本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，其包含Gly(A21)，Arg(B31)， Arg(B32)_人胰岛素、甘氨酸和卤化物以及任选的一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。 该Gly (A21)，Arg (B31)，Arg (B32)-人胰岛素通常称为甘精胰岛素。
[0060] 本发明的其他方面提供了一种药物组合物，其包含人胰岛素、其类似物或衍生物、 至少一种或多种氨基酸和卤化物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述 药学上可接受的赋形剂包括防腐剂、等张剂、pH改性剂或稀释剂。
[0061 ] 本发明的另一个方面是提供用于制备这类组合物的方法，所述方法包括以下步 骤：
[0062] a.通过将胰岛素溶于酸性注射用水中来制备胰岛素溶液，
[0063] b.制备氨基酸和卤化物以及其他药学上可接受的赋形剂的溶液，
[0064] c?混合步骤（a)和（b)的溶液。
[0065] 在注射用水（WFI)的帮助下配制最终体积。使用pH改性剂调节pH。
[0066] 本发明的另一个方面是提供用于制备这类组合物的方法，所述方法包括以下步 骤：
[0067] a.通过将胰岛素溶于酸性注射用水中来制备胰岛素溶液，
[0068] b.制备氨基酸和卤化物以及其他药学上可接受的赋形剂的溶液，
[0069] c.混合步骤（b)的溶液与步骤（c)的溶液，
[0070] d制备包含pH改性剂的溶液，
[0071] e.向步骤（d)的溶液中添加步骤（c)的溶液。
[0072] 在注射用水（WFI)的帮助下配制最终体积。使用pH改性剂调节pH。
[0073] 本发明的另一个方面是提供一种控制患有糖尿病的患者中葡萄糖水平的方法，该 方法通过给予对象本发明的药物组合物来进行。
[0074]本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，该药物组合物包含人胰岛素、其类 似物或衍生物、至少一种或多种氨基酸和卤化物，其中所述制剂控制患有糖尿病的患者中 的葡萄糖水平。
[0075] 本发明的另一个方面提供了一种通过配制药物组合物减少蛋白质聚集的方法，该 药物组合物包含人胰岛素、其类似物或衍生物、至少一种或多种氨基酸和卤化物以及任选 的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0076] 本发明的另一个方面提供了一种通过配制药物组合物减少蛋白质聚集的方法，该 药物组合物包含人胰岛素、其类似物或衍生物、至少一种或多种氨基酸和卤化物以及任选 的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0077] 发明详述
[0078] 本发明的发明人已经吃惊地发现可通过使用一种或多种氨基酸与卤化物的组合 来得到具有更好的溶解性和化学稳定性的胰岛素制剂。
[0079] 此外，本发明的发明人已经发现氨基酸与卤化物的组合不仅通过降低表面张力来 防止胰岛素分子的聚集，还有助于维持通过将胰岛素保持其天然状态来维持胰岛素稳定性 的热力学和流体力学平衡。
[0080] 本发明提供了一种药物组合物，其包含人胰岛素、其类似物或衍生物、至少一种或 多种氨基酸和卤化物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0081] 本发明中使用的胰岛素类似物包括但不限于以下类似物：位置B28是Asp、Lys、 Leu、Val或Ala ;位置B29是Lys或Pro ;或者脱（B28-B30)、脱（B27)或脱（B30)人胰岛素 或A21是Gly且已将Arg插入B31和B32 ;或者删除了 B28-B30中的氨基酸残基或者删除 了 B27处的氨基酸残基；或者删除了 B30处的氨基酸残基。市售的胰岛素类似物包括但不 限于：门冬胰岛素（AspB28人胰岛素）、赖脯胰岛素（L ysB28Pr〇B29人胰岛素）、赖谷胰岛素、甘 精胰岛素（Gly A21ArgB31ArgB32_ 人胰岛素或 Gly (A21)，Arg(B31)，Arg(B32)_ 人胰岛素）等。
[0082] 本发明中使用的胰岛素衍生物包括但不限于：B29_Ne -肉豆蔻酰-脱（B30)人 膜岛素、B29_Ne -掠桐醜-脱（B30)人膜岛素、B29_Ne -肉蓮醜人膜岛素、B29_Ne -掠 榈酰人胰岛素、B28-Ne -肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素、B28-N e -棕榈酰LysB28ProB29 人胰岛素、B30-Ne -肉豆蔻酰-ThrB29LysB3°人胰岛素、B30-N e -棕榈酰-ThrB29LysB3°人 胰岛素、B29_Ne - (N-棕榈酰-y -谷氨酰）-脱（B30)人胰岛素、B29_Ne - (N-石胆酰 (lithocholyl)-y -谷氛醜）-脱（B30)人膜岛素、B29_Ne -幾基十七醜）-脱（B30)人 膜岛素和-B29_Ne -(? -羧基十七酰）人膜岛素、29B-[N6-(氧代-十四基）-1-赖氨 酸]-(1A-21A)，（1B-29B)-膜岛素（人）（地特膜岛素）。
[0083] 在本发明的一个方面，提供了一种药物组合物，其包含人胰岛素、其类似物或衍生 物、至少一种氨基酸和卤化物以及任选的一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，其中，人 胰岛素、其类似物或衍生物选自如下物质中的一种或多种：重组人胰岛素、NPH胰岛素、赖 脯胰岛素、赖脯胰岛素鱼精蛋白、赖谷胰岛素和门冬胰岛素、门冬胰岛素鱼精蛋白、甘精胰 岛素和地特胰岛素。
[0084] 本发明的一个方面提供了包含人胰岛素、其类似物或衍生物、甘氨酸和氯化钠以 及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0085] 本发明的一个方面提供了包含甘精胰岛素、甘氨酸和氯化钠以及任选的一种或多 种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0086] 本发明的药物组合物中的氨基酸的浓度为约12mM至约60mM。
[0087] 本发明的药物组合物的pH为约3. 5至约7. 0。
[0088] 本发明的药物组合物的pH为约3. 5至约4. 5。
[0089] 在本发明的一个方面，提供了一种药物组合物，其包含人胰岛素、其类似物或衍生 物、甘氨酸和氯化钠以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中，人胰岛素、其类 似物或衍生物选自以下物质中的一种或多种：重组人胰岛素、NPH胰岛素、赖脯胰岛素、赖 脯胰岛素鱼精蛋白、赖谷胰岛素和门冬胰岛素、门冬胰岛素鱼精蛋白、甘精胰岛素和地特胰 岛素。
[0090] 在本发明的一个方面，提供了一种药物组合物，其包含甘精胰岛素、甘氨酸和氯化 钠以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中，人胰岛素、其类似物或衍生物选自 以下物质中的一种或多种：重组人胰岛素、NPH胰岛素、赖脯胰岛素、赖脯胰岛素鱼精蛋白、 赖谷胰岛素和门冬胰岛素、门冬胰岛素鱼精蛋白、甘精胰岛素和地特胰岛素。
[0091] 本发明的一个方面提供了一种药物组合物，其包含人胰岛素、其类似物或衍生物、 至少一种或多种氨基酸和卤化物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述 组合物不含任何络合剂。
[0092] 本发明的一个方面提供了一种药物组合物，其包含人胰岛素、其类似物或衍生物、 至少一种或多种氨基酸和卤化物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述 组合物不含任何多元醇。
[0093] 在本发明的一个方面，提供了一种药物组合物，其包含人胰岛素、其类似物或衍生 物、至少一种氨基酸和卤化物以及任选的一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，该组合 物的pH为约3. 5至约4. 5,其中，人胰岛素、其类似物或衍生物选自以下物质中的一种或多 种：重组人胰岛素、NP