药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明提供了一种药物组合物，其包含人胰岛素、其类似物或衍生物、至少一种或 多种氨基酸和卤化物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。本发明也提供了制备 药物组合物的方法及其在治疗糖尿病中的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 葡萄糖是一种由身体所有细胞使用来产生能量并支持生命的单糖。人始终需要其 血液中的最低葡萄糖水平以维持存活。身体产生血糖的主要方式是通过食物消化。当人 没有从食物消化中获取足够的葡萄糖时，从组织中的储备产生葡萄糖并且由肝脏释放葡萄 糖。主要通过胰岛素来调整身体的葡萄糖水平。胰岛素是一种由胰腺天然分泌的肽激素。 胰岛素辅助葡萄糖进入体细胞以提供能量的重要来源。
[0004] 糖尿病是一种以异常高水平的血糖和不足水平的胰岛素为特征的疾病。多尿症是 具有过度尿液排泄的人中疾病的总称，例如糖尿病和尿崩症。糖尿病（DM)是在人类中发现 的主要慢性疾病，其有许多后果。一些由长期糖尿病引发的并发症是失明、肾衰竭和截肢。 胰岛素依赖性糖尿病（IDDM)占全部胰岛素病例的10%至15%。
[0005] 胰岛素注射用于患有糖尿病的患者。胰岛素是一种天然激素，其控制血液中葡萄 糖的水平。在健康的人中，胰岛素由胰岛释放进入血液，此时血糖浓度上升。血糖水平升高 出现在用餐后并迅速由胰岛素分泌的相应升高所补偿。胰岛素在将过量血糖转化为糖原并 将其储存于肝脏的过程中起主要作用。
[0006] 自从在20世纪20年代引入胰岛素后，已获得持续进展以改善糖尿病的治疗。为 帮助避免极端血糖过多水平，糖尿病患者通常进行多重注射治疗，从而随各餐给予胰岛素。
[0007] 胰岛素是一种具有51个氨基酸的多肽，其被分为2个氨基酸链：具有21个氨基酸 的A链和具有30个氨基酸的B链。所述链通过两个二硫桥键彼此相连。胰岛素制剂在糖 尿病治疗中已使用了许多年。
[0008] 通常，短效常规胰岛素制剂或中效胰岛素精蛋白制剂被用于治疗患有糖尿病的患 者。随着时间的推移，开发了新的胰岛素类似物和衍生物。胰岛素类似物和衍生物与人胰 岛素在一个或多于一个氨基酸位置和/或氨基酸链长度上存在差异。
[0009] 许多胰岛素、胰岛素类似物和衍生物是市售可得的。常用的胰岛素、胰岛素类似物 或胰岛素衍生物的类型是速效胰岛素类似物、短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素和混合 膜岛素。
[0010] 甘精胰岛素（Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-人胰岛素）是具有延长的作用持续 时间的长效胰岛素。甘精胰岛素以酸性、澄清溶液的形式注射，并且因为其在皮下组织生理 pH范围中的溶液性质以稳定的六聚体联合物（associate)的形式沉淀。甘精胰岛素每天注 射一次并可通过其平坦的血清曲线以及其相关的夜间低血糖危险的下降而与其他长效胰 岛素区分（Schubert-Zsilavecz 等，2 :125-130 (2001)) 〇
[0011] 快速起效的胰岛素类似物描述于EP0214826、EP0375437和EP0678522。EP0124826 涉及（但不限于）B27和B28的取代。EP0678522描述了胰岛素类似物，其在位置B29处具 有不同氨基酸，优选脯氨酸，但不是谷氨酸。根据W092/00321，这种类型的胰岛素具有延长 的作用。
[0012] 除了作用持续时间外，制剂的稳定性对于患者也是非常重要的。在暴露于特定机 械应力或相对高温下时，特别需要物理长期稳定性增加的稳定化的胰岛素制剂。
[0013] 此外，与六聚体胰岛素相比，通常以单体或二聚体形式存在的胰岛素类似物的稳 定性较差且更倾向于在热和机械应力下聚集。这使其自身在不溶性聚集体的混浊和沉淀中 可见（Bakaysa等，美国专利号5, 474, 978)。这些较高分子量转化产物（二聚体、三聚体、多 聚体）和聚集体不仅降低给予的胰岛素的剂量，还可在患者中诱导刺激或免疫反应。此外， 这类不溶性聚集体可影响并阻塞泵或笔的针头的导管和插管。
[0014] 除了聚集问题以外，已经报道胰岛素制剂更易于吸附在玻璃或塑料表面，这进一 步导致最终制剂稳定性降低。在蛋白质如胰岛素分子和玻璃表面之前的吸附反应中涉及的 力主要是离子型的胺-硅烷醇键和氢键。
[0015] 此外，Chuen Shang C.Wu等在"蛋白质吸附于玻璃表面及其对圆二色谱强度的影 响（Adsorption of proteins onto glass surfaces and its effect on the intensity of circular dichroism spectra)"中也讨论了与载脂蛋白A_I和E、纤连蛋白、牛血清白 蛋白、胰岛素和胰高血糖素相关的吸附问题。其描述了这些分子大多吸附于玻璃表面并且 可导致实验结果中的一系列误差。
[0016] 然而，为了保证胰岛素制剂的品质，需要避免形成聚集体和与这类制剂相关的玻 璃吸附问题。迄今为止已做出许多尝试以提供在足够长的时间内保持化学稳定的包含胰岛 素的制剂。
[0017] 因此，在国际专利申请W098/56406中，描述了通过TRIS或精氨酸缓冲液稳定的制 剂。美国专利号5, 866, 538描述了含有浓度为5-100Mm的氯化钠和甘油且应具有增强的 稳定性的胰岛素制剂。美国专利号5, 948, 751描述了具有增强的物理稳定性的胰岛素制 剂，其通过添加甘露醇或类似的糖来实现。向含锌胰岛素溶液中添加过量的锌可以同样地 增加稳定性（J.Brange 等，Diabetic Medicine，3:532-536,1986)。还详细描述了 pH 和多 种赋形剂对胰岛素制剂稳定性的影响（J. Brange和L. Langkjaer，Acta Pharm. Nordica 4 : 149-158)。
[0018] 在美国专利号7, 476, 652和7, 713, 930中公开了其中非离子表面活性剂（特别是 多元醇的醚和酯（聚山梨酯20和聚山梨酯80))增加酸性胰岛素制剂的稳定性，因此可以 生产在温度应力下保证疏水性聚集核具有几个月的优异稳定性的制剂。
[0019] 美国专利号8, 263, 551公开了包含胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素衍生物或前述 物质的混合物以及鱼精蛋白的盐的药物制剂，其中鱼精蛋白盐用于提高含胰岛素制剂的物 理和化学稳定性。
[0020] 美国专利号8, 097, 584公开了可通过以下方法获得具有提高的化学稳定性的药 物多肽制剂：向所述制剂中添加作为缓冲剂的乙二胺或其盐。
[0021] 美国专利号4, 476, 118公开了包含防腐剂、等渗剂和pH缓冲剂的稳定的胰岛素溶 液，该溶液含有基本离子化的锌。
[0022] 美国专利号6, 174, 856公开可通过使用缓冲剂（如甘氨酸甘氨酸（Gly-Gly))和 金属离子（如Ca2+)的组合制备组合物来显著改善胰岛素组合物的稳定性。
[0023] 美国专利号6, 734, 162公开了一种抑制多肽聚集的方法，该方法包括将多肽与缓 冲剂、锌和酚类防腐剂在有效抑制聚集的条件下混合一段时间，所述缓冲剂包含三（羟基 甲基）_氨基甲烷（TRIS)，其与不含有游离胺基团的缓冲分子混合且缓和碳酸形成所导致 的pH变化。
[0024] 美国专利号6, 737, 401公开了新颖的表面活性剂稳定化的胰岛素制剂的出乎意 料的性质。
[0025] 美国专利号5, 866, 538公开了一种药物制剂，其包含多肽（选自人胰岛素、其类似 物、其衍生物）