本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种1，2，4-噁二唑类衍生物及其制备方法。
背景技术：
1，2，4-噁二唑类化合物因其具有较好的生物与生理活性，而被广泛的应用在医药、精细化工、农药等方面。含有1，2，4-噁二唑结构单元的产品已被广泛的应用在除草剂、杀虫剂、灭菌剂等农药产品和常见的抗炎、抗癌、抗疟等药物中。因其在医药领域重要的应用价值，对其合成方法的研究很有必要。现有技术中的合成1,2,4-噁二唑类化合物的方法主要有以下几种：
(一)以腈与羟胺反应然后再与醛反应在微波条件下合成3,5-二取代-1,2,4-噁二唑.
这种方法使用了微波条件，虽较为简便但工业上实施较困难。
(二)腈与胺肟为底物以氯化锌为催化剂，对甲苯磺酸的条件下以dmf为溶剂，在80℃下反应。
该反应的底物适用范围较广，有较高的收率。但该反应使用了对甲苯磺酸。
(三)2013年kandre课题组开发了一种采用胺肟与苯甲酰氰化物为底物微波法生成噁二唑的方法。
(四)2015年江焕峰课题组色的方法，成功的使脒类盐酸盐与甲基芳烃在室温下完成反应。该反应以cu(oac)2为催化剂，tbhp为氧化剂，室温下在dce中反应24h即可得到目标产物。
该方法不仅底物适用性广泛，而且反应操作简单，原料廉价易得，反应过程无污染，因而适合大规模工业生产。
(五)kuram课题组在2016年提出以腈和酰胺为底物，采用cui为催化剂o2为氧化剂，催化氧化n-o键的偶联，从而来实现环化反应得到目标产物。
该方法具有广泛的底物适应性和官能团耐受性。
(六)2016年baykov课题组报告了一个简单高效的合成3,5-二取代噁二唑的方法，该方采用dmso/koh组成的超强碱组合，在室温下反应20min即可得到目标产物。
该方法的底物适用范围也较广泛，且反应条件温和。
综上所述，现有技术合成1，2，4-噁二唑类衍生物化合物的方法很多，但是这些方法有些需要经过复杂的合成步骤且副反应较多和产率比较低；有些使用高毒性的底物或有机溶剂易造成环境污染；有些使用贵金属钯等为催化剂，成本较为昂贵，不适用于工业生产等缺点。因此，提供一种合成1,2,4-噁二唑类衍生物化合物的新型的绿色合成方法很有必要。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种1，2，4-噁二唑类衍生物及其制备方法，解决了现有技术中合成1，2，4-噁二唑类衍生物化合物的方法步骤复杂、成本高、副反应较多且产率较低，同时，合成过程中容易造成环境污染，不适合工业规模化生产的问题。
为了实现上述目的，本发明提供了一种1，2，4-噁二唑类衍生物的制备方法，所述制备方法包括：
(1)将偕胺肟类化合物、芳香伯醇、铜催化剂、碱和有机溶剂混合，经加热反应得到产物a；
(2)将产物a干燥和分离纯化得到1，2，4-噁二唑类衍生物。
本发明还提供了一种1，2，4-噁二唑类衍生物，所述1，2，4-噁二唑类衍生物由上述的制备方法制得。
通过上述技术方案，本发明提供了一种1，2，4-噁二唑类衍生物及其制备方法，所述制备方法包括：将偕胺肟类化合物、芳香伯醇、铜催化剂、碱和有机溶剂混合，经加热反应得到产物a；将产物a干燥和分离纯化得到1，2，4-噁二唑类衍生物。首先芳香伯醇在碱及铜催化剂作用下氧化为酮，然后酮与偕胺肟反应生成五圆环化合物中间体，紧接着氧气氧化中间体生成目标产物1，2，4-噁二唑。该方法相对于现有技术具备以下优点：(1)在空气环境中进行，成本低；(2)没有使用贵金属、有机氧化剂，而是利用商品化氧化铜或醋酸铜作催化剂，节约成本；(3)原料易得，价格低廉；(4)该合成方法效率高，使用范围广，适合多种底物反应。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是本发明中偕胺肟类化合物和芳香伯醇的反应方程式；
图2为实施例1制备的3,5二苯基-1,2,4噁二唑的核磁共振氢谱图；
图3为实施例1制备的3,5二苯基-1,2,4噁二唑的核磁共振碳谱图；
图4为实施例2制备的5-(3-溴苯基)-3–苯基-1,2,4-噁二唑的核磁共振氢谱图；
图5为实施例2制备的5-(3-溴苯基)-3–苯基-1,2,4-噁二唑的核磁共振碳谱图；
图6为实施例3制备的5-(2-甲基苯基)-3–苯基-1,2,4–噁二唑的核磁共振氢谱图；
图7为实施例3制备的5-(2-甲基苯基)-3–苯基-1,2,4–噁二唑的核磁共振碳谱图；
图8为实施例4制备的5-(2-氯苯基)-3-苯基-1,2,4–噁二唑的核磁共振氢谱图；
图9为实施例4制备的5-(2-氯苯基)-3-苯基-1,2,4–噁二唑的核磁共振碳谱图；
图10为实施例5制备的5-(3.5-二甲氧基苯基)-3-苯基-1,2,4–噁二唑的核磁共振氢谱图；
图11为实施例5制备的5-(3.5-二甲氧基苯基)-3-苯基-1,2,4–噁二唑的核磁共振碳谱图；
图12为实施例6制备的5-(4-溴苯基)-3-苯基-1,2,4–噁二唑的核磁共振氢谱图；
图13为实施例6制备的5-(4-溴苯基)-3-苯基-1,2,4–噁二唑的核磁共振碳谱图；
图14为实施例7制备的5-(2,4-二氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4–噁二唑的核磁共振氢谱图；
图15为实施例7制备的5-(2,4-二氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4–噁二唑的核磁共振碳谱图；
图16为实施例8制备的5-苯基-3-(4-甲基苯基)-1,2,4–噁二唑的核磁共振氢谱图；
图17为实施例8制备的5-苯基-3-(4-甲基苯基)-1,2,4–噁二唑的核磁共振碳谱图。
图18为实施例9制备的5-(4-溴苯基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4–噁二唑的核磁共振氢谱图；
图19为实施例9制备的5-(4-溴苯基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4–噁二唑的-1,2,4–噁二唑的核磁共振碳谱图。
附图标记说明
在图1中，r1为h、4-ch3、4-cl、或4-br；r2为h、2-ch3、2-cl、3-br、4-ch3、4-br、2，4-cl2或3，5-(och3)2。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供了一种1，2，4-噁二唑类衍生物的制备方法，所述制备方法包括：
(1)将偕胺肟类化合物、芳香伯醇、铜催化剂、碱和有机溶剂混合，经加热反应得到产物a；
(2)将产物a干燥和分离纯化得到1，2，4-噁二唑类衍生物。
在本发明的一种优选的实施方式中，为了使得反应顺利进行，进一步提高产率，偕胺肟类化合物、芳香伯醇、铜催化剂和碱按照摩尔比为1:1.5-2:0.1-0.2:0.8-1的比例进行混合。
在本发明的一种优选的实施方式中，为了使得反应顺利进行，进一步提高产率，偕胺肟类化合物的结构式为
其中，r1为h、4-ch3、4-cl或4-br。
在本发明的一种优选的实施方式中，为了使得反应顺利进行，进一步提高产率，芳香伯醇的结构式为
其中，r2为h、2-ch3、2-cl、3-br、4-ch3、4-br、2，4-cl2或3，5-(och3)2。
在本发明的一种优选的实施方式中，为了使得反应顺利进行，进一步提高产率，铜催化剂选自氧化铜和/或醋酸铜。
在本发明的一种优选的实施方式中，为了使得反应顺利进行，进一步提高产率，碱选自碳酸钾、氢氧化钾、乙醇钠中和碳酸铯中的一种或多种。
在本发明的一种优选的实施方式中，为了使得反应顺利进行，进一步提高产率，有机溶剂为甲苯和/或二甲基亚砜。
在本发明的一种优选的实施方式中，为了使得反应顺利进行，进一步提高产率，加热反应的条件包括：温度为110-120℃，时间为22-26h。
在本发明的一种优选的实施方式中，为了使得反应顺利进行，进一步提高产率，在步骤(2)中，所述制备方法还包括：将产物a用乙酸乙酯进行萃取，之后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后得到粗产物，将得到的粗产物经柱层析分离后得到1，2，4-噁二唑类衍生物；
优选地，在柱层析分离中，展开剂由石油醚和乙酸乙酯组成，且石油醚和乙酸乙酯的体积比为5：0.8-1.2。
本发明还提供了一种1，2，4-噁二唑类衍生物，所述1，2，4-噁二唑类衍生物由上述的制备方法制得；
优选地，1，2，4-噁二唑类衍生物的结构式为：
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
实施例1
取0.5mmol苯甲酰胺肟，1.0mmol苯甲醇置于反应管中，再然后依次加入0.05mmolcuo、0.5mmolc2h5ona、3ml甲苯，在110℃下搅拌反应24h。将产物用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(溶剂体积比为石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得白色固体，即3，5二苯基-1，2，4噁二唑，产率74％，熔点为105-106℃；
其核磁表征数据为：
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.19-8.13(m,4h),7.56-7.46(m,6h)；其核磁共振氢谱图见图2。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ176.1,169.4,133.1,133.6,129.5,129.2,128.6,127.9,127.4,124.7；其核磁共振碳谱图见图3。
实施例2
取0.5mmol苯甲酰胺肟，1.0mmol3-溴苯甲醇置于反应管中，再然后依次加入0.05mmolcuo、0.5mmolnaoh、3ml甲苯，在110℃下搅拌反应24h。将产物用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(溶剂体积比为石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得白色固体，即5-(3-溴苯基)-3–苯基-1,2,4-噁二唑。产率44％，熔点102-104℃；
其核磁表征数据为：
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.33(s,1h),8.12-8.08(m,3h),7.69(d,j＝7.8hz,1h),7.48-7.36(m,4h)；其核磁共振氢谱图见图4。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ174.7,169.4,136.1,131.8,131.4,131.1,129.3,127.9,127.1,127.0,126.5,123.6；其核磁共振碳谱图见图5。
实施例3
取0.5mmol苯甲酰胺肟，1.2mmol2-甲基苯甲醇置于反应管中，再然后依次加入0.05mmolcuo、0.5mmolk2co3、3ml甲苯，在120℃下搅拌反应24h，将产物用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(溶剂体积比为石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得白色固体，即5-(2-甲基苯基)-3–苯基-1,2,4–噁二唑。产率34％，熔点50-52℃；
其核磁表征数据为：
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.15-8.10(m,3h),7.48-7.40(m,4h),7.34-7.29(m,2h),2.74(s,3h)；其核磁共振氢谱图见图6。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ176.8,169.0,139.6,132.6,132.3,131.5,130.6,129.2,127.9,127.5,126.7,123.9,22.4；其核磁共振碳谱图见图7。
实施例4
取0.4mmol苯甲酰胺肟，0.72mmol2-氯苯甲醇置于反应管中，再然后依次加入0.06mmolcuo、0.4mmolcsco3、3ml甲苯，在110℃下搅拌反应24h；将产物用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(溶剂体积比为石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得白色固体，即5-(2-氯苯基)-3-苯基-1,2,4–噁二唑。产率61％，熔点56-57℃；
其核磁表征数据为：
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.15-8.09(m,3h),7.55-7.37(m,6h)；其核磁共振氢谱图见图8。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ174.7,169.1,134.3,133.5,132.3,131.8,131.7,129.3,128.0,127.5,127.2,124.1；其核磁共振碳谱图见图9。
实施例5
取0.8mmol苯甲酰胺肟，1.6mmol2,4-二甲氧基苯甲醇置于反应管中，再然后依次加入0.12mmolcuo、0.8mmolkoh、2.5ml甲苯，在120℃下搅拌反应26h，将产物用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(溶剂体积比为石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得白色固体，即5-(3.5-二甲氧基苯基)-3-苯基-1,2,4–噁二唑。产率56％，熔点116-117℃；
其核磁表征数据为：
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.13(d,j＝3.9hz,2h),7.46(d,j＝hz,3h),7.31(d,j＝1.5hz,2h)6.63(s,1h),3.84(s,6h)；其核磁共振氢谱图见图10。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ176.0,169.4,161.6,131.6,129.2,127.9,127.3,126.2,106.2,105.9,56.1；其核磁共振碳谱图见图11。
实施例6
取0.5mmol苯甲酰胺肟，1.0mmol4-溴苯甲醇置于反应管中，再然后依次加入0.05mmolcuo、0.4mmolc2h5ona、3ml甲苯，在110℃下搅拌反应22h，将产物用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(溶剂体积比为石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得白色固体，即5-(4-溴苯基)-3-苯基-1,2,4–噁二唑。产率68％，熔点114-118℃；
其核磁表征数据为：
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.12-8.00(m,4h),7.67-7.62(m,2h),7.48-7.45(m,3h)；其核磁共振氢谱图见图12。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ175.3,169.5,132.9,131.7,130.0129.3,128.2,127.9,127.1,123.6；其核磁共振碳谱图见图13。
实施例7
取0.5mmol4-甲基苯甲酰胺肟，1.0mmol2,4-二氯苯甲醇置于反应管中，再然后依次加入0.05mmolcu(oac)2、0.5mmolc2h5ona、2.5mldmso，在110℃下搅拌反应24h，将产物用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(溶剂体积比为石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得白色固体，即5-(2,4-二氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4–噁二唑。产率56％，熔点82-85℃；
其核磁表征数据为：
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.12-7.99(m,3h),7.56-7.25(m,4h)；其核磁共振氢谱图见图14。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ173.7,169.2,142.2,139.3,135.1,133.1,131.8,130.0,128.0,127.9,124.1,122.6,22.0；其核磁共振碳谱图见图15。
实施例8
取0.5mmol4-甲基苯甲酰胺肟，1.0mmol苯甲醇置于反应管中，再然后依次加入0.05mmolcuo、0.5mmolc2h5ona、2.5ml甲苯，在110℃下搅拌反应24h，将产物用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(溶剂体积比为石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得白色固体，即5-苯基-3-(4-甲基苯基)-1,2,4–噁二唑。产率48％，熔点104-106℃；
其核磁表征数据为：
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.17(d,j＝6.9hz,2h),8.01(d,j＝7.5hz,2h),7.55-7.49(m,3h),7.26(d,j＝hz,2h),2.38(s,1h)；其核磁共振氢谱图见图16。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ1759,169.4,141.9,133.1,130.0,129.5,128.6,127.9,124.8,124.6,22.0；其核磁共振碳谱图见图17。
实施例9
取0.5mmol4-甲基苯甲酰胺肟，1.0mmol4-溴苯甲醇置于反应管中，再然后依次加入0.05mmolcu(oac)2、0.5mmolc2h5ona、2.5ml甲苯，在110℃下搅拌反应24h，将产物用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(溶剂体积比为石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得白色固体，即5-(4-溴苯基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4–噁二唑。产率40％，熔点123-128℃；
其核磁表征数据为：
1hnmr(300mhz,cdcl3)1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.03-7.97(m,4h),7.63(d,j＝8.4hz,2h),7.26(d,j＝7.8hz,2h),2.37(s,3h)；其核磁共振氢谱图见图18。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ175.1,169.4,142.0,132.8,130.0,129.9,128.0,127.8,124.3,123.6,22.0.其核磁共振碳谱图见图19。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。