用于制备2‑糠酸衍生物的合成方法与流程

背景

本公开一般地涉及用于以改进的收率和规模性制备2-糠酸衍生物的合成方法。

背景

脂肪酸合成以乙酰基coa向丙二酰基coa的羧化作用开始。这种不可逆反应是脂肪酸合成中的关键步骤。丙二酰基coa的合成是由乙酰基coa羧化酶(acc)催化的(参见，brownsey，r.w.等，“乙酰基-coa羧化酶的规则(regulationofacetyl-coacarboxylase)”，biochemsoc.trans.(2006)34：223-227)。

acc的抑制可以有效削弱脂肪酸合成。已经发现，长链(16-20个碳)脂肪酰基-coa硫酯是哺乳动物acc的可能的生理终产物抑制剂。

某些2-糠酸衍生物，包括被长链烷氧化物(c12-20)取代的那些，都是脂肪酸类似物。它们可以在细胞内转变成它们的酰基-coa硫酯，因此以类似于长链脂肪酰基-coa硫酯的机理抑制acc活性。参见，mccune，s.a.等，j.biol.chem.(1979)，第254卷，第20期，第10095-10101页。

tofa(5-(十四烷氧基)-2-糠酸)是已知的具有以下结构的降血脂化合物：

tofa已被证明减小大鼠和猴子两者中的血浆三甘油酯水平。参见，例如，parker，r.a.等j.med.chem.(1977)，第20卷，第781-791页。还已知它抑制肝的脂肪酸合成。参见，例如，ribereau-gayon，g.，febslett.(1976)，第62卷，第309-312期；panek，e.等，lipids(1977)，第12卷，第814-818页；kariya，t.等，biochem.biophys.res.commun.(1978)，第80卷，第1022-1024页；和harris，r.a.等，激素和能量代谢(hormonesandenergymetabolism)(klachko，d.m.等编)，第iii卷，第17-42页。还已知tofa通过降低皮脂产生来抑制皮脂腺疾病。参见，例如，美国公开专利2010/0204317和德国专利4033563。

tofa具有不良的透过皮肤的生物利用度。另一方面，已经发现某些tofa前药针对一定范围的皮肤病疾病特别有效，包括寻常痤疮(acnevulgaris)、聚合性痤疮(acneconglobata)、氯痤疮(choracne)、玫瑰痤疮(rosacea)、肥大性酒渣鼻型玫瑰痤疮(rhinophyma-typerosacea)、皮脂溢(seborrhea)、脂溢性皮炎(seborrheicdermatitis)、皮脂腺增生(sebaceousglandhyperplasia)、面部玫瑰痤疮的迈博姆腺功能不良(meibomianglanddysfunctionoffacialrosacea)、有丝分裂脱发(mitogenicalopecia)、和油性皮肤(oilyskin)。参见dermira(加拿大)inc名下的美国专利8,884,034。

作为活性药剂和对其他药剂来说重要的前体，tofa是可以以克规模的量商购的(例如，cedarlanelaboratoriesinc.)，并且可以根据parkerr.a.等人(见上文)描述的过程制备的。然而，已知的程序没有良好地规模化，并且仅可以以低收率制备tofa。因此，需要修改合成途径，从而以改进的收率和规模性制备tofa和相关的2-糠酸衍生物。

简要概述

一个实施方案提供了一种用于制备式(i)的化合物的方法，

所述方法包括：

将式(ii)的化合物转变成式(iii)的中间体化合物：

以及

将式(iii)的中间体化合物皂化，

其中，r¹是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；r²是c1-4烷基；并且x是卤素。

在另一个实施方案中，将式(ii)的化合物转变成式(iii)的中间体包括：

将式(ii)的化合物与r¹-oh酯交换，以形成式(iv)的中间体化合物：

以及

将式(iv)的中间体化合物在r¹-oh和碱的存在下转变成式(iii)的中间体化合物。

还另一个实施方案提供了一种组合物，所述组合物包含式(iii)的化合物和碱，所述碱具有pka值为至少15的共轭酸，其中式(iii)的化合物是：

其中，r¹是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基。

详细描述

与常规tofa合成相比，本文描述的包括一种用于在较低温度下以改进的收率(例如，＞70％)制备tofa和相关的2-糠酸衍生物的方法。还描述了包含反应中间体和碱的组合物。

常规的tofa合成

通过在碱性条件下将5-溴-2-糠酸与1-十四醇(c14h29oh)反应，常规地制备tofa，这示于以下反应方案中：

已知的反应方案

更具体地，常规程序包括通过在油中用氢化钠处理1-十四醇并在回流二甲苯中加热(约130-140℃)来制备2.5当量的十四烷醇钠。向此混合物中，加入一当量的5-溴-2-糠酸，并且将所得的混合物在回流下加热42小时。将混合物冷却，并用二乙醚稀释，并用10％乙酸中和。将有机层分离，用水洗涤，并经过无水硫酸钠干燥。在通过蒸馏移除二乙醚并且将二甲苯溶液冷却后，将沉淀物收集并在2-丁酮中再结晶，从而以46％收率得到tofa。也参见parkerr.a.等(见上文)。

已知的合成途径需要高温并且以低于50％的收率制备tofa，当规模扩大时不能维持这样的低收率。

2-糠酸衍生物的合成

根据本公开的一个实施方案，可以在低温下(＜80℃)以高的总收率(例如，约85％)制备式(i)的2-糠酸衍生物

如在一般反应方案中所示，该方法以式(ii)的2-糠酸酯反应物开始，并且产生对称取代的式(iii)的烷氧基2-糠酸烷基酯中间体。随后将式(iii)的中间体皂化成式(i)的2-糠酸衍生物。式(iii)的中间体的生成可以包括酯交换步骤，以制备式(iv)的中间体。

一般反应方案

有利地，式(iii)和(iv)的中间体在进行下一步骤之前不需要被分离。与已知反应方案相比，尽管具有两个额外步骤，但整个过程可以以高得多的收率进行。

因此，一个实施方案提供一种用于制备由式(i)表示的2-糠酸衍生物的合成方法

所述方法包括：

将式(ii)的化合物转变成式(iii)的中间体化合物：

以及

将式(iii)的中间体化合物皂化，

其中，

r¹是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；

r²是c1-4烷基；并且

x是卤素。

此实施方案中，将式(ii)的化合物转变成式(iii)的中间体化合物包括：

将式(ii)的化合物与r¹-oh酯交换，以形成式(iv)的化合物

以及

将式(iv)的化合物在r¹-oh和碱的存在下转变成式(iii)的中间体化合物。

原材料，即式(ii)的卤素取代的2-糠酸酯化合物可以是可商购的或通过本领域已知方法制备。

在某些实施方案中，原材料经历与r¹-oh的酯交换，同时移除反应副产物即r²-oh。

在一个实施方案中，r²-oh的移除可以在路易斯酸的存在下在回流芳族溶剂(例如，甲苯或苯)中进行。随着同时移除副产物醇(r²-oh)，酯交换可以以100％收率进行，以形成式(iv)的中间体。

合适的路易斯酸包括过渡金属醇盐。在一个优选的实施方案中，路易斯酸是四异丙醇钛。

式(iv)的中间体可以在不纯化的情况下直接进行与烷氧化物r¹o^-的取代反应，以提供式(iii)的烷氧基2-糠酸酯中间体。可以通过首先将r¹oh与碱组合，加入烷氧化物r¹o^-。备选地且优选地，烷氧化物r¹o^-可以通过将碱加入到过量的来自酯交换步骤的r¹-oh而原位形成。尤其是，可以通过使用稍微大于2当量(例如，2.5eq)的r¹-oh来进行酯交换，从而留下约1.5eq的未反应的r¹-oh，用于形成烷氧化物r¹o^-。

在多个实施方案中，碱是强碱，其共轭酸具有至少15的pka。合适的碱包括金属醇盐、金属氢化物等。在具体的实施方案中，碱可以是叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钾或叔戊醇钠。在一个优选的实施方案中，碱是叔丁醇钾。

有利地，通过以2-糠酸酯(与2-糠酸相对)开始反应，可以在低温下(例如，低于60℃或甚至低于50℃)快速进行烷氧基2-糠酸酯中间体的形成。

在多个实施方案中，式(iii)的烷氧基2-糠酸酯中间体在未分离或纯化的情况下在碱的存在下经历皂化步骤(或水解)，以转变成式(i)的2-糠酸衍生物。典型地，与醇组合的碱(例如，金属氢氧化物)是优选的。在具体的实施方案中，碱是与甲醇组合的氢氧化钾。

皂化步骤可以在低温下进行，即低于50℃。优选地，温度在30-35℃的范围内。

在以上实施方案中，r¹可以优选为c10-20烷基。在特别优选的实施方案中，r¹是-c14h29。

在另一个具体的实施方案中，r²是甲基。

在再其他的实施方案中，x是br或cl。在一个优选的实施方案中，x是br。

在一个优选的实施方案中，制备的式(i)的化合物是5-十四烷氧基-2-糠酸(tofa)。

另一个实施方案提供了式(iii)的化合物和碱的组合物。

在某个实施方案中，碱可以是强碱，其共轭酸具有至少15的pka。合适的碱包括金属醇盐、金属氢化物等。在具体的实施方案中，碱可以是叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钾、或叔戊醇钠。

在一个优选的实施方案中，碱是叔丁醇钾。

在一个优选的实施方案中，式(iii)的化合物是

定义

本文命名的某些化学基团前面可以有指示在被指示的化学基团中会存在的总碳原子数的简化符号。例如：c7-c12烷基描述如下文定义的具有总共7至12个碳原子的烷基，并且c4-c12环烷基烷基描述如下文定义的具有总共4至12个碳原子的环烷基烷基。在简化符号中的碳的总数不包括可以存在于所描述的基团的取代基中的碳。

除了前述的，当用在说明书和后附的权利要求书中时，除非相反地规定，以下术语具有所述的意义：

“氨基”指的是-nh2基团。

“氰基”指的是-cn基团。

“羟基”指的是-oh基团。

“亚氨基”指的是＝nh取代基。

“硝基”指的是-no2基团。

“氧代”指的是＝o取代基。

“硫代(thioxo)”指的是＝s取代基。

“三氟甲基”指的是-cf3基团。

“烷基”指的是仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，该烃链基团没有不饱和度，且具有一至二十四个碳原子(c1-24烷基)。长链烷基包括，例如，十至二十个碳原子(c10-20烷基)，或十至十五个碳原子(c10-15烷基)。短链烷基包括，例如，一至八个碳原子(c1-8烷基)，或一至六个碳原子(c1-6烷基)，或一至四个碳原子(c1-4烷基)。烷基基团通过单键连接到分子的其余部分，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基，等等。在说明书中除非另外特别陈述，烷基可以是未取代的或者是被以下基团中的一种取代的：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基甲硅烷基(trimethylsilanyl)、-or¹⁴、-oc(o)-r¹⁴、-n(r¹⁴)2、-c(o)r¹⁴、-c(o)or¹⁴、-c(o)n(r¹⁴)2、-n(r¹⁴)c(o)or¹⁶、-n(r¹⁴)c(o)r¹⁶、-n(r¹⁴)s(o)tr¹⁶(其中t是1至2)、-s(o)tor¹⁶(其中t是1至2)、-s(o)pr¹⁶(其中p是0至2)、和-s(o)tn(r¹⁴)2(其中t是1至2)，其中每个r¹⁴独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且每个r¹⁶是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

“烷氧化物”指的是-o-烷基的基团，其中烷基是如本文所定义的。烷氧化物的实例包括甲氧化物、乙氧化物、丙氧化物(例如，异丙氧化物)、丁氧化物(例如，叔丁氧化物)、戊氧化物(例如，叔戊氧化物)等。金属醇盐可以是强碱，包括例如叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠或叔戊醇钾。过渡金属醇盐可以是路易斯碱，包括例如四异丙醇钛。

“烯基”指的是仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，含有至少一个c＝c不饱和，具有一至二十四或一至十二个碳原子，优选一至八或一至六个碳原子，并且通过单键连接到分子的其余部分，例如，乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))、烯丙基、丁烯基、戊烯基、等等。在说明书中除非另外特别陈述，烷基可以是未取代的或者是被以下基团中的一种取代的：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基甲硅烷基、-or¹⁴、-oc(o)-r¹⁴、-n(r¹⁴)2、-c(o)r¹⁴、-c(o)or¹⁴、-c(o)n(r¹⁴)2、-n(r¹⁴)c(o)or¹⁶、-n(r¹⁴)c(o)r¹⁶、-n(r¹⁴)s(o)tr¹⁶(其中t是1至2)、-s(o)tor¹⁶(其中t是1至2)、-s(o)pr¹⁶(其中p是0至2)、和-s(o)tn(r¹⁴)2(其中t是1至2)，其中每个r¹⁴独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且每个r¹⁶是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

“亚烷基”或“亚烷基链”指的是将分子的其余部分连接到一个基团上的直链或支链的二价烃链，其仅由碳和氢组成，不含不饱和度，并且具有一至十二个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键连接到分子的其余部分并且通过单键连接到所述基团。亚烷基链到分子的其余部分的和到所述基团的连接点可以通过在链中的一个碳或者任意两个碳。在说明书中除非另外特别陈述，亚烷基链可以是任选被以下基团中的一种取代的：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基甲硅烷基、-or¹⁴、-oc(o)-r¹⁴、-n(r¹⁴)2、-c(o)r¹⁴、-c(o)or¹⁴、-c(o)n(r¹⁴)2、-n(r¹⁴)c(o)or¹⁶、-n(r¹⁴)c(o)r¹⁶、-n(r¹⁴)s(o)tr¹⁶(其中t是1至2)、-s(o)tor¹⁶(其中t是1至2)、-s(o)pr¹⁶(其中p是0至2)、和-s(o)tn(r¹⁴)2(其中t是1至2)，其中每个r¹⁴独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且每个r¹⁶是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

“芳基”指的是包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳环的烃环体系基团。对于本发明的目的来说，芳基基团可以是单环、双环、三环或四环环体系，其可以包括稠合的或桥接的环体系。芳基基团包括但是不限于源自以下各项的芳基基团：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和三亚苯。在说明书中除非另外特别陈述，术语“芳基”或前缀“芳-(ar-)”(如在“芳烷基”中的)意在包括任选被一种以上独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代的芳基基团：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-r¹⁵-or¹⁴、-r¹⁵-oc(o)-r¹⁴、-r¹⁵-n(r¹⁴)2、-r¹⁵-c(o)r¹⁴、-r¹⁵-c(o)or¹⁴、-r¹⁵-c(o)n(r¹⁴)2、-r¹⁵-n(r¹⁴)c(o)or^l6、-r¹⁵-n(r¹⁴)c(o)r¹⁶、-r¹⁵-n(r¹⁴)s(o)tr¹⁶(其中t是1至2)、-r¹⁵-n＝c(or¹⁴)r¹⁴、-r¹⁵-s(o)tor¹⁶(其中t是1至2)、-r¹⁵-s(o)pr¹⁶(其中p是0至2)、和-r¹⁵-s(o)tn(r¹⁴)2(其中t是1至2)，其中每个r¹⁴独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每个r¹⁵独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链；并且每个r¹⁶是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

“芳烷基”指的是式-rb-rc的基团，其中rb是如上定义的亚烷基链且rc是一个或多个如上定义的芳基基团，例如，苄基、二苯基甲基等。芳烷基基团的亚烷基链部分可以任选如上对亚烷基链所述一样被取代。芳烷基基团的芳基部分可以任选如上对芳基所述一样被取代。

“环烷基”指的是仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基团，其可以包括稠合的或桥接的环体系，具有三至十五个碳原子，优选具有三至十个碳原子，并且其是饱和的或不饱和的并且通过单键连接到分子的其余部分。单环基团包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括，例如，金刚烷基、降冰片基、萘烷基等。在说明书中除非另外特别陈述，术语“环烷基”意在包括任选被一种以上独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代的环烷基基团：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、氧代、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-r¹⁵-or¹⁴、-r¹⁵-oc(o)-r¹⁴、-r¹⁵-n(r¹⁴)2、-r¹⁵-c(o)r¹⁴、-r¹⁵-c(o)or¹⁴、-r¹⁵-c(o)n(r¹⁴)2、-r¹⁵-n(r¹⁴)c(o)or¹⁶、-r¹⁵-n(r¹⁴)c(o)r¹⁶、-r¹⁵-n(r¹⁴)s(o)tr¹⁶(其中t是1至2)、-r¹⁵-n＝c(or¹⁴)r¹⁴、-r¹⁵-s(o)tor¹⁶(其中t是1至2)、-r¹⁵-s(o)pr¹⁶(其中p是0至2)、和-r¹⁵-s(o)tn(r¹⁴)2(其中t是1至2)，其中每个r¹⁴独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每个r¹⁵独立地是直接键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链；并且每个r¹⁶是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基

“卤素”指的是溴、氯、氟或碘。

“卤代烷基”指的是如上定义的烷基基团，其被一个或多个如上定义的卤素基团取代，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基、等。卤代烷基基团的烷基部分可以任选如上对烷基所定义一样被取代。

“杂环基”指的是由二至十二个碳原子和一至六个选自由氮、氧和硫组成的组中的杂原子组成的稳定的3至18元非芳族环基团。在说明书中除非另外特别陈述，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环体系，其可以包括稠合的或桥接的环体系；并且杂环基基团中的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被季铵化；并且杂环基基团可以是部分或完全饱和的。这样的杂环基基团的实例包括但是不限于：二氧戊环基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(dioxol)-4-基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、和1，1-二氧代-硫代吗啉基。在说明书中除非另外特别陈述，术语“杂环基”意指包括如上定义的杂环基基团，其任选被一种以上选自由以下各项组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-r¹⁵-or¹⁴、-r¹⁵-oc(o)-r¹⁴、-r¹⁵-n(r¹⁴)2、-r¹⁵-c(o)r¹⁴、-r¹⁵-c(o)or¹⁴、-r¹⁵-c(o)n(r¹⁴)2、-r¹⁵-n(r¹⁴)c(o)or¹⁶、-r¹⁵-n(r¹⁴)c(o)r¹⁶、-r¹⁵-n(r¹⁴)s(o)tr¹⁶(其中t是1至2)、-r¹⁵-n＝c(or¹⁴)r¹⁴、-r¹⁵-s(o)tor¹⁶(其中t是1至2)、-r¹⁵-s(o)pr¹⁶(其中p是0至2)、和-r¹⁵-s(o)tn(r¹⁴)2(其中t是1至2)，其中每个r¹⁴独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每个r¹⁵独立地是直接键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链；并且每个r¹⁶是烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

“杂环基烷基”指的是式-rbrh的基团，其中rb是如上定义的亚烷基链且rh是如上定义的杂环基基团，并且如果杂环基是含氮杂环基，杂环基可以在氮原子处连接到亚烷基链。杂环基烷基基团的亚烷基链可以任选如上对亚烷基链所定义一样被取代。杂环基烷基基团的杂环基部分可以任选如上对杂环基所定义一样被取代。

“杂芳基”指的是包含氢原子、一至十三个碳原子、一至六个选自由氮、氧和硫组成的组中的杂原子、和至少一个芳环的5至14元环体系基团。对于本发明的目的来说，杂芳基基团可以是单环、双环、三环或四环环体系，其可以包括稠合的或桥接的环体系；并且杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被季铵化。实施例包括但不限于：吖庚因基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并唑基(benzooxazolyl)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯基(benzo[b][1，4]dioxepinyl)、1，4-苯并二烷基、苯并萘并呋喃基、苯并唑基(benzoxazolyl)、苯并二氧戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并硫代苯基)、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、肉啉基(cinnolinyl)、二苯并呋喃基、二苯并硫代苯基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异唑基、萘啶基、二唑基、2-氧代吖庚因基、唑基、环氧乙烷基、1-环氧吡啶基、1-环氧嘧啶基、1-环氧吡嗪基、1-环氧哒嗪基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、和硫代苯基(即噻吩基)。在说明书中除非另外特别陈述，术语“杂芳基”意在包括任选被一种以上选自由以下各项组成的组中的取代基取代的如上所定义的杂芳基基团：烷基、烯基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-r¹⁵-or¹⁴、-r¹⁵-oc(o)-r¹⁴、-r¹⁵-n(r¹⁴)2、-r¹⁵-c(o)r¹⁴、-r¹⁵-c(o)or¹⁴、-r¹⁵-c(o)n(r¹⁴)2、-r¹⁵-n(r¹⁴)c(o)or¹⁶、-r¹⁵-n(r¹⁴)c(o)r¹⁶、-r¹⁵-n(r¹⁴)s(o)tr¹⁶(其中t是1至2)、-r¹⁵-n＝c(or¹⁴)r¹⁴、-r¹⁵-s(o)tor¹⁶(其中t是1至2)、-r¹⁵-s(o)pr¹⁶(其中p是0至2)、和-r¹⁵-s(o)tn(r¹⁴)2(其中t是1至2)，其中每个r¹⁴独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每个r¹⁵独立地是直接键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链；并且每个r¹⁶是烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

“杂芳基烷基”指的是式-rbri的基团，其中rb是如上定义的亚烷基链且ri是如上定义的杂芳基基团。杂芳基烷基基团的杂芳基部分可以任选如上对杂芳基所定义一样被取代。杂芳基烷基基团的亚烷基链部分可以任选如上对亚烷基链所定义一样被取代。

“皂化”指的是在碱的存在下将酯水解的过程。典型地，碱可以是金属氢氧化物。溶剂可以是水或优选是醇。当金属氢氧化物(例如，氢氧化钾)和醇(例如，甲醇)时，皂化过程可以在低于50℃的温度下、或优选在25℃-40℃的范围内、或更优选地在30-35℃的范围内进行。

实施例1

tofa的规模扩大的合成

根据以上合成路线制备tofa。更具体地，5-溴-2-糠酸的甲基酯(1)首先经历在四异丙醇钛的存在下在将甲苯回流过程中与1-十四醇(2)(约1eq)的酯交换，同时移除形成的甲醇，从而得到5-溴糠酸的十四烷基酯(3)。之后，加入thf，并且用通过将叔丁醇钾或叔戊醇钾与十四醇组合制备的十四烷氧化物(即十四醇2的钾盐)处理酯交换产物(3)。

备选地，可以在酯交换步骤中使用过量的1-十四醇(例如，2.5eq)，在酯交换后留下约1.5eq的未反应的十四醇。其后，十四烷醇钾可以通过向含有过量十四醇的反应混合物中加入叔丁醇钾或叔戊醇钾而原位形成。

尽管也可以使用叔丁醇钠，但观察到叔丁醇钾在thf中更可溶。在45℃的低温下反应快速进行，制得tofa的混合酯，包括主要的tofa的十四烷基酯(4)和约5-10％的tofa的叔丁基酯(未示出)。

其后，通过在30-35℃的低温下用甲醇的koh的处理，将混合酯皂化，从而以约75-85％的总收率制备tofa。

有利地，中间体(3)和(4)可以在不分离的情况下进行各个下一步骤中。上述过程尽管比常规过程有两个额外步骤，但可再生产地制备较高收率。此外，过程可以始终以高收率以千克规模(例如，27kg或48kg)进行。

在本说明书中参考的和/或列在申请数据页中的全部美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开物都通过引用以其全部结合在此。如果需要，可以修改实施方案的多个方面，以使用多个专利、申请和公开的构思，以提供再进一步的实施方案。