氟化整联蛋白拮抗剂的制作方法

氟化整联蛋白拮抗剂的制作方法
【专利说明】氟化整联蛋白拮抗剂
[0001] 相关申请的交叉引用 本申请要求于2013年2月7日提交的U.S.S.N. 61/762,087和2013年11月6日提交 的U.S.S.N. 61/900, 706的专利权和权益，其各自的内容通过引用全部结合到本文中。
[0002] 发明背景 年龄相关性黄斑变性（AMD)是55岁以上人群失明的主要原因；而糖尿病性视网膜病 (DR)是55岁以下人群失明的主要原因（Klein，1994 ;Williams，2004)。这两类疾病的特 征都在于新血管生长-在AMD中是脉络膜新生血管形成，在DR中是视网膜新生血管形成 (Freund, 1993 ;Speicher, 2003 ;Zarbin, 2004)。当流体和蛋白质沉积物攒积在眼睛的 黄斑（视网膜的黄色中心区）上或下并使其变厚和肿胀（水肿）时就发生黄斑水肿。糖尿 病性黄斑水肿（DME)类似地由渗漏的黄斑毛细血管引起。DME在增殖的和非增殖的DR中是 视力丧失的最常见原因。视网膜中央静脉（CRV)及其分支的血栓形成是继DR之后的第二 最流行的血管病理，并导致视敏度突然下降并伴有黄斑水肿。因此，抗血管生成治疗可用于 所有这些病症的防治。
[0003] αν整联蛋白已被证明参与眼睛的血管生成。在多种疾病或病症例如AMD和DR 中，以及在氧诱导的视网膜病（0IR)的小鼠模型或早产儿视网膜病（R0P)模型中，αν整联 蛋白的表达被上调（Takagi, 2002)。另外，ανβ3在光凝固（photocoagulation)后在新 血管中表达，但不在正常脉络膜血管、在AMD的激光诱导的脉络膜新血管形成模型中表达 (Kamizuru, 2001)。给予av整联蛋白诘抗剂例如环状RGD肽，已经显示出抑制视网膜的和 脉络膜的新血管形成（Friedlander, 1996 ;Chavakis, 2002 ;Luna, 1996 ;Riecke, 2001 ; Yasukawa, 2004)〇
[0004] 对于AMD和DR的治疗，已经研究了靶向以下物质的血管生成抑制剂：血管内皮生 长因子（VEGF)、其它生长因子（例如，成纤维细胞生长因子（FGF)、血小板衍生的生长因子 (PDGF))、趋化因子（例如，IL8、SDF1、G-CSF)、受体（例如，CXCR1、FGF-R、P1GFR、PDGFR、 Tie-受体）、胞内介质（例如，c-kit激酶、PI3激酶、PKC)、和胞外介质（例如，整联蛋白、钙 粘素），以及促血管生成的靶标（例如，磷酸肌醇3激酶）的抑制剂。然而，因为各种问题例 如毒性和给药的复杂性，这些药物的应用是有限的。此外，因为不良的眼部药代动力学和/ 或已知引起眼部损伤的高水平的赋形剂/载体（例如，苯扎氯铵（benzalconiumchloride) 和甘露醇），所测试的或目前用于治疗AMD和DR的临床试验的αv整联蛋白抑制剂尚未被 成功开发出来。
[0005] 因此，仍然需要用于治疗AMD、DR、DME和视网膜静脉闭塞后的黄斑水肿的改善的 化合物、组合物和方法，其是安全、有效和方便给予的。本发明致力于这样的需要。
[0006] 发明概述 本发明提供作为av整联蛋白拮抗剂的新的氟化化合物，其具有下式I:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0007] 本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合 物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
[0008] 本发明也提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂 合物以及药学上可接受的载体或赋形剂，并且进一步包含选自以下的活性成分：a)整联蛋 白α5β1的拮抗剂，b)细胞毒性/抗增殖剂，c)表皮衍生的、成纤维细胞衍生的、或血小 板衍生的生长因子的抑制剂，d)VEGF的抑制剂，e)Flk-l/KDR、Flt-l、Tck/Tie-2或Tic-1 的抑制剂，和f)磷酸肌醇3-激酶的抑制剂，及其混合物。
[0009] 本发明进一步提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂，并且进一步包含选自以下的活性成分：a)整 联蛋白α5β1的拮抗剂，b)细胞毒性/抗增殖剂，c)表皮衍生的、成纤维细胞衍生的、或 血小板衍生的生长因子的抑制剂，d)VEGF的抑制剂，和e)磷酸肌醇3-激酶的抑制剂，及 其混合物。
[0010] 本发明提供在受试者中治疗或预防疾病或病症的方法，其包括给予有需要的受试 者治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或治疗有效量的本发 明的药物组合物。一方面，本发明提供疾病或病症的治疗。一方面，本发明提供疾病或病症 的预防。一方面，本发明的化合物或药物组合物经局部给予。
[0011] 本发明提供在受试者中治疗或预防αν整联蛋白介导的疾病或病症的方法，其包 括给予有需要的受试者治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 或治疗有效量的本发明的药物组合物。一方面，所述疾病或病症是其中涉及血管生成的疾 病或病症。又一方面，所述疾病或病症是其中涉及眼部血管生成的疾病或病症。
[0012] 本发明也提供在受试者中治疗或预防ανβ3和/或ανβ5整联蛋白介导的疾病 或病症的方法，其包括给予有需要的受试者治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接 受的盐或溶剂合物或治疗有效量的本发明的药物组合物。一方面，所述疾病或病症是其中 涉及眼部血管生成的疾病或病症。一方面，所述疾病或病症是黄斑变性。一方面，所述疾病 或病症是年龄相关性黄斑变性（AMD)。一方面，所述疾病或病症是糖尿病性视网膜病（DR)。 一方面，所述疾病或病症是糖尿病性黄斑水肿（DME)。一方面，所述疾病或病症是视网膜静 脉闭塞（RV0)后的黄斑水肿。
[0013] 本发明进一步提供治疗或预防AMD、DR、DME或RV0后的黄斑水肿的方法，其包括给 予有需要的受试者治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或治 疗有效量的本发明的药物组合物。一方面，本发明提供治疗AMD、DR、DME或RV0后的黄斑水 肿。一方面，本发明提供预防AMD、DR、DME或RV0后的黄斑水肿。
[0014] 本发明进一步提供在受试者中治疗或预防疾病或病症的方法，其包括与用于治疗 或预防所述疾病或病症的一种或多种治疗联合给予有需要的受试者治疗有效量的本发明 的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或治疗有效量的本发明的药物组合物。一方 面，所述疾病或病症是由αν整联蛋白介导。又一方面，所述疾病或病症是由ανβ3和/或 ανβ5整联蛋白介导。一方面，所述疾病或病症是其中涉及血管生成的疾病或病症。又一 方面，所述疾病或病症是其中涉及眼部血管生成的疾病或病症。一方面，所述治疗是抗VEGF 治疗。又一方面，所述抗VEGF治疗是经玻璃体内注射的。
[0015] 本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在受试者中治疗 或预防疾病或病症中的用途。一方面，所述用途是用于治疗疾病或病症。一方面，所述用途 是用于预防疾病或病症。一方面，本发明的化合物或药物组合物被配制用于局部给予。
[0016] 本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于在受 试者中治疗或预防疾病或病症的药物中的用途。一方面，本发明提供疾病或病症的治疗。一 方面，本发明提供疾病或病症的预防。一方面，所述药物被配制用于局部给予。
[0017] 除非另有定义，本文使用的所有科技术语都具有本发明所属领域普通技术人员公 知的含义。在有冲突的情况下，以本说明书，包括定义为准。在本说明书中，单数形式也包 括复数，除非上下文另有明确规定。尽管在本发明的实践和测试中可以使用类似于或等同 于本文所述的那些的方法和材料，以下描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、 专利申请、专利及其它参考文献都通过引用结合。并不承认本文引用的参考文献对于要求 保护的本发明而言是现有技术。另外，材料、方法和实施例仅是说明性的，而非意图限制性 的。
[0018] 根据以下详述和权利要求书，本发明的其它特征和优势将是显而易见的。
[0019] 附图简述 图1.柱状图，显示在鸡CAM测定法中的血管计数（分值）。
[0020] 图2.柱状图，显示化合物A1在兔中的血浆和眼分布。
[0021] 图3.柱状图，显示化合物A2在兔中的血浆和眼分布。
[0022] 图4.柱状图，显示化合物A3在兔中的血浆和眼分布。
[0023] 图5.在每天两次局部给予（A) 50μL化合物Al，（B) 50μL化合物A2,（C) 50 μL溶媒之后在第35天，在动物眼部的代表性的荧光素血管造影（FA)图像。
[0024] 发明详述 据信多种多样的疾病和病症可以通过抑制由αν整联蛋白介导的过程而得以治疗或 预防。因此，αν整联蛋白拮抗剂代表用于治疗或预防这类疾病和病症的有用的一类药物。 整联蛋白是异质二聚体的跨膜蛋白，细胞藉此与胞外基质及其它细胞连接和通讯。αν整联 蛋白是参与介导细胞迀移和血管生成的关键性受体。整联蛋白ανβ3和ανβ5的拮抗剂 可用于治疗和预防骨吸收、骨质疏松症、血管再狭窄、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管生 成、动脉粥样硬化、炎症、病毒性疾病、肿瘤生长和转移。
[0025] 也已发现αν整联蛋白参与眼部血管生成，该过程可导致不同的眼病，例如年龄 相关性黄斑变性（AMD)、糖尿病性视网膜病（DR)、糖尿病性黄斑水肿（DME)和视网膜静脉闭 塞（RV0)后的黄斑水肿（Freund, 1993 ;Speicher, 2003 ;Zarbin, 2004)。促血管生成的 生长因子，包括VEGF和FGF，在AMD和DR中被上调，这反过来又刺激αν整联蛋白表达。在 氧诱导的视网膜病（0IR)或早产儿视网膜病（R0P)模型的良好确立的小鼠模型中，αν整 联蛋白和配体骨桥蛋白在视网膜血管生长的峰值时间期间在新血管内皮细胞中过量表达 (Takagi，2002)。已经证明模拟精氨酸-甘氨酸-天冬酰胺（RGD)结合基序（αν整联蛋 白藉此与其胞外基质配体结合）的环状肽，在经由不同给药途径（例如，皮下、腹膜内、目艮 周或局部）时，在小鼠0IR模型中抑制视网膜新血管生成（Friedlander, 1996 ;Chavakis, 2002 ;Luna, 1996 ;Riecke，2001)。而且，在激光诱导的脉络膜新血管形成模型（大鼠） (一种被良好接受的AMD模型）中，在光凝固后，整联蛋白ανβ3和vonWillebrand因子 在新血管的内皮细胞上表达，但不在正常脉络膜血管中表达（Kamizuru，2001)。在该模型 中，玻璃体内注射环状R⑶肽显著地降低了脉络膜新血管形成的发展（Yasukawa，2004)。 在人类，在DR患者眼部血管细胞中观察到ανβ3和ανβ5的表达，ανβ3和ανβ5在 正常视网膜组织中不表达（Friedlander，1996;Luna，1996)，并且主要在AMD患者的眼组 织中观察到高水平的ανβ5表达（Friedlander, 1996)。
[0026] 因为有血-视网膜屏障，从体循环难以进入视网膜，所以很难通过全身给药（例 如，口服、静脉内、鼻内或吸入）来治疗视网膜（其位于眼背后）的疾病或病症，包括黄斑变 性、DR、DME和RV0后的黄斑水肿。因此，目前用于黄斑变性、DME和RV0后的黄斑水肿的获 批的治疗（例如，抗VEGF蛋白或经化学修饰的抗VEGF适体）必须通过眼内注射（玻璃体 内给予）而重复给予。
[0027] 对于AMD和DR的治疗，已经研究了靶向血管内皮生长因子（VEGF)的许多血管生 成抑制剂（例如，VEGF适体、哌加他尼钠（pegaptanib)和VEGF或VEGF受体（VEGFR)-靶 向的单克隆抗体贝伐单抗、雷珠单抗（ranibizumab)、阿柏西普（aflibercept))。然而，只 有哌加他尼钠（pegatanib)、雷珠单抗、阿柏西普获得美国食品和药品管理局的批准。此外， 所有VEGF-靶向药物都必须通过玻璃体内注射给予以治疗AMD或DR。玻璃体内注射需要充 分麻醉和广谱杀菌剂，并且使用无菌条件将注射器针头插入眼部，因此使得给药不得不在 医生办公室内进行。例如，雷珠单抗包装插页的剂量和给药部分描述了以安全有效方式给 予该药物的复杂要求：在无菌技术下，将所有雷珠单抗小瓶内容物通过连接到1-cc结核菌 素注射器的5微米的19规滤器针头吸出；在吸取小瓶内容物之后应当将滤器针头弃去并应 更换为无菌的30规X1/2英寸针头，用于玻璃体内注射；应推注内容物直到顶芯与注射器 上标记0.05mL的线对齐；玻璃体内注射程序应在受控的无菌条件下进行（例如，使用无菌 手套、无菌帘和无菌开睑器）。
[0028] 在眼病治疗中除了玻璃体内注射的要求相关的实践限制和苛求之外，VEGF-靶向 药物仅针对VEGF-促进的血管生成，而非其它生长因子（包括成纤维细胞生长因子（FGF) 和血小板衍生的生长因子（PDGF))促进的血管生成。靶向并非VEGF或除VEGF之外的血 管生成分子，可以揭示更有效和更安全的眼内新血管形成抑制剂。潜在靶标包括生长因子 (例如，促血管生成素、？6?、邪？、16?-1、？06?-8、？16?)、趋化因子（例如，几8、30?1、6-03卩）、 受体（例如，CXCR1、FGF-R、P1GFR、PDGFR、Tie-受体）、胞内介质（例如，c-kit激酶、PI3 激酶、PKC)和胞外介质（例如，整联蛋白、钙粘素）。已经证明并非选择性地靶向VEGF的若 干药物在眼内的确有抗血管生成功效：帕唑帕尼（其阻断H)GFRs、c-Kit、FGFR和c-fms) 在小鼠模型中抑制脉络膜新血管形成；和PKC412(其阻断PKC、VEGF-R、H)GF-R和SCF-R 同种型）在糖尿病患者中减少黄斑水肿（Doukas, 2008;Takahashi, 2009;Campochiara, 2004)。也已经研究了联合VEGF靶向治疗的作用以及对这些其它生长因子之一的抑制的治 疗。例如，正在进行一项3期临床试验，测试雷珠单抗和称为E10030的抗TOGF抗体的联用 (ClinTrials.gov,NCT01944839)。然而，这些治疗因安全性考虑和给药的复杂性而受到限 制，例如在口服给予PKC412和玻璃体内给予雷珠单抗和E10030后所见的肝脏毒性。
[0029] 治疗或预防眼病的另一方法是选择性地靶向不同的促血管生成的靶，例如PI3K。 一种广谱PI3K抑制剂LY294002在啮齿类动物中在眼内注射后抑制视网膜的或脉络膜的 新血管形成（Yang，2009)。涉及玻璃体内给予预防血管生成的若干小分子抑制剂（例 如，纤连蛋白受体拮抗剂、JSM6427 (ClinTrials.gov，NCT00536016)和ATN-161 (Wang, 2011)、血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂（ClinTrials.gov,NCT01702441)和mTOR抑制 剂西罗莫司和Palomar529 (Jacot，2011))的用于AMD和DR的额外的替代治疗，在动物 或在临床试验中正在测试。此外，已显示用若干选择性抑制剂进行的涉及促血管生成途径 的多病灶的联合治疗（例如，联合抑制血管生成治疗和VEGF适体、整联蛋白拮抗剂、和色氨 酸tRNA合成酶的蛋白水解片段）抑制眼部血管生成（Dorrell，2007)。尽管这些研究和临 床试验，但尚未报告具有良好功效和安全性特征的治疗。
[0030] 在药物递送技术上的近期进展，包括制剂、聚合物化学、纳米技术、微药物装置 (microdrugdevice)和外科手术上的进展，已为局部眼部药物给予提供了新选项和机会。 这些技术包括使用水凝胶、粘膜粘附聚合物、环糊精、纳米复合材料制剂、胶束和脂质纳米 粒、类脂质体（niosome)、微型乳剂、微球体和前药衍生。例如，纳米复合材料已经用于递 送双氯芬酸（Cao，2011)，并且已经证明局部给予萘帕芬胺在DR动物模型中减少微血管 病的程度（Kern, 2007)和氧诱导的视网膜病（Yanni, 2010)。而且，纳米粒技术已用于 增强疏水性化合物例如糖皮质激素向后眼部结构的表面渗透（Diebold，2010)，并且将纳 米粒注射到玻璃体内已经证明了在初次给药后在视网膜内定位达数个月并且因此可用作 定位药物释放长效制剂（Bourges, 2003)。已经研究或正在研究使用滴眼剂（例如，包含 TG100572 (其抑制FGF、TOGF和VEGF(Doukas, 2008))、或酪氨酸激酶抑制剂（TKIs)(例 如，索拉非尼（W02013/000909)、缓激肽受体拮抗剂（ClinTrials.gov,NCT01319487)、或抗 微生物剂角鲨胺（ClinTrials.gov,NCT01678963)的滴眼制剂）的局部给药。然而，这些 方法都被证明不适合替代现有的需要玻璃体内注射的标准抗VEGF治疗。
[0031] 对于AMD和DR的治疗，已经测试了或目前在临床试验中测试口腔或局部给予抑制 av整联蛋白的药物（例如，avβ3和avβ5的环状五肽抑制剂、环_RGDfV、cilengetide 和非肽ανβ3和ανβ5拮抗剂、JNJ-26076713和EMD478761)，例如，通过基于聚乙烯醇 的贮库植入的方法（Friedlander，1996 ;Santulli，2008 ;Fu，2007)。在早产儿视网膜病 的小鼠模型中也已通过局部给予，测试了环-RGDfV(Riecke，2000);然而，所述化合物需 要一天给予6次，因为该化合物的不良眼部药代动力学（尽7当作为滴眼剂给予后分布至视 网膜以及随后在给药期间维持足够视网膜浓度的该化合物的量）。另外，所述肽用高水平 的苯扎氯铵和甘露醇配制，已知后两者引起眼睛的损害。结果，未能成功开发出局部给药。 迄今为止，治疗眼血管生成的最新方法是通过玻璃体内注射ALG-1001 (avβ3、avβ5和 α5β1的一种合成的寡肽抑制剂），其不能经局部给予。
[0032] 本发明涉及新的氟化化合物，其是αν整联蛋白、尤其是整联蛋白ανβ3和/或 ανβ5的拮抗剂。本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物可用于治疗或预防骨 吸收、骨质疏松症、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、病毒性疾病、肿瘤生长或转移。具体地 讲，本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和包含所述化合物的药物组合物当 经局部给予时有效治疗黄斑变性、DR、DME和视网膜静脉闭塞（RV0)后的黄斑水肿。
[0033] 先前通过局部给予而使用小分子整联蛋白拮抗剂的尝试一直没有成功，因为那些 化合物缺乏合适的理化特性（例如，亲脂性、分子大小和极性表面区），而不允许通过便利 制剂和给药方案而递送治疗有效量的那些化合物。本发明的化合物令人吃惊地显示出在局 部给予后以治疗有效量分布至视网膜，以抑制整联蛋白ανβ3和ανβ5的功能并因此治 疗或预防视网膜血管生成。本发明的化合物具有优势，例如提供改进的效力、选择性、组织 渗透性、半寿期和/或代谢稳定性，以及经由便利局部给予至眼部而以治疗有效量成功地 分布至视网膜。
[0034] 本发_的化合物 本发明涉及新的下式I的氟化化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R和R7谷目独立地是Η或F，或R和R'与它们所连接的碳原子一起构成3-或4-元碳 环或杂环环； Q
X是CH或Ν; Υ是CH或Ν; 札是被1、2、3、4、5、6、7、8或9个氟原子取代的CfC4烷基，或被0、1、2、3、4、5、6或7个氟原子取代的(^-(^烷氧基；和 R2和R3各自独立地是H、F、CH2F、(：册2或CF3,条件是私和R3之一不是H， 条件是式（I)化合物含有至少一个氟原子。
[0035] 本发明的化合物包含至少一个氟原子。一方面，本发明的化合物在R或R'取代基 中包含至少一个氟原子。另一方面，本发明的化合物在&取代基中包含至少一个氟原子。 另一方面，本发明的化合物在私或1? 3取代基中包含至少一个氟原子。并未教导或建议在任 何具体位置、例如在本发明化合物中存在的任何县体位置卜的氟化。
[0036] 一方面，Z是,。另一方面，Z:
[0037] -方面，R和R'各自是Η。另一方面，R和R'各自是F。另一方面，R是H，R'是 F〇
[0038] 另一方面，R和R'与它们所连接的碳原子一起构成3-或4-元碳环或杂环环。又一 方面，R和R'与它们所连接的碳原子一起构成4-元杂环环。在又一实施方案中，所述4-元 杂环环是氧杂环丁烷环。例如，所述氧杂环丁烷环是氧杂环丁-3-基环或氧杂环丁-2-基 环。
[0039] -方面，Q;-方面，X是N，Y是CH。另一方面，X和Y各自是CH。另 一方面，X和Y各自是N。
[0040] 一方面，Ri是直链C「C4或支链c3-c4烷基，并且被1、2、3、4、5、6、7、8或9个氟原 子取代。又一方面，Ri是甲基、乙基、丙基或丁基，并且被1、2、3、4、5、6、7、8或9个氟原子取 代。又一方面，&是被1、2或3个氟原子取代的甲基。又一方面，1^是0?3。
[0041] 另一方面，Ri是直链CfC6或支链c3-c6烷氧基，并且被0、1、2、3、4、5、6或7个氟 原子取代。又一方面，&是甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，并且被〇、1、2、3、4、5、6或7个 氟原子取代。又一方面，&是被〇、1、2或3个氟原子取代的甲氧基。又一方面，1^是0〇1 3、 0CH2F、0(：册2或 0CF3。又一方面，&是 0CHF2。
[0042] 另一方面，QJ
[0043] 一方面，私是？。又一方面，1?2是？，1?3是!1。另一方面，1? 2是〇1丨、(：册2或0?3。
[0044] 一方面，私是？。又一方面，1?3是？，1?2是!1。另一方面，1? 3是〇1丨、(：册2或0?3。又 一方面，R3是CF3。又一方面，R3是CF3,私是H。
[0045] 一方面，R2和R3各自是F。
[0046] 一方面，Z是_
[0047] 又一方面，Z是_
]1?和尺'各自是H。 ：L?J' ?.戰
[0048] 又一方面，Z是
R'各自是Η;和札是0CH3、0CH2F、 0。册2或0CF3〇又一方面，X是N和Y是CH;和札是0CHF2〇
[0049] -方面，Z是，Q渴
[0050] 又一方面，2是％義、_;Q是
和X和Y各自是N。又一方面，&是被1、 2或3个氟原子取代的甲基。又一方面，&是0?3。
[0051] 再一方面，2是_·^^； ;Q^
;和父是N，Y是CH。又一方面，1^是0〇13、 0CH2F、0(：册2或 0CF3。又一方面，&是 0CHF2。
[0052] 一方面，Z是:和Q渴
[0053] -方面，本发明的化合物是下式II化合物：
或其药学上可接受的盐或浴剂合物，其中每个变量如上定义。本发明的化合物包括式II的化合物，其中所述变量在上式I的不同方面中有说明。
[0054] 代表性的本发明的化合物包括表1中列举的化合物。
[0055] 表 1
一方面，本发明的化合物选自化合物Al、A2和A3或其药学上可接受的盐或溶剂合物。 又一方面，本发明的化合物选自化合物A1和A2、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。又一 方面，本发明的化合物是化合物A1或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0056] -方面，本发明的化合物是药学上可接受的盐。一方面，本发明的化合物是溶剂合 物。又一方面，本发明的化合物是水合物。
[0057] -方面，本发明的化合物在亚微摩尔浓度例如低于1μΜ、0. 8μΜ、0. 6μΜ、0.5μΜ、 0.2μΜ或0. 1μΜ下抑制αν整联蛋白（例如，ανβ3和ανβ5)的活性。
[0058] 一方面，使用人真皮微血管内皮细胞（HMVEC)测定法，本发明的化合物以等于或 低于2.0Ε-07Μ的IC5。抑制通过αν整联蛋白（例如，ανβ3和ανβ5)向玻连蛋白的 细胞粘附。又一方面，使用HMVEC测定法，本发明的化合物以等于或低于2. 5Ε-08Μ的IC5。 抑制通过αν整联蛋白（例如，ανβ3和ανβ5)向玻连蛋白的细胞粘附。又一方面，使 用HMVEC测定法，本发明的化合物以等于或低于1. 0Ε-08Μ的1(：5。抑制通过αν整联蛋白 (例如，ανβ3和ανβ5)向玻连蛋白的细胞粘附。一方面，使用大鼠肺微血管内皮细胞 (RLMVEC)测定法，本发明