接的C原子可形成C 3_8环烷基或C 3_8杂环烷基；所述的羟基、氨基、C η 烷基、C3_8环烷基、C 3_8杂环烷基、卤素 、C K烷氧基-C K烷基、芳基、杂芳基可以被个或多 个?'素、羟基、氣基、幾基、氛基、硝基、Cp6烷基、C 3_8环烷基、C 3_8杂环烷基、C K烷氧基、羟基 CV6烷基、羧基C H烷基、单C H烷基氨基、双C H烷基氨基、C H烷基酰基、C H烷氧基酰基 (V6烷基酰基氧基、氨基酰基、单c H烷基氨基酰基、双c H烷基氨基酰基、c H烷基酰基氨基 取代。
4. 根据权利要求1-3之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、 结晶或前药，其中： U、L2分别独立地选自以下基团：
其中，R7和R 8分别独立地选自氣、卤素、羟基、氣基、幾基、氛基、硝基、烷基、环烷基、杂 环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氣基烷基、幾基烷基、氛基烷基、硝基烷基、环烷基烧 基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、单烷基氣基、单烷基氣基烷基、双烷基氣基、双烷基氣基烧 基、烷基酉先基、烷基酉先基烷基、烷氧基酉先基、烷氧基酉先基烷基、烷基酉先基氧基、烷基酉先基氧基 烷基、氨基酰基、氨基酰基烷基、单烷基氨基酰基、单烷基氨基酰基烷基、双烷基氨基酰基、 双烷基氨基酰基烷基、烷基酰基氨基、烷基酰基氨基烷基；优选地，RjPR 8分别独立地选自 氣、卤素、羟基、氣基、幾基、氛基、硝基、Cp6烷基、C 3_8环烷基、C 3_8杂环烷基、C K烷氧基、齒 代Cp6烷基、羟基-C H烷基、氨基-C H烷基、羧基-C H烷基、氰基-C H烷基、硝基C H烷基、 c3_8环烷基-C ^烷基、C 3_8杂环烷基-C ^烷基、C ^烷氧基-C ^烷基、单C ^烷基氨基、单 CV6烷基氨基-C H烷基、双C H烷基氨基、双C H烷基氨基-C H烷基、C H烷基酰基、C H烷 基酰基-Cp6烷基、C H烷氧基酰基、C H烷氧基酰基-C H烷基、C H烷基酰基氧基、C H烷基 酰基氧基_(^_6烷基、氨基酰基、氨基酰基-C i_6烷基、单C ^烷基氨基酰基、单C ^烷基氨基 酰基-Cp6烷基、双C H烷基氨基酰基、双C H烷基氨基酰基-C H烷基、C H烷基酰基氨基、 (V6烷基酰基氨基-C H烷基。
5. 根据权利要求1-4之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、 结晶或前药，其中，Ri、R2分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁 基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四 氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、苯基、萘基、吡咯基、噻吩基、噻唑 基、噁唑基、吡啶基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁 烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑 基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、苯基、萘基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑 基、啦陡基可以被个或多个卤素、羟基、氣基、幾基、氛基、硝基、Cp 6烷基、C K烷氧基、轻 基-Cp6烷基、羧基-C H烷基、单C H烷基氨基、双C H烷基氨基取代。
6. 根据权利要求1-5之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、 结晶或前药，其中，R3、R 4分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁 基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四 氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔 丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、 四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、 硝基、CV 6烷基、环丙基、环丁基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩 基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、CV 6烷氧基、苯基、杂芳基取 代。
7. 根据权利要求1-6之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、 结晶或前药，其中，R5、R6分别独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、硝基、C η烷基、 环烷基、c 3H3杂环烷基、C K烷氧基卤代烷基、氛基C K烷基、羟基C K烷基、氣基C K烧 基、羧基CV6烷基、硝基C ^烷基、C 3_6环烷基-C ^烷基、C 3_6杂环烷基-C ^烷基，或者当m 或η为2时，
各自独立地选自氮杂螺烷基、氧氮杂螺烷基和氮杂双环 烷基，优选地，所述氣杂螺烷基为氣杂螺[2. 4]庚烷基、氣杂螺[3. 4]辛烷基、氣杂螺[4. 4] 壬烷基、氮杂螺[2. 5]辛烷基、氮杂螺[3. 5]壬烷基、氮杂螺[4. 5]葵烷基、氮杂螺[2. 6]壬 烷基或氮杂螺[3. 6]葵烷基，所述氧氮杂螺烷基为氧杂-氮杂螺[2. 4]庚烷基、氧杂-氮杂 螺[3. 4]辛烷基、氧杂-氣杂螺[4. 4]壬烷基、二氧杂-氣杂螺[4. 4]壬烷基、氧杂-氣杂 螺[4. 5]葵烷基、二氧杂-氮杂螺[4. 5]葵烷基或三氧杂-氮杂螺[4. 5]葵烷基，以及所述 氮杂双环烷基为氮杂双环[3. 1.0]己烷、氮杂双环[3.2.0]庚烷基、八氢环戊并吡咯基、八 氢-IH-异吲哚基、八氢-IH-吲哚基、氮杂双环[2. 2. 1]庚烷基。
8. 根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其 中所述化合物选自以下的化合物，
9.用于制备权利要求1-8之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂 合物、结晶或前药的中间体II，
其中，R21、R22分别独立地选自氢、卤素、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基
R31、R32分别独立地选自氢、C η烷基或R 31、R32环合，一起与它们连接的原子 构成5至7元任选被一个或多个Cp 6烷基、卤素、氨基、羧基、氰基、硝基、C η烷氧基取代的 杂环；优选地，R21、R22分别独立地选自氢、氯、溴、碘或·
10. -种药物组合物，其包含权利要求1至8之任一项所述的化合物或其药学可接受的 盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和可药用载体。
11. 权利要求1-8之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结 晶或前药或权利要求10所述的药物组合物在制备用于治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的 疾病的药物中的应用。
【专利摘要】本发明属于化学医药领域，具体涉及式I所示的一类具有9,9,10,10-四氟-9,10二氢菲结构、能够抑制丙型肝炎病毒活性的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。本发明的化合物具有良好的HCV抑制效果。
【IPC分类】A61P31-14, A61K31-4184, C07D491-113, C07D403-14, A61K31-4178
【公开号】CN104744444
【申请号】CN201410835606
【发明人】王勇, 赵立文, 王德忠, 周海平, 张先, 陈宏雁, 张迪, 张仓
【申请人】南京圣和药业股份有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2014年12月29日
【公告号】WO2015101215A1