一种具有神经保护作用的化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种多功能具有神经保护作用的化合物，其合成 方法、制药用途和用于预防或治疗疾病方面的应用。
【背景技术】
[0002] 单胺氧化酶（MO)是催化单胺类物质氧化脱胺反应胺的酶，具有两种亚型：单胺 氧化酶A (MO-A)和单胺氧化酶B (MO-B)。两者对底物和抑制剂的的专一性不同，都存在 于神经元和星形胶质细胞中。除中枢神经系统外，MAO-A还存在于肝、胃肠道和胎盘中，而 MAO-B则主要存在于血小板中。
[0003] 单胺氧化酶为重要的药物作用靶点，其抑制剂已成功开发成功了多个药物。选择 性MO-A抑制剂可用于抑郁的治疗，如Clorgi I ine，选择性MO-B抑制剂可用于帕金森病的 治疗，如 Rasagiline 和 Selegiline。
[0004] 20世纪70年代发现胆碱能神经递质拮抗剂能明显的损伤小鼠的记忆功能 (Deutsch Science. 1971，174(4011) :788-794)，这表明胆碱能神经系统对大脑的学习和 记忆能力可能起重要作用。之后，一系列的实验证明脑部胆碱能系统对自觉意识、注意力 和记忆力有重要作用。胆碱酯酶已成为重要的药物作用靶点，例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂 (AChEI)主要通过可逆性的抑制乙酰胆碱酯酶，降低乙酰胆碱的降解速度，提高乙酰胆碱水 平以改善AD患者的记忆、思考、语言、判断以及其他思维方面的异常。目前，美国FDA批准 的用于治疗AD的乙酰胆碱酯酶抑制剂主要有他克林（Tacrine)、多奈哌齐（Donepezil)、卡 巴拉汀（Rivastigmine)和加兰他敏（Galantamine)四个。
[0005] 氧化应激是指机体在受到刺激时，体内产生大量氧化物中间体，使活性氧和抗氧 化系统失衡的生理过程。失衡偏向于生成大量的自由基而抗氧化体系的活性减弱从而导 致机体氧化损伤。这些自由基包括活性氧自由基（Reactive oxygen species，R0S)和活 性氮自由基（Reactive nitrogen species, RNS)。自由基的生成环节十分复杂，与多种生 理生化过程密切相关（Conrad et al. Neurochem Int. 2013Apr; 62 (5) :738-49)。由于神经 元的磷脂双分子层中有大量的多元不饱和脂肪酸，极易发生脂质过氧化，因而，神经元细胞 比其他细胞对氧化应激更为敏感（Facecchia et al. J Toxicol2011; 2011683-728)。中枢 神经系统的氧代谢损伤能够产生较为严重的氧化应激作用，导致对神经系统的进一步损害 (Mohsenzadegan et al. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2012Sep; 11 (3) :203-16) 〇 正常 生理状况时，体内过多的自由基和过氧化氢（H2O2)、单线态氧、臭氧（O 3)等活性氧都能被抗 氧化体系快速清除，但是在病理条件下，这种清除能力受到损伤。活性氧的累积能够引起 核酸断裂、酶钝化、多聚糖解聚、脂质过氧化最终导致神经元死亡（Yan et al. Free Radic Biol Med. 2013S印;62:90-101)。引起氧化应激的因素很多，Αβ、金属离子以及线粒体等都 被认为在氧化应激过程中起着重要的作用。
[0006] 可溶性Αβ的含量与过氧化氢的产生速率呈良好的线性关系。Αβ能改变钙离子 通道通透性，活化NADPH氧化酶II (Ν0Χ2)，使电子由NADPH转移到氧上，提高ROS的生成速 率，同时Αβ对具有氧化还原活性的金属离子有很强的亲和力（Pimentel et al. Oxid Med Cell Longev. 2012;2012:132-146)。它与这些活性金属离子结合后能产生过氧化氢。研究 表明，促氧化剂能够促进A β的生成，而抗氧化剂，如维生素 E以及其他一些自由基清除剂 则能阻止A β对神经元的损害，改善认知障碍。
[0007] 线粒体是细胞内氧化还原反应的主要场所和能量的主要供体，它所产生的自由基 超过了细胞内自由基总量的90%，因而，线粒体的正常功能对维持神经元正常的生理活性有 重要意义（Yan et al. Free Radic Biol Med. 2013, 62:90-101)。有观点认为，多种神经退 行性疾病，包括AD、PD、Huntington病（HD)、肌萎缩侧索硬化症（ALS)和进行性核上性麻 搏（PSP)等，主要是由于神经元线粒体功能异常而引起的（Duet al. Int J Biochem Cell Biol. 2010,42(5) :560-572)。通过对AD患者大脑神经元中不同类型的线粒体(正常、部分 损伤和完全损伤）定量形态学计数发现，与同样年龄正常大脑的神经元相比，AD大脑神经 元正常线粒体含量明显降低而完全损伤的线粒体含量则明显增加 （Beal et al. Curr Opin Neurobiol. 19966 (5) : 661-6666)。线粒体损伤导致神经元氧化损伤主要作用在两方面：一 方面是使电子传递链（ETC)功能异常，使自由基含量升高。另一方面，通过降低线粒体内谷 胱甘肽、辅酶Q、维生素 C、维生素 E等抗氧化小分子以及一些氧化反应催化酶的含量，降低 线粒体内抗氧化体系的活力。
[0008] 目前临床上治疗ro的方法是有限的，而且也只是暂时缓解疾病，无法进一步阻 止神经细胞的衰减。由于ro的发生有着多种多样的原因，只是针对单个途径或者单个 靶标给药并不能带来很好的疗效，因此采用"一个药物一个靶点"的模式无法从根本上治 疗此类疾病。多功能药物（Multifunctional Drugs)就是指那些针对同一疾病有着多 个治疗机制的药物，许多医生和科学家相信，针对一种疾病的多个靶点同时起作用的多 功能药物将比目前公认的"一个药物一个靶点"的模式更有潜力，多功能药物针对的疾病 主要包括抑郁症、精神分裂症、认知和运动障碍等疑难杂症（Morphy et al. Drug Discov Today. 2004, 9(15) :641-651)。然而有许多药物超过一定用量时，都会表现出多个机制，而 不是针对疾病本身，往往就会产生许多副作用，当然这些药物就不属于多功能药物的范畴 (Stahl et al. CNS Spectr. 2009, 14 (2): 71-73)。
[0009] 目前临床上治疗一些病理复杂的疾病主要采用联合用药的方式，也就是将针对同 一疾病不同靶点起作用的多种药物合并在一起给药，例如，通常将人类免疫缺陷病毒（HIV) 的逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂进行联合用药，用于获得性免疫缺陷综合症（AIDS) 的治疗。另外一个例子是针对炎症和支气管哮喘开发出来的支气管扩张剂，该药是由氟替 卡松、皮质类固醇和沙美特罗三种药物成分制成的复方制剂，并且已被美国FDA批准上市。 然而，几种药物分子的联合用药将会产生许多问题，其中最重要的就是各个药物分子可能 会在生物利用度、药代动力学等方面有所不同，更糟糕的是，联合用药将会带来更多的毒副 作用，甚至不同药物分子之间也会发生反应，在老年患者和高危人群中，这些副作用可能会 威胁生命。因此，多功能药物分子，也就是"一个药物多个靶点"的这种药物研发模式，以其 毒副作用低，疗效高，给药方案多等优点引起了越来越多的关注和研究（Van et al. J Neur ochem. 2006, 99(4):1033-1048)。
[0010] 据报道，有人开发出了具有双重机制治疗老年痴呆的药物，研究人员认为，同 时具有胆碱酯酶抑制剂和SERT抑制剂的组合分子，可以在治疗AD的同时，也可以治 疗随之而来的抑郁，使化合物同时具备抑制胆碱酯酶活性和抑制SERT活性，服用这类 多功能药物，可以避免不良胆碱能刺激过度所造成的副作用（Toda et al. Bioorg Med Chem. 2003, 11(20):4389-4415)。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的是提供一种具有多重作用靶点的，具有神经保护作用的化合物。该 类化合物