透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物的制作方法
【专利说明】透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物
[0001] 本发明涉及美容化妆学和皮肤病学领域，更特别涉及包含至少一种透明质酸化合 物（hyaluronate)与葡甘露聚糖的聚合物的新的球以及它们在局部应用中的用途、特别是 美容化妆学或皮肤病学用途。
[0002] 衰老是一种不可避免地伴有人体细胞活性降低的自然现象。最明显的衰老标志出 现在面部：皮肤松弛，形成第一条皱纹并且变得明显。
[0003] 为了试图填充皱纹和遮掩皱纹，已经研宄了多种解决方法。
[0004] 申请人在其专利FR2688422中描述了通过多糖化合物的界面交联来制备微球的 方法。
[0005] 本申请人还研宄了由高分子量透明质酸钠混合物形成的微球，其目前上市并且以 名称Filling Spheres? hyaluronic销售。这些微球（以脱水形式使用）穿透入皮肤，在 那里它们再水合，由此恢复它们的初始体积。一旦胀起（fill out)，它们的尺寸在一小时内 增加至十倍。通过在皮肤轮廓处胀起，它们使皮肤紧实并且填充皱纹沟，使它们不太明显。 因此，Filling Spheres? hyaluronic以机械方式减少皱纹。
[0006] 本申请人现在发现了比现有技术的那些、特别是比Filling Spheres? hyaluronic更有效的新的填充球。
[0007] 这些新的球包含透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物。
[0008] 在申请W02009043111中，葡甘露聚糖已经被描述为能够诱导成纤维细胞聚集、 特别是对组织再生和瘢痕形成而言的成纤维细胞聚集的化合物。因此，其可以与其它胶 原或多糖类型的化合物、包括与自身交联和具有高分子量的透明质酸（Restylane?和 Perlane?) -起施用。该文献还指出葡甘露聚糖可以与透明质酸交联，但是给出了丁二醇 二缩水甘油醚交联剂作为唯一的实例，这意味着透明质酸和葡甘露聚糖基团之间的键将是 醚类型的。此外，给出了这一类型聚合物的唯一一个实施例（实施例3)。在该实施例中， 用丁二醇二缩水甘油醚交联的聚合物是皮内注射凝胶的形式。实际上，用该实施例中使用 的交联剂不可能获得微球。因此，所述聚合物始终是凝胶的形式。仅仅在该文件的一个实 施例（4)中提及了葡甘露聚糖纳米球。那些纳米球是聚电解质复合物形式的水合葡甘露聚 糖、壳聚糖和透明质酸纳米球，即没有交联和因此不具有任何共价键、特别是在穿过表皮的 葡甘露聚糖和透明质酸之间不具有任何共价键。而且，这些纳米球是纳米颗粒而非纳米囊， 甚至更不是微胶囊或微球。而且，因为葡甘露聚糖是中性的，所以葡甘露聚糖必须在球内， 因此不构成球壁，而聚电解质复合物是在带正电荷的壳聚糖和带负电荷的透明质酸之间形 成的。因此，该申请没有描述含有葡甘露聚糖与透明质酸化合物的聚合物的任何球（特别 是球壁含有这类聚合物）、特别是任意微球或微胶囊。此外，该申请没有描述通过酯键交联 的葡甘露聚糖和透明质酸化合物的任意聚合物。
[0009] 而且，在该文件中没有研宄且不可能研宄葡甘露聚糖、包括其与透明质酸交联的 形式的膨胀性质，因为其始终以水合形式进行施用。
[0010] 为了具有活性，该文件的葡甘露聚糖必须作用于其中成纤维细胞位于其中的真 皮，因此以水合形式进行配制，例如配制成通过皮内注射使用的高粘凝胶和能够到达真皮 的美容化妆学组合物如纳米球中。通过该文件中描述的皮内注射进行的填充技术是昂贵 的、侵入性的，并且在某些情况下可引起不可逆的结果或者可产生感染或过敏类型的其它 继发效应。另外，本领域技术人员知晓使用穿透真皮的化合物的缺点，特别是就过敏和继发 效应而言。本领域技术人员也知晓使用作用于生物靶标（与机械作用的化合物相反）的化 合物的缺点。
[0011] 申请FR2882366公开了碳水化合物如多糖、多元醇和寡糖的交联聚合物。在长的 多糖名单中记载了葡甘露聚糖和透明质酸，并且没有给出由葡甘露聚糖和透明质酸制成的 聚合物的具体实例。而且，甚至没有给出由两种不同的多糖制成的聚合物或甚至仅由透明 质酸或葡甘露聚糖制成的聚合物的实例。相反，所公开的方法没有产生微胶囊或微球，如第 5页第13-25行指出的那样。因此，所述方法不是界面交联，而是在水相中的交联方法，因此 不能得到球。
[0012] 因此，本发明解决了由如下组成的技术方案：提供可以局部应用并且比现有技术 的机械胀起成分、特别是Filling Spheres? hyaluronic更有效的新成分。
[0013] 而且，该成分必须在表皮处发挥机械胀起作用，因此没有经过生物学皮肤途径、特 别是没有穿透真皮。
[0014] 最后，该美容化妆学或皮肤病学成分应当易于制备和配制，它在配制时必须是稳 定的，并且它必须被皮肤良好耐受。
[0015] 特别令人惊奇地和出人意料地，本申请人已经发现：透明质酸化合物与葡甘露聚 糖的聚合物的球解决了每个这些技术问题。
[0016] 实际上，本发明的球和聚合物具有特别的胀起（filling out)能力。因此，如实施 例4中所证实的那样，本发明的球捕获了 41%以上的水，因而胀起超过Filling Spheres? hyaluronic 的 4 倍。
[0017] 本发明的球和聚合物具有较高的水捕获能力，胀起地更好、更快，继而更好地保持 所捕获的水。当它们穿透表皮上层时，所述聚合物和球在水的存在下再水合并恢复它们的 初始体积。另外，由于在表皮中吸收和保持水的这种能力，本发明的聚合物和球是用于改善 皮肤和/或粘膜水合的优良物质，导致皮肤和/或粘膜的粘弹性质、特别是柔软性、紧致性 和弹性的改善。因此，它们是用于预防和/或处置表皮中皱纹出现的优良的美容化妆学成 分。
[0018] 此外，本发明的球和聚合物特别地抵抗冲洗和抵抗脱水。比较实施例1证明葡甘 露聚糖聚合物的微球不具有这一性质。本发明的葡甘露聚糖和透明质酸化合物的聚合物具 有较高密度，因此抵抗性增加。当通过界面交联聚合获得球时，这种抵抗冲洗和抵抗脱水的 性质得以进一步改善。
[0019] 因此，本申请人已经证明了选择聚合物基团、即透明质酸化合物和葡甘露聚糖的 重要性，使得其和含有其的球具有优化的密度、易于合成和配制并且具有抵抗性以及高度 有效。
[0020] 它们也完全适于局部应用，被配制在适当的本发明的美容化妆学或皮肤病学组合 物中，并且它们与皮肤和/或粘膜接触时和/或在表皮中时再水合，由此提供最大的原位功 效。它们在皮肤和/或粘膜上也是特别稳定的，因此它们的作用可以持久。
[0021] 本发明的微球和聚合物由于透明质酸化合物和葡甘露聚糖的天然来源也被皮肤 和/或粘膜非常好地耐受，这使得它们对于局部应用是完全生物相容的。另外，它们的功效 依赖于它们在皮肤和/或粘膜表面的浅表填充和在表皮上层胀起的机械性质。
[0022] 本发明的球、特别是微球、特别是微胶囊也可以非常好地适于具有美容化妆学或 皮肤病学兴趣的活性成分的包囊和/或矢量化。
[0023] 因此，本发明的聚合物和球具有在各种水平上有效作为如下物质的优点：在一方 面作为皮肤和/或粘膜表面的填充剂（filling agent)，在另一方面作为表皮中的胀起剂 (filling out agent)，而且还作为水合剂和/或作为递送具有美容化妆学或皮肤病学兴趣 的活性成分（特别是通过矢量化）、特别是具有互补性质的活性成分、例如抗皱性质和/或 水合性质的活性成分的工具。
[0024] 因此，在第一项实施方案中，本发明涉及球，特征在于其包含至少一种透明质酸化 合物与葡甘露聚糖的聚合物。
[0025] 有利地，本发明的球的特征在于：在聚合物中，透明质酸酯基团和葡甘露聚糖基团 经由至少一个酯键和可能经由衍生自交联剂的基团键合，并且优选通过两个酯键和来源于 交联剂的基团键合。
[0026] 有利地，本发明的球的特征在于：所述透明质酸酯基团具有低重均分子量，有利地 为5kDa至200kDa，优选10kDa至40kDa。实际上，对于高分子量，显示更难以获得