、甘油、甘露醇或甘油和甘露醇以及5-100mM的卤化物。已显示，可以在低氯 化物浓度存在的情况下获得具有优异化学稳定性的胰岛素制剂。
[0026] 美国专利申请号20090175840公开了一种可注射制剂，其包含胰岛素、适用于注 射的稀释剂、氧化剂或酶和还原剂或酶，前提是该制剂不含有壳聚糖-磷酸甘油水凝胶。
[0027] 美国专利申请号20090325860公开了一种水性药物制剂，其包含胰岛素分子、增 溶剂、表面活性剂和增稠剂的水性混合物，其中该药物制剂使非超速效胰岛素具有超速效 胰岛素曲线。
[0028] 美国专利申请号20100069292公开了 一种基础胰岛素制剂，其包含pH为 3. 5-4. 5 (优选3. 8-4. 2)或7. 5-8. 5的重组人胰岛素的溶液，任选地与稳定剂、缓冲剂和沉 淀剂联用，但不包含鱼精蛋白。
[0029] 美国专利申请号20100260766公开了用于使用甘氨酸作为稳定剂使结合胰岛素 样生长因子-I受体的抗体稳定的方法和制剂。
[0030] 美国专利申请号20100203014公开了适用于经鼻给药的由甘氨酸缓冲的蛋白质 的药物组合物。
[0031] 美国专利申请号20100028372通过以下方式获得增加的蛋白质稳定性：a.测定蛋 白质在所需温度下具有稳定性的pH，b.向组合物中添加至少一种置换缓冲液，其中该置换 缓冲液是甘氨酸。
[0032] PCT公开号W097/48414公开了可在甘油和/或甘露醇以及相当低的卤化物浓度存 在下获得具有优异化学稳定性的胰岛素制剂。
[0033] 此外，Acta Pharmaceutica Nordica 4 (4)，1992,第 149-158 页公开了其中氯化钠 (卤化烷）浓度在0_250mM范围内变化的胰岛素制剂。然而，制剂的主要部分（包括所有制 剂）含有相对高含量的氯化钠，即〇. 7% w/v，相当于约120mM的浓度。
[0034] 此外，已经进行了几次尝试来提供减少分子对玻璃表面的吸附的稳定胰岛素制 剂。
[0035] Suelter Ch等在"如何防止由吸附于玻璃和塑料导致的蛋白损失（How to prevent losses of protein by adsorption to glass and plastic)'，中报道了通过加入 50 %浓度的甘油来减少由吸附于玻璃或塑料导致的蛋白质损失的改良方法。
[0036] P.H. Sfinksen等在"明胶和白蛋白在防止胰岛素吸附于玻璃中的相对效率的定 量评价（A quantitative evaluation of the relative efficiency of gelatine and albumin in preventing insulin adsorption to glass) " 中公开了已经发现白蛋白比明 胶更有效地防止含胰岛素溶液的胰岛素损失。
[0037] 之前已经描述了提供稳定胰岛素制剂的几次尝试。然而，仍然需要开发制剂，所述 制剂中胰岛素不经历化学转化且在足够长的时间内维持稳定。
[0038] 现有技术均未公开氨基酸与卤化物的组合通过减少聚集以及减少玻璃吸附来增 加胰岛素制剂的稳定性的应用。
[0039] 然而，本发明的发明人已经吃惊地发现可通过使用一种或多种氨基酸与卤化物的 组合来得到具有更好的溶解性和化学稳定性的胰岛素制剂。
[0040] 此外，本发明的发明人已经发现氨基酸与卤化物的组合不仅通过降低表面张力来 防止胰岛素分子的聚集，还有助于维持通过使胰岛素保持其天然状态来维持胰岛素稳定性 的热力学和流体力学平衡。
【发明内容】
[0041] 本文所用术语"胰岛素"包括哺乳动物胰岛素、胰岛素类似物或衍生物。
[0042] 本发明中使用的术语"胰岛素类似物"包括天然产生的胰岛素（即人胰岛素或动 物胰岛素）的类似物，其不同之处在于使用其他氨基酸残基取代至少一个天然产生的氨基 酸残基和/或从相应的、其他都相同的、天然产生的胰岛素中插入/去除至少一个氨基酸残 基。插入和/或替换的氨基酸残基也可以是非天然产生的那些氨基酸残基。
[0043] 本发明中使用的术语"胰岛素衍生物"包括天然产生的胰岛素或胰岛素类似物的 衍生物，其可通过化学修饰获得。化学修饰可包括（例如）针对一个或多个氨基酸的一个 或多个特定化学基团的插入、取代或缺失。其还可涉及肽骨架的一个或多个化学基团的插 入、取代或缺失，例如在氨基和/或羧基末端。
[0044] 本文所用术语"人胰岛素的类似物"指其中一个或多个氨基酸缺失和/或被其他 氨基酸替换的人胰岛素，包括非可编码氨基酸或包含额外氨基酸的人胰岛素，即超过51个 氨基酸。
[0045] 本文所用术语"人胰岛素的衍生物"指其中至少一个有机取代基与一个或多个氨 基酸相连的人胰岛素或其类似物。
[0046] 本文所用"络合剂"指具有大量电荷且结合或与胰岛素化合物偶联物络合的分 子。适用于本发明的络合剂的示例包括鱼精蛋白、苏尔芬（surfen)、球蛋白、精胺、亚精胺 白蛋白、羧酸、聚阳离子聚合物化合物、阳离子多肽、阴离子多肽、核苷酸和反义核酸。参见 Brange，J.Galenics of Insulin compound(《胰岛素化合物的盖仑制剂》），施普林格出版 社（Springer-Verlag)，柏林海德堡（1987)，其全部公开内容通过引用纳入本文。
[0047] 本文所用的"多元醇"指选自甘油、甘露醇、山梨糖醇和多羟基化合物的醇，选自 SPAN k、TWEENU、MYR，、BRI,r、CREMOPHOR，的甘油和山梨糖醇的部分和 脂肪酸酯和醚，选自聚丙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、PLURONICS'lBTETRONICSia 多羟基化合物。
[0048] 本文所用"不含络合剂"指所述络合剂在最终组合物中的浓度小于0. 01% w/v。
[0049] 本文所用"不含多元醇"指所述多元醇的浓度小于0.ImM。
[0050] 本文所用"防腐剂"指可用于阻止真菌或其他微生物生长的化合物。
[0051] 本文所用"等张剂"是生理上耐受并为制剂提供合适张力的化合物，以阻止跨接触 制剂的细胞膜的净水流。
[0052] 本文所用"pH改性剂"指酸和碱的组合，其中pH改性剂不包括卤化物。
[0053] 本发明的各方面之一提供了一种药物组合物，其包含人胰岛素、其类似物或衍生 物、至少一种或多种氨基酸和卤化物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0054] 本发明的另一个方面提供了包含人胰岛素、其类似物或衍生物、甘氨酸和氯化钠 以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0055] 本发明的另一个方面提供了包含甘精胰岛素、甘氨酸和氯化钠以及任选的一种或 多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0056] 本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，其包含人胰岛素、其类似物或衍生 物、至少一种或多种氨基酸和卤化物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中 所述组合物不含任何络合剂。
[0057] 本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，其包含人胰岛素、其类似物或衍生 物、至少一种或多种氨基酸和卤化物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中 所述组合物不含任何多元醇。
[0058] 本发明的另一个方面提供了一种使用这类组合物获得治疗效果的方法，该方法包 括给予有此需要的对象有效量的组合物。
[0059]