述的Cp3烷基、 Cm烯基、C3^6环烷基、C3_6杂环烷基、芳基、杂芳基可以被一个或多个羟基、氣基、卤素、烷基、 卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氛基、硝基取代； R2选自氢、CV6烷基、Cp6烷氧基、卤代CV6烷基、卤代Cp 6烷氧基、-oh、-nh2、硝基、卤素、 CN、单Cp6烷基氨基、双Cp6烷基氨基、酰氨基、酯基、CV6环烷基、Cp 6杂环烷基；和 R3选自氢*、氧代、卤素、羟基、竣基、氣基、氛基、Cp6烷基、硝基、Cp6烷氧基、Cp 6烷氧基 (V6烷基、氨基(V6烷基、酰氨基、酰基、Cp6烷基酰氨基、Cp 6烷基酰基、c3_6环烷基、c3_6杂环 烷基，所述的羟基、竣基、氣基、氛基、CV6烷基、Cp6烷氧基、Cp6烷氧基Cp 6烷基、氣基Cp6烧 基、醜氣基、醜基、CV6烷基醜氣基、Cp 6烷基醜基、C3_6环烷基、C3_6杂环烷基可以被一个或多 个卤素、羟基、竣基、氣基、氛基、CV 6烷基、C3_6环烷基、C3_6杂环烷基、羟基Cp 6烷基、竣基Cp6 烷基、(V6烷氧基、单Cp6烷基氨基、双Cp6烷基氨基、CV 6烷氧基酰基、酰氨基、单CV6烷基氨 基酰基、双Cp6烷基氨基酰基、CV 6烷基酰基、Cp6烷基酰基氧基、羧基Cp6烷基酰基氧基、羟 基Cp 6烷基酰基氧基、CV6烷基磺酰基、芳基磺酰基、CV6杂环基磺酰基、氨基磺酰基、单CV 6 烷基氨基磺酰基、双Cp6烷基氨基磺酰基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻 唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吗啉基取代，其中η选自1、2和3。
3. 根据权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药， 其中环A选自含有4-8个碳原子的碳环，优选选自含有5-7个碳原子的碳环，进一步优选 选自含有5-6个碳原子的碳环，更进一步优选选自环戊烷基、环戊烯基、环己烷基和环己烯 基。
4. 根据权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药， 其中环A选自含有1-2个杂原子的四元、五元、六元、七元或八元杂环，优选选自含有1-2个 杂原子的五元、六元或七元杂环，进一步优选选自含有1-2个杂原子的五元或六元杂环，更 进一步优选选自四氢呋喃环基、四氢吡咯环基、四氢吡喃环基和哌啶基。
5. 根据权利要求1-4之任一项的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶 或前药，其中： R3选自氢、氧代、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、-Cp6烷基、硝基、-O-CV6烷基、-CV 6 烷基-O-Cp6烷基、-O-Cp6烷基-O-Cp6烷基、-NH-Cp 6烷基、-N(Cp6烷基）（Cu烧 基）、-CV6 烷基-NH-Cp6 烷基、-Cp6 烷基-N^6 烷基）（(V6 烷基）、-C(O)-O-Cp6 烷 基、-Cp6 烷基-C(O)-O-Cp6 烷基、-C(O) _NH2、-C(O)-NH-Cp6 烷基、-C(O) _NH_C3_6 环烧 基、-C (0) -N- (Cu 烷基）（Cu 烷基）、-Cu 烷基-C (0) -NH2、-Cu 烷基-C (0) -NH-Cn 烧 基、-Cp6 烷基-C(O)-N-((V6 烷基）（(V6 烷基）、-C(O)-CV6 烷基、-CV6 烷基-C(O)-CV6 烷 基、-〇-C (0) -C 卜 6 烷基、-C 卜 6 烷基-0-C (0) -C 卜 6 烷基、-C 卜 6 烷基-OH、-C 卜 6 烷基-C (0) -OH、_(^_6 烷基-NH2、-C (0) -NH-C1-U 烷基-0H、-C (0) -NH-C1-U 烷基-C (0) -0H、-Cu 烷基-C (0) -NH-C1-U 烷基-OH、-Cu 烷基-C (0) -NH-Cn 烷基-C (0) -OH、-Cu 烷基-Ο-Ck 烷基-OH、-Cu 烧 基-O-C卜6烷基-0-C卜6烷基、-C卜6烷基-0-C (O) -C卜6烷基-C (O) -OH、-C卜6烷基-0-C (O) -C卜6 烷基-OH、-CV6烷基-四氢吡咯烷、-Cp6烷基-四氢呋喃、-CV6烷基-四氢噻吩、-CV 6烷 基-四氢噻唑、-Cp6烷基-四氢噁唑、-CV6烷基-哌啶、-CV 6烷基-哌嗪、-CV6烷基-吗 啉，所述的四氢吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻唑、四氢噁唑、哌啶、哌嗪吗啉可以被一 个或多个卤素、羟基、烷基、轻烷基、竣基、氣基、氛基、烷氧基取代。
6. 根据权利要求2-5之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、 结晶或前药，其中： X选自N(R4)、0,所述的R4选自氢、CV6烷基；优选选自N(R 4)、0,所述的R4选自氢、CV3 烷基；进一步优选选自NH和0。
7. 根据权利要求2-5之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、 结晶或前药，其中： Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基、氟、氯，或者Ra、R b和其连接的碳 原子一起构成环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前 药，其中所述化合物为选自以下的化合物：
9. 一种药物组合物，其包含权利要求1至8之任一项所述的化合物或其药学可接受的 盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和药学上可接受的载体。
10. 权利要求1-8之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结 晶或前药或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的应用。
【专利摘要】稠合三环类化合物及其应用。本发明提供具有生长因子受体抑制活性的通式(I)化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。本发明的化合物对VEGFR2或FGFR1具有较好的抑制活性。
【IPC分类】C07D487-04, A61K31-53, A61P35-00, C07D491-147
【公开号】CN104876941
【申请号】CN201410070619
【发明人】王勇, 丁晔, 张小猛, 张仓, 徐信
【申请人】南京圣和药业股份有限公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2014年2月28日