一种硅标记前体化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及放射性药物技术领域，尤其涉及一种硅标记前体化合物及其制备方法 和应用。
【背景技术】
[0002] 嗜铬细胞瘤为起源于神经外胚层嗜铬组织的肿瘤，根据肿瘤是来自交感神经或副 交感神经，将副神经节瘤分为副交感神经副神经节瘤（包括化学感受器瘤、颈动脉体瘤等） 及交感神经副神经节瘤（包括腹膜后、盆腔及纵隔后的副神经节瘤）。此类瘤在机体内可以 分泌大量的儿茶酚胺类激素（如去甲肾上腺素与肾上腺素等），使得患者因长期的高血压 而导致严重的心、脑、肾损害或因突发严重高血压而导致危相。但如能早期及时获得诊断和 治疗，此类病则是一种可治愈的继发性高血压病。当前，嗜铬细胞瘤的诊断主要采用CT、核 磁、B超等医学影像技术，以及血、尿检等生化方法，灵敏度差、检出率低，容易贻误患者的病 情。另外，治疗嗜铬细胞瘤的手段主要是a、0_肾上腺素能受体阻断剂类的降压药物治疗 以及外科手术治疗。由于降压药物普遍有较大的副作用且常具有剂量依赖性，而外科手术 中却常需冒瘤体破裂患者术中出现高血压危相的风险。
[0003] 神经母细胞瘤属于神经内分泌性肿瘤，可以起源于交感神经系统的任意神经脊部 位。此类肿瘤最常见的发生部位是肾上腺，但也可以发生在颈部、胸部、腹部以及盆腔的神 经组织。婴幼儿最常见的肿瘤是颅外肿瘤，有将近一半的神经母细胞瘤患者为2岁以下 的婴幼儿。神经母细胞瘤的发病率约占儿童肿瘤的6-10%，死亡率占儿童肿瘤死亡率的 15%。对于4岁以下儿童，每一万人口的死亡率为10例；对于4-9岁儿童，每一百万人口的 死亡率为4例。本瘤采用生化以及免疫的方法进行筛查，而最终的诊断只依赖于术后的病 理切片。治疗手段主要为外科手术及放化疗，这些方法对于患者的损伤较大，对于婴幼儿更 为不利。
[0004] 化合物的放射性标记指将放射性核素添入化合物或者取代化合物分子中的一种 或几种原子，以便达到示踪的目的。通常来说，化合物被放射性标记后，生物和化学性质 不发生改变，而核性质发生改变。核医学利用此特点通过化合物将放射性核素载带到病灶 部位，利用核素释放的射线诊断或治疗疾病。其中，放射性碘标记的MIBG就是一个核医 学用于诊断和治疗的药物。间碘苄胍（MIBG)是一种胍乙啶衍生物，结构上类似于去甲肾 上腺素，是肾上腺神经元的阻滞剂，可与肾上腺素能受体特异结合，并可以被交感神经分 布丰富的脏器，如肾上腺髓质、心肌、脾、肝和唾液腺等摄取和贮存。同时，放射性核素123I 和131I具有优良的核性质。123I放出的I6OkeV的单光子特别适合于单光子发射断层显像 (SPECT)，而131I放出的0和Y射线可以同时实现诊断和治疗的效果。因此，放射性碘标 记的MIBGD-MIBG)被用来作为肾上腺髓质显像剂，应用于成人嗜铬细胞瘤和儿童神经母 细胞瘤的诊断和治疗。
[0005] 自从放射性药物间碘苄胍一MIBG1980年被发现以来，对于其标记方法以及对 应的标记前体合成的研宄也有多年的历史。根据放射性标记后有无载体，可以将放射性药 物间碘苄胍I-MIBG分为有载体和无载体两种。早期报道的多为针对有载体标记前体MIBG硫酸盐的合成方法，如采用间碘节胺与腈胺两步合成MIBG的方法[D.M.Wielandetal.，J. Nucl.Med.，21，349 (1980)]，此方法多年来为合成MIBG的经典方法，被广为采用。无载体的 一MIBG是以三甲基锡（或硅）苄胍为前体，通过取代法标记制备。随着临床应用与科学 研宄的发展，人们发现无载体I-MIBG相对于有载体一MIBG具有更加优良的特性，无载 体#1 一MIBG比有载体#1 一MIBG在治疗和显像中所用的化学剂量更少，减少患者接受的化学 剂量，降低对病人的副作用，使药品使用更为安全[Friedrich,H. ;Herbert，K. ;Anna，S.; Kurt,M. ;Reingard，M.SYNTHESIS.，2012, 44:3387-3391]。近年来，无载体 *1 一MIBG标记 前体的合成方法的报道，如用三丁基锡或娃作为取代基[Vaidyanathan，G. ;Zalutsky，M. R.Appl.Radiat.Isot. 1992,44,621.] ;2003年，中国学者报道了采用3-溴甲苯为起始物 通过五步反应制备3-三甲基硅苄基胍的方法；2012年，奥地利学者报道了采用3-溴苯 甲醇五步合成11^'-(叔丁基氧羰基）-1'1-(3-三甲基锡节基）胍的方法〇 ：71^(11^11，11.; Herbert，K. ;Anna，S. ;Kurt，M. ;Reingard，M.SYNTHESIS. ,2012, 44:3387-3391]。但是，从 应用上来说，按照以上的方法合成MIBG所需的成本较高，且合成工艺较为复杂，难于工业 化或产业化转型。另外，无载体标记前体目前暂处于科学研宄阶段无临床应用支持，且锡元 素对人体的毒性较大，用锡作为标记前体的取代基作为药物用于人体的风险较大。
[0006] 因此，亟需研宄改进无载体标记前体，提供创新的在治疗和诊断人嗜铬细胞瘤和 神经母细胞瘤等神经内分泌肿瘤方面应用的放射性药物间碘苄胍（*I-MIBG)的标记前体， 提高产率，降低成本，减小毒性，提高安全性，以适于临床使用及工业级规模化生产。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是，针对现有技术存在的问题，提供一种硅标记前体化合物及其制 备方法和应用，为放射性药物的制备提供标记前体，减小毒性，增强应用安全性，降低经济 成本。
[0008] 本发明解决问题的技术方案是：提供一种硅标记前体化合物，具有如下式（I)所 示结构：
[0009]
【主权项】
1. 一种硅标记前体化合物，具有如下式（I)所示结构：
2. -种制备如权利要求1所述的硅标记前体化合物的方法，其特征在于，取
和三苯基磷，溶解于甲苯中，然后，向所得溶液中滴加偶 氮二甲酸二乙酯，反应完全，制得如式（I)所示化合物。
3. 根据权利要求2所述的制备硅标记前体化合物的方法，其特征在于，
的摩尔比为2:5至3:5，
与三苯基磷的摩尔比为3 :5至4:5，
与偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为3 :5至4:5。
4. 根据权利要求2所述的制备硅标记前体化合物的方法，其特征在于，滴加偶氮二甲 酸二乙酯在氮气保护和冰浴条件下进行； 滴加偶氮二甲酸二乙酯后，在氮气保护下使混合液于室温下反应，反应时间为4小 时?7小时。
5. 根据权利要求2至4中任一项所述的制备硅标记前体化合物的方法，其特征在于，化 合物通过如下方法制备： I
(1) 在反应器中，先取3-溴苯甲醇溶解于无水四氢呋喃中，然后，向所得溶液中滴加正 丁基锂，搅拌反应完全后，向所得反应液中滴加预溶解的三甲基氯硅烷的四氢呋喃溶液，反 应完全后，得到产物三甲基（3_(三甲基硅基）苄氧基）硅烷； (2) 取步骤（1)所得化合物三甲基（3-(三甲基硅基）苄氧基）硅烷溶于无水四氢呋喃 中，然后，向所得溶液中加入四丁基氟化铵，搅拌反应完全，制得
〇
6. 根据权利要求5所述的制备硅标记前体化合物的方法，其特征在于，在所述制备
的步骤⑴中，3-溴苯甲醇与正丁基锂的摩尔比为1:4至1:2, 3-溴苯甲醇 与三甲基氯硅烷的摩尔比为2:5至1:2 ; 在所述制备
的步骤（2)中，三甲基（3-(三甲基硅基）苄氧基）硅烷与 四丁基氟化铵的摩尔比为1:2至3:2。
7. 根据权利要求5所述的制备硅标记前体化合物的方法，其特征在于，在所述制备
的步骤（1)中，滴加正丁基锂在氮气保护、_78°C条件下进行，滴加正丁基锂 后搅拌反应30分钟?50分钟后，于-78°C条件下向所得反应液中滴加预溶解的三甲基氯硅 烷的四氢呋喃溶液，于_78°C条件下反应20分钟?40分钟后，于室温下继续反应50分钟? 90分钟至反应完全； 在所述制备
的步骤（2)中，加入四丁基氟化铵后，混合液在室温下搅拌 反应，反应时间为1. 5小时?2. 5小时。
8. 根据权利要求2至4中任一项所述的制备硅标记前体化合物的方法，其特征在于，化
合物 ，通过如下方法制备： (1) 取S-甲基异硫脲硫酸盐和二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷中，然后，向所得溶液中 加入饱和NaHC03溶液，混合均匀后，搅拌反应完全，然后，进行产物分离，得到中间体化合物
(2) 取步骤（1)所得中间体
溶解于甲醇中，并将氨气持续通入反应液中， 搅拌反应完全后，进行产物分离，即得
' 〇
9. 根据权利要求8所述的制备硅标记前体化合物的方法，其特征在于，在所述化合物
的制备步骤（1)中，S-甲基异硫脲硫酸盐与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为2:5至 3:5,二氯甲烷与饱和NaHCOj§液的体积比为4:5至3:2,混合液于室温下反应，搅拌反应时 间为60小时至86小时； 在所述化合物
的制备步骤（2)中，
与甲醇的摩尔比为1 :100至 1:50,反应温度为室温，反应时间为16小时至20小时。
10.权利要求1所述的硅标记前体化合物用于制备用于体内成像或体内放疗的放射性 药物的用途。
【专利摘要】本发明涉及放射性药物技术领域，尤其涉及一种硅标记前体化合物及其制备方法和应用。本发明所提供的硅标记前体化合物，能够作为制备用于体内成像或体内放疗的放射性药物的原料，尤其是能够为在治疗和诊断人嗜铬细胞瘤和神经母细胞瘤等神经内分泌肿瘤方面应用的放射性药物间碘苄胍提供新的途径，为无载体间碘苄胍提供新的标记前体，相对于现有的锡标记前体等无载体*I–MIBG的标记前体，显著减小毒性，大幅提高安全性，利于临床使用及降低对患者的副作用；此外，本发明提供的硅标记前体化合物的制备方法，简便易操作，产率高，且经济成本低，适于工业级规模化生产应用。
【IPC分类】C07F7-10, A61K51-04, A61K101-00
【公开号】CN104558001
【申请号】CN201410805611
【发明人】林春平
【申请人】北京智博高科生物技术有限公司, 林春平
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月22日