H胰岛素、赖脯胰岛素、赖脯胰岛素鱼精蛋白、赖谷胰岛素和门冬胰岛 素、门冬胰岛素鱼精蛋白、甘精胰岛素和地特胰岛素。
[0094] 在本发明的一个方面，提供了一种药物组合物，其包含人胰岛素、其类似物或衍生 物、甘氨酸和氯化钠以及任选的一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，该组合物的pH为 约3. 5至约4. 5,其中，人胰岛素、其类似物或衍生物选自以下物质中的一种或多种：重组人 胰岛素、NPH胰岛素、赖脯胰岛素、赖脯胰岛素鱼精蛋白、赖谷胰岛素和门冬胰岛素、门冬胰 岛素鱼精蛋白、甘精胰岛素和地特胰岛素。
[0095] 本发明的一个方面提供了一种药物组合物，其包含人胰岛素、其类似物或衍生物、 至少一种或多种氨基酸和卤化物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述 组合物的pH为约3. 5至约4. 5。
[0096] 本发明的一个方面提供了一种药物组合物，其包含甘精胰岛素、至少一种或多种 氨基酸和卤化物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物的pH为 约3. 5至约4. 5。
[0097] 用于本发明的氨基酸包括但不限于甘氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、丝氨酸、苏氨 酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸或其 盐。
[0098] 用于本发明的氨基酸包括但不限于甘氨酸、精氨酸、组氨酸或其盐。更具体地，所 用的氨基酸是甘氨酸。
[0099] 本发明所用的卤化物包括碱金属卤化物或碱土金属卤化物，更优选氯化物，如氯 化钠。
[0100] 本发明所用的氨基酸与卤化物的组合不仅通过降低表面张力来防止胰岛素分子 的聚集，还有助于维持通过将胰岛素保持其天然状态来维持胰岛素稳定性的热力学和流体 力学平衡。
[0101] 药学上可接受的赋形剂包括但不限于防腐剂、等张剂、pH改性剂或稀释剂。
[0102] 本文所用的"防腐剂"包括但不限于：苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸 乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、丙酸钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲 醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、苯乙基醇、间甲酚或其组合。
[0103] "等张剂"是诸如甘油的通常以已知浓度用于这类目的的化合物。其他可能的等张 剂包括盐，如氯化钠、右旋糖或乳糖。
[0104] 本文所用的"pH改性剂"可选自正磷酸、柠檬酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、酒石 酸、1，2, 3,4-丁烷四羧酸、富马酸或苹果酸。碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化 铵、氧化镁、氢氧化钙、碳酸钙、碳酸镁、硅酸镁铝、二乙醇胺、单乙醇胺、碳酸钠、碳酸氢钠或 二乙醇胺。
[0105] 胰岛素通常溶解或分散在稀释剂中以提供液体形式的胰岛素。合适的稀释剂包括 但不限于：水、缓冲的水溶液、稀酸、用于注射的植物油或惰性油、有机亲水性稀释剂（如单 价醇）和低分子量二元醇和多元醇（例如丙二醇、聚丙二醇、甘油和丁二醇）。
[0106] 本发明中，提供了一种用于制备胰岛素组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
[0107] a.通过将胰岛素溶于酸性注射用水中来制备胰岛素溶液，
[0108] b.制备氨基酸和卤化物以及其他药学上可接受的赋形剂的溶液，
[0109] c.混合步骤（a)和（b)的溶液。
[0110] 在注射用水（WFI)的帮助下配制最终体积。使用pH改性剂调节pH。
[0111] 在本发明的另一个方面，提供了一种制备胰岛素组合物的方法，该方法包括以下 步骤：
[0112] a.通过将胰岛素溶于酸性注射用水中来制备胰岛素溶液，
[0113] b.制备氨基酸和卤化物以及其他药学上可接受的赋形剂的溶液，
[0114] c.混合步骤（b)的溶液与步骤（c)的溶液，
[0115] d?制备包含pH改性剂的溶液，
[0116] e.向步骤（d)的溶液中添加步骤（c)的溶液。
[0117] 在注射用水（WFI)的帮助下配制最终体积。使用pH改性剂调节pH。
[0118] 在本发明的另一个方面，提供了一种治疗糖尿病的方法，该方法包括向有此需要 的患者给予本发明的药物组合物。
[0119] 在本发明的另一个方面，提供了一种控制糖尿病患者中葡萄糖水平的方法，该方 法包括给予对象本发明的药物组合物。
[0120] 本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，该药物组合物包含人胰岛素、其类 似物或衍生物、至少一种或多种氨基酸和卤化物，其中所述组合物控制患有糖尿病的患者 中的葡萄糖水平。
[0121] 本发明的另一个方面提供了一种通过配制药物组合物减少蛋白质聚集的方法，该 药物组合物包含人胰岛素、其类似物或衍生物、至少一种或多种氨基酸和卤化物以及任选 的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0122] 提供了以下实施方式来说明本发明的实施方式。然而其并不旨在限制本发明的范 围。
[0123] 实施例-1
[0124] 表1:药物组合物
【主权项】
1. 一种药物组合物，其包含人胰岛素、其类似物或衍生物、至少一种或多种氨基酸和卤 化物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，所述人胰岛素、其类似物或衍生物选自以下物质 中的一种或多种：重组人胰岛素、NPH胰岛素、赖脯胰岛素、赖脯胰岛素鱼精蛋白、赖谷胰岛 素和门冬胰岛素、门冬胰岛素鱼精蛋白、甘精胰岛素和地特胰岛素。
3. 如权利要求2所述的药物组合物，所述人胰岛素、其类似物或衍生物是甘精胰岛素。
4. 如权利要求1所述的药物组合物，所述氨基酸选自下组：甘氨酸、精氨酸、组氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、丙氨酸、异 亮氨酸、亮氨酸或其盐。
5. 如权利要求4所述的药物组合物，所述氨基酸是甘氨酸。
6. 如权利要求5所述的药物组合物，所述甘氨酸的量为约12mM至约60mM。
7. 如权利要求1所述的药物组合物，所述卤化物是碱金属卤化物或碱土金属卤化物。
8. 如权利要求1所述的药物组合物，所述卤化物是氯化钠。
9. 一种药物组合物，其包含甘精胰岛素、甘氨酸和氯化钠以及任选的一种或多种药学 上可接受的赋形剂。
10. -种药物组合物，其包含人胰岛素、其类似物或衍生物、至少一种或多种氨基酸和 卤化物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物不含任何络合剂。
11. 一种药物组合物，其包含人胰岛素、其类似物或衍生物、至少一种或多种氨基酸和 卤化物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物不含任何多元醇。
【专利摘要】一种药物组合物，其包含人胰岛素、其类似物或衍生物、至少一种或多种氨基酸和卤化物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
【IPC分类】A61K47-10, A61K47-18, A61K47-22, A61K38-28, A61K47-02, C07K14-62
【公开号】CN104870469
【申请号】CN201380064746
【发明人】M·K·萨希卜, J·k·安博尔格, G·R·阿格拉瓦
【申请人】沃克哈特有限公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2013年4月19日
【公告号】CA2889162A1, US20150246129, WO2014102623A1