mL)中的溶液用K2CO3(4.83g，34.9mmol)和4-异丙基苄基溴(7.11g，33.4mmol)处理。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。然后，添加水和EtOAc，并且将该有机层用盐水洗涤，分离，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供11.4g中间体13，白色固体(定量的)。
b-中间体14的合成：
将13(4.72g，14.3mmol)、BisPin(5.45g，21.4mmol)以及KOAc(4.21g，42.9mmol)在DME(90mL)中的混合物用N2小心吹扫。添加PdCl2(dppf)2(1.17g，1.43mmol)并将该反应混合物再次用N2吹扫一次。将该反应混合物在100℃下搅拌18h。将该反应混合物用EtOAc和水稀释。将该有机层用盐水和饱和NaHCO3溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发以给出9.09g黑色固体。将该固体通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，220g，Grace，流动相梯度：EtOAc 0％、庚烷100％至EtOAc 30％、庚烷70％)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥以给出3.26g中间体14，白色固体(60％)。
c-化合物3的合成：
将在密封管中的10(150mg，566μmol)、14(320mg，849μmol)以及K3PO4(430mg，2.26mmol)在1，4-二噁烷(8.00mL)和H2O(1.80mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd2(dba)3(30.2mg，28.3μmol)和P(tBu)3.HBF4(16.4mg，56.6μmol)，将该混合物再次用N2吹扫并且在120℃下使用功率输出范围从0至400W的一个单模微波(Biotage initiator EXP 60)加热30分钟[固定的保持时间]。将该混合物用DCM和水稀释，将有机层分离、经MgSO4干燥、过滤出并在真空中蒸发以给出422mg，黑色油状物。将残余物通过制备型LC(固定相：Sunfire二氧化硅5μm 150x30.0mm，流动相梯度：从0.2％NH4OH、98％DCM、2％MeOH至1％NH4OH、90％DCM、10％MeOH)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出160mg白色泡沫(65％)。将产物从ACN中进行结晶。将沉淀物在玻璃料上进行过滤，并且将该固体用Et2O洗涤(两次)并且在50℃下在高真空下干燥2h，以给出86mg化合物3，白色固体(35％)。m.p.＝191℃(DSC)。
实例A4：化合物4的制备
a-中间体15的合成：
在0℃下将4-异丙基苄基醇(3.1g，20mmol)在干燥DMF(50mL)中的溶液用NaH 60％(818mg，20mmol)处理。在室温下搅拌1小时后，添加5-溴-2-氟代吡啶(3.0g，17mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌3天。将该反应混合物用水200mL淬灭并且将形成的白色固体过滤。将该固体溶解在EtOAc中并且在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩以给出5.9g中间体15，白色固体(100％)。
b-中间体16的合成：
将BisPin(5.2g，20mmol)和KOAc(3.3g，34mmol)添加至15(5.2g，17mmol)在1，4-二噁烷(57mL)中的溶液中。将该溶液用N2吹扫并且用PdCl2(PPh3)2(0.60g，0.85mmol)填充。将所得溶液再次用N2吹扫并在80℃下搅拌17h。在EtOAc中稀释之后，将该粗材料用水和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥并且蒸发以提供12g的棕色油状物。将这种油状物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，120g GraceResolv，流动相：庚烷/EtOAc 80/20)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发以给出5.6g中间体16，棕色固体(93％)。
c-化合物4的合成：
将在密封管中的10(150mg，566μmol)、16(300mg，0.849mmol)以及K3PO4(480mg，2.26mmol)在1，4-二噁烷(8mL)和H2O(1.8mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd2(dba)3(30.2mg，28.3μmol)和P(tBu)3.HBF4(16.4mg，56.6μmol)，将该混合物再次用N2吹扫并且在120℃下使用功率输出范围从0至400W的一个单模微波(Biotage initiator EXP 60)加热30分钟[固定的保持时间]。将该混合物放入DCM中并且用水洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤出并在真空中蒸发，以给出475mg黑色油状物。将残余物通过制备型LC(固定相：稳定性二氧化硅5μm150x30.0mm，流动相梯度：从0.5％NH4OH、95％DCM、5％MeOH至1.3％NH4OH、86％DCM、13％MeOH)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出200mg无色油状物。将这种油状物在Et2O中研磨以给出167mg化合物4，灰白色泡沫(63％)。m.p.＝159℃(DSC)。
实例A5：化合物5的制备
a-中间体17的合成：
在N2下，将4-溴-3-氟苯酚(11g，58mmol)在ACN(150mL)中的溶液用K2CO3(16g，117mmol)和4.异丙基苄基溴(9.7mL，58mmol)处理并且将该反应混合物在回流下搅拌2h。将该溶液过滤并且浓缩以给出18.9g中间体17，无色油状物(100％)，将该中间体按这样用于下一反应步骤中。
b-中间体18的合成：
第一方法：
在密封管中，将17(1.00g，3.09mmol)、KOAc(0.911g，9.28mmol)、BisPin(0.943g，3.71mmol)在DME(9mL)中的混合物小心地用N2进行吹扫。添加PdCl2(dppf)2(0.253g，0.309mmol)并将该反应混合物再次用N2吹扫一次，然后在100℃下搅拌17h。将该反应混合物用EtOAc稀释并且用水洗涤(一次)并且用盐水洗涤(三次)。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发以给出2.00g的棕色油状物。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，50g，MERCK，流动相梯度为从100％庚烷、0％EtOAc至80％庚烷、20％EtOAc)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出903mg中间体18，无色油状物(79％)。
第二方法：
向4-羟基-2-氟苯基硼酸频哪醇酯(1.10g，4.62mmol)在ACN(45mL)中的溶液中添加4-异丙基苄基溴(0.985g，4.62mmol)和K2CO3(1.28g，9.24mmol)。将该反应在80℃下加热2h并且冷却至室温。将该混合物在玻璃料上过滤并且在真空中蒸发以给出1.78g的中间体18，无色油状物，将其结晶成白色固体(100％)。将中间体18不经纯化而用于下一反应步骤。
c-化合物5的合成：
将在密封管中的10(280mg，1.05mmol)、18(586mg，1.6mmol)以及K3PO4(896mg，4.2mmol)在1，4-二噁烷(15mL)和H2O(5mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd2(dba)3(56mg，0.05mmol)和P(tBu)3.HBF4(30.6mg，0.1mmol)，将该混合物再次用N2吹扫并且在120℃下使用功率输出范围从0至400W的一个单模微波(Biotage initiator EXP 60)加热30分钟[固定的保持时间]。将该混合物用DCM和水稀释，将有机层分离、经MgSO4干燥、过滤出并且在真空中蒸发。将残余物通过制备型LC(固定相：GRACE 40g，流动相梯度：从0.2％NH4OH、98％DCM、2％MeOH至1％NH4OH、89％DCM、10％MeOH)进行纯化。收集所希望的级分，并且将溶剂蒸发直至干燥以给出280mg残余物。将这种残余物从Et2O中进行结晶。将该固体过滤出并且干燥以给出140mg化合物5(31％)。m.p.＝141℃(DSC)。
实例A6：化合物6的制备
a-中间体19的合成：
在-20℃下，将LAH(5.52g，145mmol)添加到甲基-3-溴-4-异丙基苯甲酸酯(34.0g，132mmol)在THF(600mL)中的搅拌溶液中。在-20℃下，将反应混合物搅拌2h。然后，将该反应混合物用5.3mL水、5.5mL NaOH 3N和16mL水进行淬灭。将滤饼过滤并且用DCM洗涤。将滤液在真空中蒸发以给出20.0g中间体19，黄色油状物(66％)。
b-中间体20的合成：
将Pd(PPh3)4(1.6g，1.4mmol)添加到在密封管中的19(3.2g，14mmol)和氰化锌(1.7g，14mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。使用具有功率输出范围从0至400W的一个单模微波(拜泰齐(Biotage))将混合物在120℃下加热60分钟。将该反应混合物冷却至室温，倾倒入冰水中并且用DCM萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且将溶剂蒸发直至干燥以给出2.6g残余物。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm 50g Merck，流动相：70/30庚烷/EtOAc)进行纯化。收集纯级分并且蒸发直至干燥以给出1.4g中间体20(57％)。
c-中间体21的合成：
将DBAD(1.3g，5.5mmol)分部分地添加至20(0.8g，4.6mmol)、4-羟基苯基硼酸频哪醇酯(1.2g，5.5mmol)、负载型PPh3(1.7g，5.5mmol)在干燥THF(30mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物过滤，并且将滤液蒸发，以给出3.7g，黄色油状物。将该粗残余物通过制备型LC(不规则SiOH 30μm 80g Interchim，流动相：庚烷/EtOAc 90/10)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出1.0g中间体21，无色油状物，其以白色固体(58％)快速结晶。
d-化合物6的合成：
将在密封管中的10(150mg，566μmol)、21(320mg，849μmol)以及K3PO4(430mg，2.26mmol)在1，4-二噁烷(8.00mL)和H2O(1.80mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd2(dba)3(30.2mg，28.3μmol)和P(tBu)3.HBF4(16.4mg，56.6μmol)，将该混合物再次用N2吹扫并且在120℃下使用功率输出范围从0至400W的一个单模微波(Biotage initiator EXP 60)加热30分钟[固定的保持时间]。将该混合物用DCM和水稀释，将有机层分离、经MgSO4干燥、过滤出并在真空中蒸发以给出517mg黑色油状物。将残余物通过制备型LC(固定相：Sunfire二氧化硅5μm 150x30.0mm，流动相梯度：从0.2％NH4OH、98％DCM、2％MeOH至1％NH4OH、89％DCM、10％MeOH)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出177mg白色泡沫，将该白色泡沫在Et2O中进行研磨。将沉淀物在玻璃料上进行过滤，并且将该固体在50℃下在高真空下干燥2h，以给出139mg化合物6，灰白色固体(56％)。m.p.＝158℃(DSC)。
实例A7：化合物7的制备
a-中间体22的合成：
在氮气下，将DBAD(15.5g，67mmol)分部分地添加至(4-环丙基苯基)甲醇(10g，67mmol)、4-羟基苯基硼酸频哪醇酯(14.8g，67mmol)、以及PPh3(17.7g，67mmol)在干燥THF(500mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将THF蒸发以给出64g残余物(黄色油状物)。将该粗残余物通过制备型LC(不规则SiOH 30μm 220+330g GraceResolvTM，流动相：90％庚烷，10％EtOAc)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发，以给出19.7g中间体22，白色固体(83％)。
b-化合物7的合成：
将在密封管中的10(400mg，1.5mmol)、22(793mg，2.3mmol)以及K3PO4(1.3g，6.0mmol)在1，4-二噁烷(10mL)和H2O(3.5mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd2(dba)3(81mg，75μmol)和P(tBu)3.HBF4(44mg，0.15mmol)，将该混合物再次用N2吹扫并且在120℃下使用功率输出范围从0至400W的一个单模微波(Biotage initiator EXP 60)加热30分钟[固定的保持时间]。将该混合物用DCM和水稀释，将有机层分离、经MgSO4干燥、过滤出并在真空中蒸发以给出1.37g。将该残余物通过制备型LC(固定相：graceResolvTM 40g，流动相：96％DCM、4％MeOH)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出260mg无色油状物，将该无色油状物在Et2O中进行研磨。将形成的白色固体过滤并干燥以给出175mg化合物7，白色固体(28％)。m.p.＝159℃(DSC)。
实例A8：化合物8的制备
a-中间体23的合成：
将H2SO4(1.1mL，21mmoL)缓慢添加至4-溴-2，3-二氟苯甲酸(2.5g，10.5mmoL)在MeOH(40mL)中的溶液中。将该混合物在50℃下加热3天。在真空中浓缩该混合物，并且将残余物分配在EtOAc与水之间，并用K2CO3碱化。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩以给出2.6g中间体23，无色油状物，其以白色固体(98％)结晶。
b-中间体24的合成：
在舒伦克管中，将23(2.5g，10mmol)、氟化铯(3.3g，22mmol)和2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(2.0mL，11mmol)在干燥THF(60mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd(tBu3P)2(254mg，0.50mmol)，并且将该混合物再次用N2进行吹扫并在80℃下加热过夜。添加水和EtOAc，将有机层分离，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，在上过滤并进行蒸发。将该残余物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，80g GraceResolvTM，流动相：庚烷/EtOAc 95/5)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出1.8g中间体24，黄色油状物(85％)。
c-中间体25的合成：
在0℃下，在N2下，将在干燥THF(14mL)中的24(1.8g，8.5mmol)逐滴添加到LAH(0.39g，10mmol)在干燥THF(14mL)中的悬浮液里。将该混合物搅拌30分钟。非常缓慢地添加水(1.4mL)，然后添加DCM(75mL)，并且搅拌过夜。添加MgSO4并且将不溶性物质在垫上过滤并蒸发直至干燥，以给出1.5g中间体混合物25，棕色油状物。将此混合物按这样用于下一步骤中。
d-中间体26的合成：
将25(1.5g，8.1mmol)、甲酸铵(3.0g，49mmol)、钯碳10％(433mg，0.41mmol)、THF(14mL)和MeOH(44mL)回流30min。将该混合物通过过滤，用EtOAc洗涤，并浓缩滤液。将残余物分配在盐水与EtOAc之间。将有机层分离，在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发直至干燥，以给出1.47g中间体26，无色油状物(97％)。
e-中间体27的合成：
在N2下，将DBAD(2.2g，9.5mmol)分部分地添加至26(1.47g，7.9mmol)、4-羟基苯基硼酸频哪醇酯(2.1g，9.5mmol)、以及负载型PPh3(3.0g，9.5mmol)在干燥THF(60mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌3天。将负载型PPh3进行过滤并且将滤液进行蒸发，以给出8g的黄色油状物。将该粗残余物通过制备型LC(不规则SiOH 30μm 120g GraceResolvTM，流动相：庚烷/EtOAc 90/10)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出2.36g中间体27，淡黄色油状物，其以米黄色固体(77％)结晶。
f-化合物8的合成：
将在密封管中的10(400mg，1.5mmol)、27(878mg，2.3mmol)以及K3PO4(1.3g，6.0mmol)在1，4-二噁烷(10mL)和H2O(3.5mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd2(dba)3(81mg，75μmol)和P(tBu)3.HBF4(44mg，0.15mmol)，将该混合物再次用N2吹扫并且在120℃下使用功率输出范围从0至400W的一个单模微波(Biotage initiator EXP 60)加热30分钟[固定的保持时间]。将该混合物用DCM和水稀释，将有机层分离、经MgSO4干燥、过滤出并且在真空中蒸发。将该残余物通过制备型LC(固定相：GraceResolvTM 40g，流动相：96％DCM、4％MeOH)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出330mg无色油状物，该无色油状物从Et2O中结晶。将该形成的白色固体过滤并且干燥，以给出98mg化合物8，白色固体(15％)。m.p.＝149℃(DSC)。
实例A9：化合物28和化合物9的制备
a-中间体28的合成：
向在N2下脱气的3-溴-4-异丙基苯甲酸甲酯(1.2g，4.7mmol)在干燥DMF(36mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(270mg，0.23mmol)和烯丙基三-N.丁基锡(1.85g，5.6mmol)。将该混合物用N2再次冲洗5min并且在80℃加热过夜。冷却后，将该混合物在EtOAc和盐水之间分配，并且将该有机层用盐水洗涤两次，干燥并且浓缩以给出3.5g黄色油状物。将这种油状物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，80g，GraceResolvTM，流动相梯度：从95％庚烷、5％EtOAc至90％庚烷、5％EtOAc)进行纯化。将这些纯级分进行收集并且将溶剂蒸发以给出900mg的中间体28，无色油状物(88％)。
b-中间体29的合成：
在0℃下，在N2下，将在干燥THF(6.5mL)中的28(900mg，4.1mmol)逐滴添加到LAH(188mg，4.9mmol)在干燥THF(6.5mL)中的悬浮液中。将混合物搅拌30min。非常缓慢地添加H2O(1mL)然后添加DCM并且搅拌20min。将不溶性物质在垫上过滤并且将滤液经MgSO4干燥，过滤并且蒸发直至干燥以给出845mg的中间体29，无色油状物(100％)。
c-中间体30的合成：
向29(800mg，4.2mmol)、4-羟基苯基硼酸频哪醇酯(1.85g，8.41mmol)和二苯基膦基聚苯乙烯(6.47g，8.41mmol)在干燥THF(56mL)中的混合物中添加DBAD(1.94g，8.41mmol)。将该混合物在室温下搅拌96h，然后在玻璃料上过滤并且将该固体用EtOAc洗涤。将滤液在真空中蒸发，以给出5g的淡棕色残余物。将该残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，50g Merck，具有DCM的液体沉积物，流动相：庚烷80％、EtOAc 20％)进行纯化。收集所希望的级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出1.14g中间体30，淡棕色油状物(具有杂质的混合物，不具有烯丙基链的产物)。将该混合物用作在下一反应步骤中的混合物。
d-化合物28的合成：
将在密封管中的10(100mg，0.377mmol)、30(163mg)以及K3PO4(320mg，1.51mmol)在1，4-二噁烷(3.60mL)和H2O(0.80mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd2(dba)3(20.1mg，18.9μmol)和P(tBu)3.HBF4(10.9mg，37.7μmol)，将该混合物再次用N2吹扫并且在120℃下使用功率输出范围从0至400W的一个单模微波(Biotage initiator EXP 60)加热30分钟[固定的保持时间]。将该混合物用DCM和水稀释，将有机层分离、经MgSO4干燥、过滤出并在真空中蒸发以给出320mg中间体31，橙色油状物(具有杂质的混合物，不具有烯丙基链的产物)。将该混合物照原样不经纯化而用于下一反应步骤中。
e-化合物9的合成
在N2下，向化合物28(320mg)在丙酮(6.5mL)和H2O(790μL)中的溶液中顺序地添加4-甲基吗啉-4-氧化物(123mg，1.05mmol)和在丁醇中的四氧化锇2.5％(590μL，43.8μmol)。将该混合物在60℃下加热2h。在冷却至室温之后，添加10％Na2SO3水溶液(4mL)并且将该混合物在室温下搅拌30min。在真空中蒸发溶剂并且将残余物用EtOAc稀释并且用饱和NaCl水溶液洗涤(3次)。将有机层经MgSO4干燥，过滤出并在真空中蒸发，以给出235mg黑色油状物。将残余物通过制备型LC(固定相：不规则裸二氧化硅40g，流动相：0.5％NH4OH、95％DCM、5％MeOH)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出51mg淡黄色泡沫，将该淡黄色泡沫在Et2O中进行研磨。将固体过滤并且干燥以给出51mg化合物9，淡棕色固体(12％)。
实例A10：化合物10的制备
a-中间体32的合成：
向4(1.5g，3.9mmol)在DCE(20mL)中的溶液中添加(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酸酯(1.1mL，5.8mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g，11.7mmol)，并且将该混合物在50℃下加热3h。将该混合物倾倒入水和饱和NaCl水溶液的混合物，并且添加DCM。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤出并在真空下蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，50g Merck，流动相梯度：从DCM 100％至DCM 95％、MeOH 5％)进行纯化。收集纯级分并蒸发溶剂直至干燥以给出1.4g中间体32(66％)。
b-中间体33的合成：
向32(1.4g，2.6mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加DIPEA(1.1mL，6.5mmol)和5(1.4g，3.2mmol)。将该溶液在90℃下加热过夜，然后冷却至室温。将该粗混合物用EtOAc稀释并用饱和NaCl水溶液洗涤(两次)。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤出并且蒸发，以给出2.5g。将残余物通过制备型LC(固定相：不规则SiOH 15-40μm，300g MERCK，流动相：60％庚烷、5％MeOH、35％EtOAc)进行纯化。收集纯级分并且蒸发至干燥以给出220mg中间体33(15％)。
c-化合物10的合成：
将TBAF(0.5mL，0.5mmol)添加到33(220mg，0.38mmol)在THF(5mL)中的溶液中。在室温下将该混合物搅拌3小时。添加水和EtOAc，并将混合物进行萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥，以给出142mg，其从Et2O中结晶。将该固体滤出并且干燥以给出95mg化合物10(54％)。m.p.＝151℃(DSC)。
实例A11：化合物11的制备
a-中间体34的合成：
将4(2.5g，6.5mmol)添加至叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油醚(1.3g，7.1mmol)和K2CO3(4.5g，32.5mmol)在DMF(40mL)中的悬浮液中。将该混合物在70℃下加热48h。添加水和EtOAc，并将混合物进行萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型LC(固定相：不规则SiOH 20-45μm 45g MATREX，流动相：38％庚烷、12％MeOH(+10％NH4OH)、50％EtOAc)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出200mg中间体34(5％)。
b-化合物11的合成
将甲磺酰氯(46μL，0.6mmol)逐滴添加至34(200mg，0.35mmol)、Et3N(0.27mL，2mmol)在ACN(5mL)中的溶液中。将该混合物在100℃下搅拌6h。添加水和EtOAc，并将混合物进行萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以给出220mg。将残余物通过制备型LC(固定相：不规则SiOH 20-45μm 12g，GRACE，流动相：95/5/0.1，DCM/MeOH/NH4OH)进行纯化。收集所希望的级分，并且将溶剂蒸发直至干燥以给出23mg残余物，将该残余物通过制备型LC(固定相：不规则裸二氧化硅40g，流动相：0.5％NH4OH、94％DCM、6％MeOH)进行纯化。合并纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥以给出13mg的化合物11(8％)。
实例A12：化合物12的制备
a-中间体35的合成：
向4(1.48g，3.8mmol)和3-[(苄氧羰基)氨基]丙醛(1.2g，5.8mmol)在DCE(20mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(2.5g，11.5mmol)，并且将该混合物在50℃下加热2.5小时。将该混合物倾倒入水和饱和NaCl水溶液的混合物，并且添加DCM。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤出并在真空下蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，40g Interchim，流动相：DCM 94％、MeOH 6％、NH4OH 0.1％)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出1.1g中间体35，无色油状物(50％)。
b-中间体36的合成：
向35(1.1g，1.9mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加DIPEA(0.82mL，4.8mmol)和5(1.1g，2.4mmol)。将该溶液在90℃下加热过夜，然后冷却至室温。将该粗混合物用EtOAc稀释并用饱和NaCl水溶液洗涤(两次)。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤出并蒸发。将残余物通过制备型LC(固定相：不规则SiOH 15-40μm 40g，GraceResolv，流动相梯度：DCM/MeOH/NH4OH，从100/0/0至95/5/0.1)进行纯化。收集所希望的级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出120mg中间体36，无色油状物(10％)。
c-化合物12的合成
在室温下，将TBAF(0.7mL，1.0mmol)逐滴添加到36(0.12g，0.14mmol)在THF(3.4mL)中的溶液中。将该混合物在回流下搅拌过夜。将该混合物进行浓缩，以给出320mg，紫色油状物。将残余物通过制备型LC(固定相：不规则裸二氧化硅40g，流动相：0.5％NH4OH、92％DCM、8％MeOH)进行纯化。收集所希望的级分并且将溶剂蒸发，以给出57mg。将该残余物通过非手性SFC(固定相：2-乙基吡啶6μm 150x21.2mm，流动相：80％CO2、20％MeOH(0.3％iPrNH2)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出42mg残余物，将该残余物吸收于ACN和水(1/5，20mL)中并且冻干以给出35mg化合物12，米黄色粉末(54％)。
实例A13：化合物13的制备
a-中间体37的合成：
向4(100mg，0.26mmol)在干燥DMF(1.5mL)中的溶液中添加NaH 60％(11.4mg，0.29mmol)。在15min之后，添加氯乙酸乙酯(30.8μL，0.29mmol)。在30min之后，将该反应混合物用冰进行淬灭并且用水稀释。将水层用DCM(3x25mL)萃取，并且将合并的有机层经MgSO4干燥，在真空中蒸发以提供140mg，将其在Et2O中研磨并且过滤出以提供103mg中间体37，黄色固体(84％)。
b-中间体38的合成：
向37(337mg，0.72mmol)在EtOH(6.5mL)和H2O(6.5mL)的混合物中的溶液中添加KOH(402mg，7.16mmol)。将该反应混合物回流2h并且冷却至室温。在减压下蒸发之后，将该粗品吸收于1N HCl中并且将该黄色沉淀物过滤以提供339mg中间体38，黄色粉末(定量的)。
c-化合物13的合成
向38(297mg，0.62mmol)在DMF(7mL)中的混合物中顺序地添加EDCI(192mg，1.24mmol)、HOBT(92.1mg，0.68mmol)并且逐滴添加Et3N(0.27mL，1.92mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并且用水稀释。将有机层用DCM(3x75mL)萃取，并且将合并的有机层用10％KHSO4溶液(50mL)、饱和NaHCO3溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并且过滤。将溶剂在真空中蒸发并且提供102mg黄色固体，将该黄色固体在iPr2O中研磨，过滤出并且干燥以提供85mg化合物13，黄色固体(32％)。m.p.＝157℃，248℃(多晶型物，DSC)。
实例A14：化合物14的制备
a-中间体39的合成：
向嘧啶-4-羧酸甲酯(10.0g，72.4mmol)和ACN(1.89mL，36.2mmol)在干燥THF(100mL)中的溶液中缓慢添加在甲苯中的2-甲基-2-丁醇钾(16.8mL，29.0mmol)。将该反应在室温下搅拌18h，用水淬灭并且在真空中蒸发。将该固体用最少的冷EtOH吸收，在玻璃料上过滤，用Et2O洗涤(三次)并且干燥，以给出5.55g中间体39，棕色固体(83％)。将中间体39不经纯化而用于下一反应步骤中。
b-中间体40的合成：
向39(5.55g，30.0mmol)在EtOH(64mL)中的悬浮液中添加肼基甲酸乙酯(4.78g，45.9mmol)和在H2O中37％的HCl(3.52mL，42.2mmol)。将该混合物在50℃下搅拌1h，然后冷却至室温。将沉淀物在玻璃料上过滤并且用EtOH冲洗。将滤液在真空中蒸发并且吸收于DCM中。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并且在真空中蒸发以给出3.68g结晶的中间体40，黄色油状物(53％)。
c-中间体41的合成：
在0℃下，向40(3.68g，15.8mmoL)在DCM(140mL)中的溶液中分部分地添加NBS(3.09g，17.4mmol)。将该混合物在0℃下搅拌1h，然后添加水。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤出并且在真空中蒸发以给出棕色油状物，将该棕色油状物在Et2O中研磨并且在真空中干燥以给出4.24g中间体41，棕色固体(86％)。
d-中间体42的合成：
向41(4.24g，13.6mmol)在MeOH(130mL)中的溶液中添加Et3N(18.9mL，136mmol)，将该溶液在室温下搅拌18h并且将该溶剂在真空中蒸发以给出棕色油状物。将该油状物稀释于最少的DCM中并且添加Et2O。将形成的沉淀物在玻璃料上过滤，以给出棕色固体残余物。将滤液在真空中蒸发以给出棕色残余物，将该残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，80g Grace，固体沉积物，流动相梯度：从DCM100％至DCM 90％、MeOH 10％)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥以给出1.18g中间体42，白色固体(36％)。
e-中间体43的合成：
向42(1.15g，4.79mmol)在DMF(18mL)中的溶液中添加DIPEA(2.06mL，12.0mmol)和5(1.69g，5.75mmol)。将该溶液在90℃下加热18h，然后冷却至室温，并且在真空中蒸发以给出4.22g黑色油状物。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，120g Grace，固体沉积物，流动相梯度：从DCM 100％至DCM 95％、MeOH 5％)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥以给出448mg中间体43，灰白色固体(35％)。
f-中间体44的合成：
■第一方法：
向4-羟基苯硼酸频哪醇酯(5.00g，22.7mmol)、4-(1-甲基乙基)-苯甲醇(5.12g，34.1mmol)、以及负载型PPh3(8.94g，34.1mmol)在干燥DCM(150mL)中的悬浮液添加DBAD(7.85g，34.1mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌18h。然后将该反应混合物经玻璃料过滤并用EtOAc洗涤。将滤液在真空中蒸发以给出残余物(27g)，黄色油状物。将该残余物通过色谱法在硅胶上(不规则SiOH 15-40μm，150g，流动相：90％庚烷，10％EtOAc)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发，以给出8.00g中间体44，白色胶状物(定量的)。
■第二方法：
在室温下将4-异丙基苄基溴(7.00g，31.8mmol)在ACN(75mL)中的溶液用K2CO3(5.28g，38.2mmol)和4-羟基苯硼酸频哪醇酯(6.03mL，35.0mmol)进行处理。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，将该反应混合物在垫上过滤并且用DCM冲涤。将溶剂蒸发至体积100mL并且添加Et2O和庚烷。将溶剂在真空中蒸发以提供12.36g黄色固体残余物。将此残余物通过制备型LC(规则SiOH 50μm，220g Grace，流动相梯度：从庚烷100％至庚烷80％、EtOAc 20％)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥以给出9.88g中间体44，白色粘性固体(88％)。
g-化合物14的合成
将在密封管中的43(150mg，564μmol)、44(200mg，564μmol)以及K3PO4(479mg，2.26mmol)在1，4-二噁烷(5.60mL)和H2O(1.20mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd2(dba)3(30.1mg，28.2μmol)和P(tBu)3.HBF4(16.4mg，56.4μmol)，并且将该混合物再次用N2吹扫并在60℃下加热18h。将该混合物用DCM和水稀释，将有机层分离、经MgSO4干燥、过滤出并在真空中蒸发以给出866mg棕色残余物。将该残余物通过制备型LC(固定相：球形裸二氧化硅5μm 150x30.0mm，流动相梯度：从71％庚烷、1％MeOH(+10％NH4OH)、28％EtOAc至0％庚烷、20％MeOH(+10％NH4OH)、80％EtOAc)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出无色油状物，将该无色油状物在Et2O中进行研磨并且在真空中干燥以给出36mg化合物14，淡黄色固体(16％)。m.p.＝109℃(dsc)。
实例A15：化合物15的制备
将在密封管中的43(150mg，564μmol)、18(209mg，564μmol)以及K3PO4(479mg，2.26mmol)在1，4-二噁烷(5.60mL)和H2O(1.20mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd2(dba)3(30.1mg，28.2μmol)和P(tBu)3.HBF4(16.4mg，56.4μmol)，并且将该混合物再次用N2吹扫并在60℃下加热18h。将该混合物用DCM和水稀释，将有机层分离、经MgSO4干燥、过滤出并在真空中蒸发以给出350mg。将该残余物通过制备型LC(固定相：球形裸二氧化硅5μm 150x30.0mm，流动相梯度：从71％庚烷、1％MeOH(+10％NH4OH)、28％EtOAc至0％庚烷、20％MeOH(+10％NH4OH)、80％EtOAc)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出无色油状物，将该无色油状物在Et2O中进行研磨并且在真空中干燥以给出11mg化合物15，黄色泡沫(5％)。
实例A16：化合物16的制备
a-中间体45的合成：
向4(2.00g，5.20mmoL)在吡啶(838μL)中的悬浮液中添加丙烯酸乙酯(11.0mL，103mmol)。使用具有功率输出范围从0至400W的一个单模微波(Biotage Initiator EXP 60)，将该反应在150℃下加热保持1h[固定的保持时间]。将该反应混合物冷却至室温并且将沉淀物过滤出并用Et2O洗涤以给出1.50g中间体45，白色固体(60％)。将中间体45不经纯化而用于下一反应步骤。
b-化合物16的合成
向45(478mg，0.986mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌混合物中添加Cs2CO3(1.61g，4.93mmol)。在1小时30分钟之后，将该反应蒸发至干燥并且吸收于DCM(100mL)中。将有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，并且经MgSO4干燥。将溶剂在真空中蒸发以提供771mg的米黄色固体。将该固体溶解于ACN(20mL)中并且添加iPr2O(100mL)。过滤出沉淀物。将滤液在真空中蒸发以提供229mg米黄色固体，将该米黄色固体通过制备型LC(规则SiOH 50μm，24g Grace，干法装载，流动相梯度：从DCM 100％至DCM 60％、丙酮40％)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出85mg化合物16，白色固体(20％)。m.p.＝290℃(dsc)。
实例A17：化合物17和化合物A的制备
■第一方法：
向化合物16(175mg，0.399mmol)在THF(5mL)中的混合物中逐滴添加硼烷四氢呋喃络合物(2.00mL，1.99mmol)。将该反应在70℃下加热2h并且冷却至室温。然后，在添加6N HCl(2mL)之前，小心添加MeOH(2mL)。将该均质溶液在室温下搅拌30min，并且在真空中蒸发。然后将该粗混合物用30％NaOH溶液碱化直到pH 14。将水层用DCM(3x50mL)萃取，并且将合并的有机层用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，并且在真空中蒸发以提供98mg浅黄色固体。将该残余物通过制备型LC(规则SiOH50μm，24g Grace，固体样品，流动相梯度：从DCM 100％至DCM60％、丙酮40％)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥。将残余物在Et2O中研磨，过滤并且干燥，以给出36mg化合物17，白色粉末(21％)。m.p.＝205℃(dsc)。
■第二方法：
a-化合物A(具有式(I’)的化合物)的合成
向4(5.00g，13.0mmol)在乙酸(50mL)中的溶液中添加1，1，3，3-四甲氧基丙烷(2.57mL，15.6mmol)。将该混合物在110℃下加热16h。将该混合物蒸发到干燥，并且与甲苯共蒸发(3次)。将该残余物吸收于DCM中并且用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发以给出5.43g化合物A，棕色固体(99％)。将该产物不经进一步纯化而用于下一步骤中。
b-化合物17的合成
在室温下向化合物A(600mg，1.43mmol)在EtOH(6ml)中的混合物中添加NaBH4(108mg，2.85mmol)。将该混合物在80℃加热1h，然后冷却至室温，用水淬灭并且蒸发直至干燥。将残余物吸收于DCM中，并且用水进行洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤出并在真空中蒸发以给出600mg化合物17，黄色固体(99％)。
实例A18：化合物18和化合物B的制备
a-中间体47的合成：
在0℃下，向6(500mg，2.71mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加在水中37％的HCl(0.25mL)和肼基甲酸乙酯(339mg，3.26mmol)。将该溶液在室温下搅拌18h并且然后添加K2CO3(225mg，1.63mmol)。将该混合物在90℃下加热1h并且然后在真空中蒸发。将残余物用EtOAc稀释并且用水洗涤。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤出并且在真空中蒸发以给出315mg，将其在Et2O中研磨并且在玻璃料上过滤以给出161mg中间体47，白色固体(37％)。
b-中间体48的合成：
向47(161mg，1.00mmol)在乙酸(2.8mL)中的溶液中添加1，1，3，3-四甲氧基丙烷(0.199mL，1.21mmol)。将该溶液在110℃下加热16h，然后，在真空中蒸发并且与甲苯共蒸发两次。将该残余物溶解于DCM中并且用饱和NaHCO3水溶液中和。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤出并在真空中蒸发以给出189mg中间体48，米黄色固体(96％)。
c-中间体49的合成：
在室温下向48(560mg，2.85mmol)在ACN(10mL)中的溶液中逐滴添加在ACN(10mL)中的NBS(533mg，3.00mmol)。将该溶液在室温下搅拌1h并且在真空中除去溶剂。将DCM和饱和NaHCO3水溶液添加到残余物中，将有机层分离，经MgSO4干燥、过滤出并且在真空中蒸发以给出900mg呈白色固体的中间体49(定量产量)。
d-化合物B(具有式(I’)的化合物)的合成
在密封管中，将49(470mg，1.71mmol)、18(949mg，2.56mmol)和K3PO4(1.45g，6.83mmol)在1，4-二噁烷(7.50mL)和H2O(2.70mL)中的混合物用N2小心吹扫。添加PdCl2(dppf)2(140mg，171μmol)并将该反应混合物再次用N2吹扫一次。然后将该管密封，并且将该反应混合物在80℃下加热18h。将该粗材料稀释于DCM中并且用水洗涤。将该有机层分离，经MgSO4干燥并且在真空中蒸发，以给出986mg的棕色油状物。将这种油状物和另一批(在相同的条件下用100mg的反应物49)组合并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，80g Grace，流动相梯度：从DCM 100％至DCM 90％、丙酮10％)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥以给出635mg结晶的黄色油状物。将残余物在Et2O中研磨一次，在戊烷中研磨两次，过滤出并且在真空中干燥，以给出517mg化合物B，淡黄色固体(57％)。m.p.＝187℃(DSC)。
e-化合物18的合成
在室温下向化合物B(100mg，0.228mmol)在EtOH(1ml)中的混合物中添加NaBH4(17mg，0.456mmol)。将该混合物在80℃下加热1h并且然后冷却至室温。将这种混合物和在相同条件下的另一批以相同的量组合，用水淬灭并且蒸发直至干燥。将残余物吸收于DCM中，并且用水进行洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发，以给出结晶的黄色油状物。将产物在Et2O中研磨并且在玻璃料上过滤，以给出108mg淡黄色固体。将该固体和滤液组合并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，24g Grace，流动相梯度：从DCM 100％至DCM 98％、MeOH 2％)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出淡黄色油状物，将该淡黄色油状物在Et2O中进行研磨。将所获得的灰白色固体过滤并且在真空中干燥以给出143mg化合物18(71％)。m.p.＝188℃(DSC)。
实例A19：化合物19的制备
向化合物17(300mg，0.707mmol)在DCM(7.2mL)中的溶液中添加多聚甲醛(21mg，2当量的单体)和NaBH(OAc)3(600mg，2.83mmol)，并且将该混合物在50℃下加热18h。然后添加多聚甲醛(21mg，2当量的单体)和NaBH(OAc)3(300mg，1.41mmol)并且将该混合物回流3h。在冷却至室温之后，添加水和DCM。将有机层分离，用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤出并且在真空中蒸发以给出残余物。将这种残余物和另一批(在相同的条件下用50mg的化合物17)组合并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，10g MERCK，流动相梯度：从DCM 70％、EtOAc 30％至DCM 20％、EtOAc 80％)进行纯化。收集所希望的级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出无色油状物，将该无色油状物在Et2O中研磨、过滤并且干燥以给出226mg灰白色固体。将此固体通过非手性SFC(固定相：Chiralpak IA 5μm 250*20mm，流动相：70％CO2，30％MeOH)再次进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥以给出无色油状物，将该无色油状物在Et2O中研磨、过滤并干燥以给出137mg产物，将该产物在最少的MeOH中小心地加热直到完全溶解。然后允许该溶剂在室温下缓慢蒸发过夜。将该固体在高真空中干燥(45℃)过夜以给出134mg化合物19，白色固体(37％)。m.p.＝120℃(DSC)。
实例A20：化合物20的制备
a-中间体51的合成：
向45(1.50g，3.10mmol)在DCE(30mL)中的溶液中添加(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酸酯(1.17mL，6.19mmol)和NaBH(OAc)3(2.62g，12.4mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌96h。向该混合物中添加水和DCM，并且将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤出并且在真空中蒸发以给出4.3g的黄色残余物。将该残余物在Et2O中研磨，将沉淀物在玻璃料上过滤出并用Et2O洗涤(两次)。将滤液在真空中蒸发以给出2.68g中间体51，黄色油状物(定量的；纯度91％)。
b-中间体52的合成：
向51(1.30g，不纯的)在MeOH(10mL)中的悬浮液中添加Cs2CO3(2.27g，6.98mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌18h。在真空中除去溶剂，并且将残余物用DCM和水稀释。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤出并在真空下蒸发。将所获得的固体在Et2O中研磨并且在玻璃料上过滤以给出白色固体。将滤液在真空中蒸发以给出660mg的淡黄色油状物，将该淡黄色油状物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，30g Merck，流动相梯度：从DCM 100％至DCM 90％、MeOH 10％)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥以给出255mg中间体52，无色油状物，以及17mg化合物20，白色固体(3％)。
c-化合物20的合成
在0℃下，向52(255mg，0.427mmoL)在THF(4.30mL)中的溶液中添加TBAF(430μL，0.430mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌2h并且在室温下搅拌20h。将粗混合物用水和DCM稀释。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤出并且在真空中蒸发以给出216mg白色固体。将216mg和17mg(在前一步骤中获得的)组合以给出233mg，将其再结晶，小心地在最少的EtOH中加热直到完全溶解。在冷却之后，将沉淀物在玻璃料上进行过滤，并且将该固体用Et2O洗涤(两次)，然后在高真空下在50℃下干燥18h，以给出178mg化合物20，白色固体(81％)。m.p.＝205℃(DSC)。
实例A21：化合物21的制备
向52(500mg，838μmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴添加BH3.THF(4.20mL，4.20mmol)。将该溶液在70℃下加热2h并且冷却至室温。添加3N HCl水溶液并且将该溶液搅拌15min。然后添加10％K2CO3水溶液以达到pH 10，并且添加EtOAc。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤出并在真空中蒸发以给出510mg黄色油状物。将这种油状物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，24g Grace，流动相梯度：从DCM 100％至DCM 95％、MeOH 5％)进行纯化。收集所希望的级分并且将溶剂蒸发直至干燥以给出58mg无色油状物(不纯的)以及369mg黄色油状物，将该黄色油状物溶解在DCM中并且添加3N HCl水溶液。将该混合物搅拌96h，然后用饱和NaHCO3水溶液碱化并且用DCM萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤出并在真空中蒸发以给出234mg淡黄色油状物，将该淡黄色油状物在Et2O中研磨。将沉淀物在玻璃料上进行过滤，并且将该固体在50℃下在高真空下干燥2h，以给出175mg化合物21，黄色固体(45％)。m.p.＝147℃(dsc)。
实例A22：化合物22的制备
向化合物16(300mg，0.684mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加氧化银(I)(160mg，0.684mmol)和MeI(44.8μL，0.718mmol)。将该反应在室温下搅拌5h并且用DCM稀释。将该粗品在二氧化硅垫上过滤并且用DCM(25mL)和在DCM中的10％MeOH(25mL)洗涤。将滤液蒸发至干燥以提供320mg残余物，将该残余物通过制备型LC(规则SiOH 50μm，24g Grace，干法装载，流动相梯度：从DCM100％至DCM 90％、甲醇10％)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥。将产物在Et2O中研磨，过滤出并且干燥，以给出92mg化合物22，白色粉末(30％)。m.p.＝160℃(dsc)。
实例A23：化合物23、化合物C和化合物D的制备
a-中间体53的合成：
在50℃下将9(730mg，3.05mmol)和乙酰乙醛乙酸二甲酯(807μL，6.11mmol)在EtOH(15mL)和乙酸(175μL，3.05mmol)中的溶液搅拌17h。将该反应混合物浓缩并且在玻璃料上过滤。将该固体用Et2O洗涤以给出650mg中间体53，白色固体(74％)。
b-化合物C(具有式(I’)的化合物)的合成：
将53(625mg，2.16mmol)和18(1.20g，3.24mmol)在1，4-二噁烷(8mL)和H2O(4mL)中的溶液用K3PO4(1.15g，5.40mmol)进行处理并用N2进行吹扫。然后添加PdCl2(dppf)2(142mg，173μmol)并且将该反应混合物用N2小心吹扫。使用具有功率输出范围从0至400W的一个单模微波(Biotage Initiator EXP 60)，将该混合物在120℃下加热保持25分钟[固定的保持时间]。将该粗混合物稀释于DCM和水中。将有机层分离，经MgSO4干燥并且在真空中蒸发以给出残余物。将该残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，50g Merck，流动相梯度：从DCM 100％至DCM95％、MeOH5％)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出550mg化合物C，米黄色固体(56％)。
c-化合物D(具有式(I’)的化合物)的合成：
将化合物C(550mg，1.22mmol)在1，4-二噁烷(25mL)中的溶液用二氧化硒(405mg，3.65mmol)进行处理，并且在80℃下搅拌17h。然后将该反应混合物过滤并且在真空中蒸发以给出640mg棕色固体。将此固体溶解于MeOH(15mL)并且用H2SO4(26μL，0.486mmol)处理。将该反应混合物在80℃下搅拌4h。将该反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，经MgSO4干燥，并且在真空中蒸发以给出580mg化合物D，黄色固体(96％)。
d-化合物23的合成
向在密封管中的化合物D(580mg，1.17mmoL)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液中添加氯化钙(519mg，4.67mmoL)和NaBH4(354mg，9.35mmol)。将该混合物在80℃下加热5分钟。在冷却至室温之后，添加水和DCM。将该有机层分离，经MgSO4干燥，过滤出并且在真空中蒸发，以给出黄色油状物。将这种油状物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，80g，Grace，流动相梯度：从DCM 100％至DCM 92％、MeOH 8％)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出195mg化合物23，白色固体(35％)。
实例A24：化合物24、化合物E、化合物F和化合物G的制备
a-化合物E(具有式(I’)的化合物)的合成：
向4(100mg，0.26mmol)和1，3-二甲基尿嘧啶(104mg，0.742mmol)在2-甲基-2-丁醇(2.5mL)中的悬浮液中添加乙醇钠(0.253mL，0.78mmol)。将该反应在110℃下加热过夜并且冷却至室温。向该混合物添加水并用DCM萃取水层。将合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在真空中蒸发以提供120mg。将该残余物通过制备型LC(规则SiOH 50μm，30g Merck，液体装载，流动相梯度：从DCM 100％至DCM 90％、MeOH 10％)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出80mg化合物E，米黄色粉末(70％)。m.p.＝243℃(dsc)。
b-化合物F(具有式(I’)的化合物)的合成：
向化合物E(1.31g，3.00mmol)在DCE(30mL)中的悬浮液中添加SOCl2(2.18mL，30.0mmol)和DMF(0.232mL，3.00mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌过夜，冷却至室温并且在真空中蒸发。将残余物与甲苯共蒸发(3次)以提供橙色固体，将该橙色固体在Et2O中研磨并且过滤出以提供1.21g化合物F，橙色固体(88％)。
c-化合物G(具有式(I’)的化合物)的合成：
向在钢制密封反应器中的化合物F(1.20g，2.64mmol)和Et3N(1.47mL，10.6mmol)在MeOH(45mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(29.6mg，0.132mmol)和1，2-双(二苯基膦基)乙烷(105mg，0.264mmol)。将该反应器小心封闭并且用CO吹扫(3次)。然后将该反应在CO气氛(100psi)下在100℃搅拌过夜。将该反应冷却至室温，用DCM稀释并且在二氧化硅垫上过滤。将二氧化硅添加到滤液中，并且将该混合物在真空中蒸发以给出残余物。将该残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，120g Grace，固体沉积物，流动相梯度：从庚烷50％、EtOAc 50％至庚烷30％、EtOAc 70％)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出1.00g化合物G，橙色固体(79％)。
d-化合物24的合成：
向在密封管中的化合物G(300mg，0.627mmoL)在干燥THF(6mL)和干燥MeOH(6mL)中的溶液中添加氯化钙(278mg，2.51mmoL)和NaBH4(190mg，5.02mmol)。将该混合物在110℃下加热5min。在冷却至室温之后，添加水并且在真空除去溶剂。向残余物中添加DCM，并且将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤出并且在真空中蒸发以给出434mg的黄色油状物。将此油状物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，12g Grace，流动相梯度：从DCM 100％至DCM 90％、iPrOH 10％)进行纯化。收集所希望的级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出316mg的白色固体。将该固体放入小瓶中并且在最少的MeOH中再结晶。在冷却之后，将所获得的固体在真空中干燥(50℃)持续2h以给出269mg白色固体。将此固体从ACN中再结晶。将沉淀物在玻璃料上进行过滤，并在真空中蒸发滤液。将该再结晶重复一次。将该固体在高真空中在55℃下干燥3h以给出165mg化合物24，白色固体(58％)。m.p.＝199℃(DSC)。
实例A25：化合物25和化合物H的制备
a-化合物H(具有式(I’)的化合物)的合成：
将丙酮酸乙酯(0.173mL，1.56mmol)和N，N-二甲基甲酰胺乙酸二甲酯(0.207mL，1.56mmol)的混合物在100℃下加热30min。然后，将该混合物冷却至室温，并且添加乙酸(5mL)和4(500mg，1.30mmol)并且将该反应在100℃下加热1h。在真空中蒸发这些溶剂并且将残余物与甲苯共蒸发(3次)。将粗品吸收于DCM中并且用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在真空中蒸发以提供365mg深黄色油状物。将该残余物通过制备型LC(规则SiOH 50μm，24g Grace，液体装载，流动相梯度：从DCM 100％至DCM 60％、EtOAc 40％)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出140mg化合物H，橙色粉末(22％)。m.p.＝128℃和140℃多晶型物(DSC)。
b-化合物25的合成
向化合物H(110mg，0.223mmol)在EtOH(4mL)中的悬浮液中添加NaBH4(16.9mg，0.447mmol)。将该反应在80℃下加热1h并且冷却至室温。添加水并且将该混合物蒸发至干燥。然后，将该残余物吸收于DCM中，用水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中蒸发以提供152mg米黄色固体。将该粗物质与另一批(在相同条件下用30mg的化合物H作为反应物)组合并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，24g Grace Resolv，流动相梯度：从DCM 100％至DCM 90％、MeOH 10％)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出60mg化合物25，淡米黄色固体(46％)。m.p.＝155℃(dsc)。
实例A26：化合物26和化合物J的制备
a-化合物J(具有式(I’)的化合物)的合成：
使用具有功率输出范围从0至400W的一个单模微波(Biotage Initiator EXP 60)，将化合物H(386mg，0.807mmol)在甲胺在2M THF(8.07mL，16.1mmol)中的混合物在120℃下加热保持1h[固定的保持时间]。在冷却至室温之后，将该混合物蒸发至干燥以提供380mg深橙色油状物。将该粗混合物通过制备型LC(规则SiOH 50μm，24g Grace，固体样品，流动相：DCM 100％至DCM 90％、MeOH 10％)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出159mg黄色固体(41％)。将此固体在Et2O中研磨，过滤出并且干燥，以给出101mg化合物J，黄色固体(26％)。M.p.＝207℃(dsc)。
b-化合物26的合成
向化合物J(86mg，0.18mmol)在EtOH(2mL)中的悬浮液中添加NaBH4(13.6mg，0.36mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌30min并且然后冷却至室温。将该混合物用水淬灭并且在减压下蒸发到干燥。将该粗混合物吸收于DCM中并且用水、饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥并在真空中蒸发。将该油状物吸收于Et2O和庚烷中。将该溶液在真空中蒸发，以提供86mg化合物26，淡米黄色固体(99％)。
实例A27：化合物27的制备
在N2下向化合物26(343mg，0.712mmol)在干燥THF(8.5mL)中的溶液中添加BH3.THF(3.56mL，3.56mmol)。将该反应在70℃下搅拌3h并且冷却至室温。然后，小心添加MeOH和3N HCl并且将该混合物搅拌过夜。添加10％K2CO3溶液直到pH 9。在溶剂蒸发之后，将残余物吸收于水和DCM中。用DCM萃取水层(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤出并且在真空中蒸发以给出336mg黄色固体。将残余物通过制备型LC(规则SiOH 50μm，12g Grace，固体装载，流动相：DCM 100％至DCM 80％、MeOH 20％)进行纯化。收集所希望的级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出67mg灰白色固体。将该固体通过反相(固定相：X-桥-C18 5μm30*150mm，流动相梯度：从70％HCOONH4 0.5％w/w水溶液(pH＝4.5)、30％ACN到100％ACN)进行纯化。收集纯级分并且将溶剂蒸发直至干燥，以给出15mg化合物27(0.8HCOOH)，呈米黄色固体(4％)。
已经制备了列于下表1中的化合物。如在此提供的化合物中的盐化学计量或酸含量的值是以实验方式获得的那些并且可能依赖于使用的分析方法而有所不同(对于化合物27，使用1H NMR)。在没有指明盐形式的情况下，该化合物作为游离碱获得。能通过使用本领域的普通技术人员已知的典型的程序容易获得这些游离碱的盐形式。
表1：化合物
分析部分
LCMS(液相色谱法/质谱法)
LCMS通用程序
如相应方法中所指定的使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器和柱进行高效液相色谱法(HPLC)测量。如果必要的话，包括其他检测器(参见下文的方法表格)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在熟练人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。
通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么所报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(例如Br、Cl)来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有通常与使用的方法相关的实验不确定性。
在下文中，“SQD”是指单四极检测器，“RT”是指室温，“BEH”是指桥连的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合体，“HSS”是指高强度二氧化硅，“DAD”是指二极管阵列检测器。
表2：LCMS方法代码(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)。
熔点
对于许多化合物来说，用DSC 1STAReSystem(来自梅特勒托利多)来确定熔点(m.p.)。使用10℃/分钟直至350℃的温度梯度来测量熔点。通过峰值给出熔点。
分析测量的结果示于表3中。
表3：保留时间(Rt)以min计，[M+H]+峰(质子化分子)，LCMS方法和m.p.(熔点以℃计)(n.d.是指未确定)。
NMR
使用以下仪器进行NMR：Bruker Avance 500光谱仪(配备具有z梯度的反向三重共振(1H、13C、15N TXI)探头，并且针对质子在500Mhz下工作以及针对碳在125MHz下工作)，或Bruker 400光谱仪(配备具有z梯度的反向共振(1H、13C、SEI)探头，并且在针对质子在400Mhz下工作)。
表4：1H NMR结果
药理学
Ros1酶法测定
将化合物点涂到白色的384孔Proxiplate加板(铂金爱默尔(Perkin Elmer))上，将5μl的酶混合物(0.5μg/ml Ros1酶、50mM Tris-HCl pH7.5、1mM EGTA、10mM MgCl2、0.01％Tween-20)和5μl的底物混合物(6μg/ml IRS-Tide[美国肽公司(American Peptide Company)]、20μM ATP、13.33μCi/ml ATP(腺苷5′-三磷酸)P33、50mM Tris-HCl pH7.5、1mM EGTA(乙二醇-双(2-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸)、10mM MgCl2、0.01％Tween-20)添加至该板上。在室温下培养120分钟后，添加包含2mg/ml偶合链霉亲和素的聚苯乙烯成像珠(安玛西亚公司(Amersham Biosciences))的10μl的停止反应缓冲液(5mM EDTA、50μM ATP、0.1％BSA(牛血清白蛋白)、0.1％Triton X-100、50mM Tris-HCl pH7.5、1mM EGTA、10mM MgCl2、0.01％Tween-20)并在室温下培养15分钟。将板以1500rpm离心3分钟并在LEAD探索者成像系统(seeker imaging system)(美国通用电气公司(GE))上检测信号。
在本测定中，确定不同化合物浓度(范围从10μM至0.3nM)的抑制作用并用其来计算IC50(M)和pIC50(-logIC50)的值。
Ba/F3-Ros1细胞增殖测定
使用包含三种不同版本的Ros1的Ba/F3细胞进行该测定：野生型蛋白质、在看家残基处有突变的蛋白质(L2026M)、以及具有在来自对克唑替尼治疗抗性的病人的肿瘤中鉴定的突变的蛋白质(G2032R)。将化合物溶解在100％DMSO(二甲亚砜)中并喷洒进聚苯乙烯、组织培养处理过的384孔板。将50μl体积的包含20000Ba/F3-Ros1细胞的细胞培养基(酚红自由RPMI-1640、10％FBS(胎牛血清)、2mM L-谷氨酰胺)添加至每个孔并将这些板置于37℃和5％CO2的培养箱中。24h后，将10μl的阿尔玛蓝溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mM刃天青和100mM磷酸盐缓冲液)添加到这些孔中，在RFU’s(相对荧光单位)(ex.540nm.，em.590nm.)在荧光读板机上被测量之前，将这些孔中的溶液在37℃和5％CO2下培养4小时。
在本测定中，确定不同化合物浓度(范围从10μM至0.3nM)的抑制作用并用其来计算IC50(M)和pIC50(-logIC50)的值。
作为计数筛选，在10ng/ml鼠IL-3存在下针对野生型蛋白质进行相同试验。
HCC78细胞增殖测定
将在180μl的细胞培养基(RPMI-1640、10％FBS、2mM L-谷氨酰胺、10mM Hepes、1mM丙酮酸钠、4.5g/L葡萄糖、1.5g/L碳酸氢钠、25μg/ml庆大霉素)中的大约1000HCC78非小细胞肺癌细胞接种于96孔聚苯乙烯、组织培养处理过的板的每个孔中并在37℃和5％CO2下培养。24h后，将化合物稀释于细胞培养基中，从该培养基中取20μl添加至包含细胞的孔中并在37℃和5％CO2下培养4天。在PBS(磷酸盐缓冲盐水)中制备5mg/ml的四唑染料MTT的溶液并将25μl添加至每个孔中。2小时后，在538nm处的吸光度被确定前去除该培养基并用125μL的4/1DMSO/甘氨酸缓冲液(0.1M甘氨酸，0.1M NaCl，pH 10.5)取代。
在本测定中，确定不同化合物浓度(范围从10μM至30nM)的抑制作用并用其来计算EC50(M)和pEC50(-logEC50)的值。
在HCC78细胞中的pROS1免疫荧光测定
将在180μl的细胞培养基(RPMI-1640、10％FBS、2mM L-谷氨酰胺、10mM Hepes、1mM丙酮酸钠、4.5g/L葡萄糖、1.5g/L碳酸氢钠、25μg/ml庆大霉素)中的大约20000HCC78非小细胞肺癌细胞接种于96孔聚苯乙烯、多-D-赖氨酸包衣的板的每个孔中并在37℃和5％CO2下培养。24h后，将化合物稀释于细胞培养基中，从该培养基中取20μl添加至包含细胞的孔中并在37℃和5％CO2下培养4小时。去除该培养基并通过添加100μl的在TBS(tris-缓冲盐水)(50mM Tris.HCl，pH7.4，150mM NaCl)中的5％甲醛来固定这些细胞，并在室温下培养15分钟。去除该甲醛并在室温下用甲醇取代10min，之后用包含1％Triton X-100的TBS洗涤这些细胞三次并在室温下培养于Odyssee(Li-Cor)封闭液中1h。然后在室温下将这些细胞与针对Ros pY2274(cst.3078)的在封闭液中稀释1/200的第一兔抗体一起培养24小时。用包含1％Triton X-100的TBS洗涤这些细胞三次，并在室温下和与在封闭液中的荧光染料Alexafluor 680轭合的第二抗兔抗体一起培养1小时。在用荧光成像仪在700nm处测量RFUs(相对荧光单位)之前，用包含1％Triton X-100的TBS洗涤这些细胞三次并静置至干。
使用稀释1/1000的总Ros1抗体(sc-6347)(而非Ros1 pY2274抗体)和作为第二抗体的与IRDye800cw轭合的抗山羊抗体进行相同的实验。在800nM处测量RFUs。来自总Ros1检测的信号用来标准化Ros1pY2274值。
在本测定中，确定不同化合物浓度(范围从10μM至3nM)的抑制作用并用其来计算IC50(M)和pIC50(.logIC50)的值。
上述体外测量的结果示于表5中。
患Ba/F3-Ros1肿瘤的老鼠中的疗效研究
将大约2×106个包含野生型或L2026M突变Ros1的Ba/F3细胞接种到NMRI裸鼠的腹股沟区。当产生的肿瘤的体积达到250至350mm3时，随机地将小鼠分配到不同的处理组(每组8至12只小鼠)。将配制在20％环糊精中的化合物以各种剂量持续十天每天一次(QD)或两次(BID)灌胃给小鼠。通过使用下述常见公式：肿瘤体积(mm3)＝(a×b2/2)，在处理前的第1天并且然后在该研究的持续时间里每周两次用卡尺测量以确定肿瘤体积；其中‘a’代表肿瘤长度，并且‘b’代表肿瘤宽度。基于在最后相对肿瘤体积方面的改变，在该研究结束的时候，计算处理/对照(T/C)比值。
将大约2×106个包含G2032R突变Ros1的Ba/F3细胞接种到NMRI裸鼠的腹股沟区。当产生的肿瘤的体积达到250至350mm3时，随机地将小鼠分配到不同的处理组(每组8至12只小鼠)。将配制在20％环糊精中的化合物以各种剂量持续十天每天一次(QD)或两次(BID)灌胃给小鼠(对于在该研究中使用的给药频率，参见以下表)。通过使用下述常见公式：肿瘤体积(mm3)＝(a×b2/2)，在处理前的第1天并且然后在该研究的持续时间里每周两次用卡尺测量以确定肿瘤体积；其中‘a’代表肿瘤长度，并且‘b’代表肿瘤宽度。基于在最后相对肿瘤体积方面的改变，在该研究结束的时候，计算处理/对照(T/C)比值。
组合物实例
如遍及这些实例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及具有式(I)或(I’)的化合物，包括其任何互变异构体或立体异构形式，或其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物；具体涉及这些示例性化合物中的任何一种。
用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：
1.片剂
2.悬浮液
制备一种用于经口给予的水性悬浮液，以使得每毫升含有1到5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇以及水(补足到1ml)。
3.注射剂
通过在0.9％NaCl溶液中或在按体积计10％丙二醇的水溶液中搅拌1.5％(重量/体积)的活性成分来制备一种肠胃外组合物。
4.软膏剂
在此实例中，可以将活性成分替代为相同量的根据本发明的任何化合物，特别是相同量的任何示例性化合物。