本发明涉及一种合成1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的关键中间体4-BMA的制备方法，属于碳青霉烯抗生素合成技术领域。
背景技术：
1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核(简称MAP)，化学名称为(4R，5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-3-二苯基磷酰氧基碳青霉烯-2-羧酸对硝基苄酯，结构式如下：
1β-甲基碳青霉烯类抗生素，不仅抗菌谱广，抗菌活性强，而且具有良好的化学稳定性。1β-甲基碳青霉烯类抗生素已商品化的有美罗培南、厄他培南、多尼培南、比阿培南等，它们对许多耐药菌有很好的抗菌作用，尤其是对B型酶具有相当强的抑制作用，是一系列独特的抑制β-内酰胺酶的抑制剂，它们均以MAP为母核。
目前，1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核(简称MAP)的合成路线，大致如下：首先合成单环β-内酰胺(简称4-AA，IV)；接着4-AA的C-4位立体选择性地引入1β-甲基侧链得到中间体4-BMA(VI)；最后合环反应得到1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核(简称MAP，XI)。
4-BMA是合成MAP的关键中间体，化学名称：(3R，4R)4-乙酸基-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮，化学式：C14H27NO4Si，分子量：301.45。目前合成方法比较多，大致可以归纳为以下几种：
方案1：是采用4-AA为原料，通过苯磺酸钠与其反应取代了C-4位置的β-乙酰氧基，接着用格式试剂取代苯磺酸基的位置，再通过Binaphos催化剂不对称加氢并引入醛基，最后通过次氯酸钠氧化醛基得到4-BMA。
这条路线中的乙烯格式试剂价格昂贵，并且不稳定，合成难度大；中途使用的催化剂铑盐的合成难度也非常大，成本高；不对称加氢时需要100atm的H2的压力，有一定的安全隐患。
方案2：是采用4-AA为生产原料，通过二烷基铜锂在C-4位置引入烃基，接着通过间氯过氧苯甲酸(MCPBA)与其反应形成三元氧环，再经过开环反应引入羟基，通过Binaphos催化剂对双键进行不对称加氢，最后通过Jones试剂将羟基氧化为羧基得到4-BMA。
此路线需要二烷基铜锂化合物，其不好回收，且价格昂贵。同样所用的的Binaphos催化剂的合成难度较大。
方案3：是将烯醇盐与4-AA通过发生Reformatsky反应，从而获得含β-甲基立体构型的化合物，该化合物在碱性的条件下水解得到4-BMA。参与反应得烯醇盐可以通过金属或者路易斯酸催化将卤代羰基化合物烯醇化得到。
此路线反应步骤较少，但是所用的烯醇盐不稳定不宜合成。
方案4：是在三乙胺存在条件下，讲4-AA与(Z)-2-丁烯基二甲基氯硅烷反应得到中间体4，中间体4在三氟甲磺酸三甲硅酯的反应作用下得到中间体5，再经过重排得到中间体6，中间体6经过催化剂NaIO3/RuCL3氧化得到4-BMA。
此路线反应步骤较多，收率低。
方案5：是以4-AA为原料，在锌粉的作用下与带有大诱导基团的α-溴丙酰胺(XV)发生Reformatsky反应，生成立体选择性好的化合物(XIV)，然后(XIV)，在双氧水及氢氧化锂的氧化水解下，合成4-BMA。
此合成路线合成步骤少，但是需要无水无氧条件，条件苛刻，且使用锌粉量较大，成本高，收率较低。
从上述制备4-BMA工艺路线来看，或者中间步骤多，或者纯度不高，或者反应需要苛刻条件，或者收率不高。因此，为解决现有技术中存在的难题，亟待找到一条成本低廉，工艺简单，收率和纯度均较高，且适合规模化生产的切实可行的合成路线。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种合成1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的关键中间体4-BMA的制备方法，其工艺稳定、反应路线短、操作简便，反应条件温和、产品纯度高，而且三废少、成本低、收率高，适合工业化规模生产。
本发明所述的合成1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的关键中间体4-BMA的制备方法，是以四氢呋喃的水溶液为溶剂，以铟为催化剂，以(3R，4R)4-乙酸基-3-[(R)-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基]-2-氮杂环丁-2-酮(IV)(简称4-AA)为原料，与带有大诱导基团的α-溴丙酰胺XV发生Reformatsky反应，生成立体选择性好的化合物XIV，然后化合物XIV反应液无需分离，经氧化水解，采用“一锅煮”的方法制得(3R，4R)4-乙酸基-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮(VI)(简称4-BMA)；
反应方程式如下：
所述四氢呋喃的水溶液中四氢呋喃与水的体积为3～5:1。
所述氧化水解采用的是双氧水与碳酸氢钠的水溶液，双氧水用于氧化水解反应，碳酸氢钠溶液用于调节溶液的pH。所述双氧水的质量浓度为30％，双氧水的用量为2～2.5ml/g，以化合物IV的质量计量；碳酸氢钠溶液的质量浓度为10％。
所述铟的用量为化合物IV重量的10％～20％。
所述的“一锅煮”的方法，是指中间步骤制备的化合物XIV的反应液不经分离直接进行下一步氧化水解反应。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
针对现有技术中合成路线长，中间体多次分离，操作复杂、收率低、合成过程采用无水无氧条件且立体选择性不高、纯度不高、成本高等问题，本发明采用“一锅法”，解决了反应步骤多、操作复杂、中间体多次分离的问题，提高了收率且“三废”少，降低了生产成本；采用水相Reformatsky反应，反应条件温和，减少了有机溶剂的使用，绿色环保；采用立体选择性更高的铟作催化剂，提高了原材料的利用率，提高了产品纯度。本发明工艺稳定、反应路线短、操作简便，反应条件温和、产品纯度高，而且三废少、成本低、收率高，适合工业化规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。
实施例1
20g 4-AA，40ml水，200mlTHF和铟粉4g加至三口瓶中，滴加已经配置好的带有大诱导基团的α-溴丙酰胺(XV)的溶液(α-溴丙酰胺(XV)32.5g,1ml三乙胺，50mlTHF),40～45min滴加完毕，控制反应体系温度5～15℃，反应30～45min，TLC检测原料反应完毕，过滤，滤渣用20mlTHF淋洗，合并滤液和淋洗液。
用10％碳酸氢钠水溶液调节合并液pH为8，开始滴加30％的双氧水50ml,0.5h滴加完毕，保持反应体系5～10℃,反应2h，TLC检测原料反应完毕。用2N盐酸调解反应液pH为3，加入甲苯30ml搅拌0.5h,静置分层。有机层用饱和食盐水洗涤2次，每次60ml.将有机层冷却至5℃，用10％碳酸氢钠水溶液调溶液pH为8，滴加15％亚硫酸钠溶液至淀粉-碘化钾试纸不变色。加入水30ml搅拌0.5h,过滤，滤液进行分层。需要的是水层，水层用乙酸乙酯洗涤三次，每次用量50ml,常温抽干水层中的有机溶剂，水层降温10℃～15℃，用2N盐酸调解反应液pH为2.5，析出白色固体，抽滤，用100ml水洗涤，干燥，得4-BMA19.29g,摩尔收率92％，纯度HPLC99.4％。
实施例2
20g 4-AA，40ml水，120mlTHF和铟粉2.5g加至三口瓶中，滴加已经配置好的带有大诱导基团的α-溴丙酰胺(XV)的溶液(α-溴丙酰胺(XV)32.5g,1ml三乙胺，50mlTHF),40～45min滴加完毕，控制反应体系温度5～15℃，反应30～45min，TLC检测原料反应完毕，过滤，滤渣用20mlTHF淋洗，合并滤液和淋洗液。
用10％碳酸氢钠水溶液调节合并液pH为8，开始滴加30％的双氧水40ml,0.5h滴加完毕，保持反应体系5～10℃,反应2h，TLC检测原料反应完毕。用2N盐酸调解反应液pH为3，加入甲苯30ml搅拌0.5h,静置分层。有机层用饱和食盐水洗涤2次，每次60ml.将有机层冷却至5℃，用10％碳酸氢钠水溶液调溶液pH为8，滴加15％亚硫酸钠溶液至淀粉-碘化钾试纸不变色。加入水30ml搅拌0.5h,过滤，滤液进行分层。需要的是水层，水层用乙酸乙酯洗涤三次，每次用量50ml,常温抽干水层中的有机溶剂，水层降温10℃～15℃，用2N盐酸调解反应液pH为2.5，析出白色固体，抽滤，用100ml水洗涤，干燥，得4-BMA19.18g,摩尔收率91.5％，纯度99.5％。
实施例3
20g 4-AA，40ml水，160mlTHF和铟粉3.5g加至三口瓶中，滴加已经配置好的带有大诱导基团的α-溴丙酰胺(XV)的溶液(α-溴丙酰胺(XV)32.5g,1ml三乙胺，50mlTHF),40～45min滴加完毕，控制反应体系温度5～15℃，反应30～45min，TLC检测原料反应完毕，过滤，滤渣用20mlTHF淋洗，合并滤液和淋洗液。
用10％碳酸氢钠水溶液调节合并液pH为8，开始滴加30％的双氧水45ml,0.5h滴加完毕，保持反应体系5～10℃,反应2h，TLC检测原料反应完毕。用2N盐酸调解反应液pH为3，加入甲苯30ml搅拌0.5h,静置分层。有机层用饱和食盐水洗涤2次，每次60ml.将有机层冷却至5℃，用10％碳酸氢钠水溶液调溶液pH为8，滴加15％亚硫酸钠溶液至淀粉-碘化钾试纸不变色。加入水30ml搅拌0.5h,过滤，滤液进行分层。需要的是水层，水层用乙酸乙酯洗涤三次，每次用量50ml,常温抽干水层中的有机溶剂，水层降温10℃～15℃，用2N盐酸调解反应液pH为2.5，析出白色固体，抽滤，用100ml水洗涤，干燥，得4-BMA19.12g,摩尔收率91.2％，纯度99.6％。
对比例1
首先往干燥的三口瓶通N2，然后加入20g 4-AA，200mlTHF和锌粉16g,加热回流1h,降温值5～15℃，滴加已经配置好的带有大诱导基团的α-溴丙酰胺(XV)的溶液(α-溴丙酰胺(XV)32.5g,1ml三乙胺，50mlTHF),40～45min滴加完毕，控制反应体系温度5～15℃，反应30～45min，TLC检测原料反应完毕，过滤，滤渣用20mlTHF淋洗，合并滤液和淋洗液。
用10％氢氧化锂水溶液调节合并液pH为8，开始滴加30％的双氧水45ml,0.5h滴加完毕，保持反应体系5～10℃,反应2h，TLC检测原料反应完毕。用2N盐酸调解反应液pH为3，加入甲苯30ml搅拌0.5h,静置分层。有机层用饱和食盐水洗涤2次，每次60ml.将有机层冷却至5℃，用10％碳酸氢钠水溶液调溶液pH为8，滴加15％亚硫酸钠溶液至淀粉-碘化钾试纸不变色。加入水30ml搅拌0.5h,过滤，滤液进行分层。需要的是水层，水层用乙酸乙酯洗涤三次，每次用量50ml,常温抽干水层中的有机溶剂，水层降温10℃～15℃，用2N盐酸调解反应液pH为2.5，析出白色固体，抽滤，用100ml水洗涤，干燥，得4-BMA17.7g,摩尔收率84.4％，纯度98.5％。