通过基于药效团的药物设计理论，将多个具有明确作用靶点的药效团整合到同一 分子中，使其同时具有单胺氧化酶抑制活性，胆碱酯酶抑制活性，自由基清除作用以及神经 保护作用。该类化合物具有多重作用机制，能提高其药效，减少联合用药所产生的毒副作 用。
[0012] 本发明的目的还在于提供所述具有神经保护作用化合物的制备方法。
[0013] 本发明的目的还在于提供所述具有神经保护作用化合物在制药中的应用。
[0014] 本发明中的提供的化合物具有通式（I)的结构：
[0015]
【主权项】
1. 一种具有神经保护作用的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物具有通式 (I)的结构：
其中： X和Y相同或不同，分别是C，N; &，R2, R3, R4相同或不同，分别为氢，烷基，酯基，取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基 或炔丙胺基，&，R2, R3, R4中两个相邻的基团亦可连接成环，且&，R2, R3, R4中至少包含取代 或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基和炔丙胺基中的两种。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中&为R5COO,亦即所述化合物具有通式（II)的 结构：
其中： r2, r3, r4相同或不同，分别为氢，烷基，酯基，取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基或 炔丙胺基，r2, r3, r4中两个相邻的基团亦可连接成环，且r2, r3, r4中至少有一个为取代或未 取代的氨基甲酸酯基、硝酮基或炔丙胺基； r5为取代或未取代的烷基，氨基，芳基或芳杂基。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中R5为氨基，即所述化合物具有通式（III)的结 构：
其中：R6，R7相同或不同，分别为氢或烷基。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中&》
尔即所述化合物具有通式 (iv)的结构：
其中： r2, r3, r4相同或不同，分别为氢，烷基，酯基，取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基或 炔丙胺基，且r2, r3, r4中至少有一个为取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基或炔丙胺基； r8, r9相同或不同，分别为氢、甲基、乙基或炔丙基，其中r8亦可与相邻的r2、r 3或r4连 接成环。
5. 根据权利要求4所述的化合物，其具有选自下列组群的结构：
6. 根据权利要求2所述的化合物，其中&为R5COO,R4为
亦即所述化合 物具有通 式（V)的结构：
其中： R2，R3相同或不同，分别为氢，烷基，酯基，取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基或炔丙 胺基；r5选自取代或未取代的烷基，氨基，芳基，芳杂基； r8, r9相同或不同，分别为氢、甲基、乙基或炔丙基，其中r8亦可与相邻的r2或r 3连接 成环。
7. 根据权利要求2所述的化合物，其中Ri为R5COO,R4 >
尔即所述化合物 具有通式（VI)的结构：
其中： r2，r3相同或不同，分别为氢，烷基，酯基，取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基或炔丙 胺基； r5选自取代或未取代的烷基，氨基，芳基，芳杂基。
8. 根据权利要求6所述的化合物，其中R5为氨基，即所述化合物具有通式（VII)的结 构：
其中：R6，R7相同或不同，分别为氢或烷基。
9. 根据权利要求8所述的化合物，其具有选自下列组群的结构：
10. 根据权利要求7所述的化合物，其中R5为氨基，亦即所述化合物具有通式（VIII) 的结构：
其中：R6，R7相同或不同，分别为氢或烷基。
11. 根据权利要求10所述的化合物，其具有选自下列组群的结构：
12. 根据权利要求1所述的化合物，其中札为R5COO, R2为
亦即 所述化合物具有通式（IX)的结构：
其中： r3选自氢，烷基，酯基，取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基或炔丙胺基； r5选自取代或未取代的烷基，氨基，芳基，芳杂基； r8, r9相同或不同，分别为氢、甲基、乙基或炔丙基，其中r8亦可与相邻的r3连接成环。
13. 根据权利要求12所述的化合物，其中R5为氨基，即所述化合物具有通式（X)的结 构：
其中：R6，R7相同或不同，分别为氢，烷基。
14. 根据权利要求13所述化合物，其具有选自下列组群的结构：
15. -种制备权利要求1所述化合物的合成方法，其包括： 以带有醛基的含氮或不含氮的芳香环为原料； 在所述取代基团包括硝酮基的情形，将所述芳香环直接与叔丁基羟胺反应生成所述硝 丽基； 在所述取代基团包括炔丙胺基的情形，由所述芳香环与带有炔丙基的胺通过生成希夫 碱后还原而形成所述炔丙胺基； 在所述取代基团包括氨基甲酸酯基的情形，通过酰氯与所述芳香环上的羟基酯化而形 成所述氨基甲酸酯基。
16. -种权利要求1-14之一所述的化合物在制备保健品或药物方面的用途，其中，所 述保健品或药物用于预防或治疗的疾病为与单胺氧化酶相关的疾病，与胆碱酯酶相关的疾 病，与氧化应激损伤或自由基相关的疾病，或神经退行性疾病。
17. 根据权利要求16所述的用途，其中，所述与单胺氧化酶相关的疾病包括：帕金森氏 病，阿尔茨海默氏病，痴呆症，高血压，腹泻，抑郁症，哮喘，过敏。
18. 根据权利要求16所述的用途，其中所述与胆碱酯酶相关的疾病包括：阿尔茨海默 氏病，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈症，肌肉萎缩性侧索硬化症，重症肌无力，青光眼，老年痴呆， 甲状腺功能亢进、高血压、支气管哮喘、IV型高脂蛋白血症、肾功能衰竭。
19. 根据权利要求16所述的用途，其中所述与氧化应激损伤或自由基相关的疾病为脑 中风、脑创伤、癫痫、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、缺氧 缺血脑损伤、脑溢血，痴呆症、缺血性心脏病，血管栓塞，动脉粥样硬化,高胆固醇血症，肺气 肿，白内障，糖尿病，急性胰腺炎，酒精引起的肝脏疾病，肾脏伤害，癌症。
20. 根据权利要求16所述用途，所述神经退行性疾病包括脑缺血，帕金森氏病，阿尔茨 海默氏病，肌肉萎缩性侧索硬化症，共济失调毛细血管扩张症，牛海绵状脑病，克雅二氏病， 亨丁顿舞蹈症，小脑萎缩症，多发性硬化症，原发性侧索硬化，脊髓性肌萎缩症。
【专利摘要】本发明涉及一种具有神经保护作用的化合物及其制备方法和应用。所述化合物具有通式(Ι)的结构：该种化合物具有多重作用机制，包括抑制单胺氧化酶、胆碱酯酶，清除自由基，且对细胞尤其是神经细胞具有较好的保护作用。所述化合物可以用于制备具有细胞保护作用的药物，用于预防或治疗与单胺氧化酶、胆碱酯酶或自由基等相关疾病，例如，与神经退行性有关的疾病包括老年痴呆、帕金森、脑中风等，与自由基相关的诸如心脏病，心肌缺血，糖尿病及其它心脑血管疾病。
【IPC分类】A61P9-14, A61P3-06, A61P11-06, A61P37-08, C07C251-32, A61P27-06, A61P1-10, A23L1-30, A61P25-14, A61P1-16, A61P7-02, A61K31-27, A61P25-08, A61P1-18, A61P13-12, A61P21-04, A61P39-06, A61P11-00, A61P35-00, C07C271-44, A61P25-28, A61K31-15, C07D241-12, A61P25-24, A61K31-4965, A61P25-16, A61P5-16, A61P21-00, A61P9-00, A61P9-10, A61P9-12, A61P3-10
【公开号】CN104803880
【申请号】CN201410033815
【发明人】王玉强, 穆萨·B·H·尤迪姆, 孙业伟, 张在军, 张高小, 于沛, 易鹏, 朗明, 刘伟
【申请人】广州喜鹊医药有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2014年1月23日
【公告号】WO2015109935A1