一种西酞普兰工艺杂质的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属医药技术领域，具体设及一种艾司西献普兰工艺杂质的制备方法。
【背景技术】
[0002] 草酸艾司西献普兰，化学名为（+)-lS-巧-(二甲氨基）丙基]-1-(4-氣苯基）-1， 3-二氨异苯丙巧喃-5-腊草酸盐，是由化'631:L油oratories公司和Lundbeck公司联合开 发的选择性5-径色胺再摄取抑制剂，于2002年在美国上市，临床用于抑郁症的治疗。在合 成过程中所产生的工艺杂质和降解杂质对药物合成工艺的优化及药品的质量研究都至关 重要，因而对药物杂质研究非常必要。
[0003] 本发明所设及的就是在艾司西献普兰工艺工艺研发中，非常容易出现的杂质，结 构如下：
[0004]
【发明内容】
阳〇化]本发明属医药技术领域，具体设及一种艾司西献普兰工艺杂质的制备方法，通过 5-氯基苯献与3-氯-N，N-二甲基丙胺的格氏试剂反应得到艾司西献普兰工艺杂质。
[0006]
[0007] 本方法包括W下步骤：
[0008] 1. 3-氯-N，N-二甲基丙胺与儀粉生成格氏试剂所用溶剂为乙酸，四氨巧喃，二氧 六环，正己烧，环己烧，优选四氨巧喃。
[0009] 2.格氏试剂与5-氯苯献反应所用溶剂为：乙酸，四氨巧喃，二氧六环，正己烧，环 己烧，优选四氨巧喃。
[0010] 3.格氏试剂制备中，3-氯-N，N-二甲基丙胺与儀粉的摩尔比为1 : 1-1 : 3,优 选 1 : 1. 1。 W11] 4.格氏试剂制备中，所述的反应溫度为0-65°C，优选65°C。
[0012] 5.加成反应中，格氏试剂与5-氯基苯献的摩尔比为1 : 0.4-1 : 0.3,优选 1 : 0. 3。 阳01引 6.加成反应中，反应溫度为0-65。优选45°C。
[0014] 本发明具有合成方法简便，操作简单，反应条件溫和，收率高，容易实现的特点。本 发明提供的制备方法可W为工艺中由于原料反应不完全而容易产生的微量杂质提供标准 对照品。
【具体实施方式】
[0015] 下面用实施例来进一步说明本发明，对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但本发明并不受其限制。
[0016] 实施例：西献普兰工艺杂质的制备
[0017] 实施例1 1,7-二甲氨基-4-(4-氯基-2-径甲基苯基）-1-径基-1,7-庚二胺的 合成
[0018]a.在250血单口烧瓶中，将加入3. 15g(0. 131mol，1.2eq)儀粉悬浮于25血无水 四氨巧喃，滴加含有3-氯-N，N-二甲基丙胺13. 2g(0. 109mol，leq)的四氨巧喃39ml溶液。 加入几粒舰引发反应，继续剧烈反应2. 5小时，待用。
[0019] b.将步骤a得到的格氏试剂滴加到含有5g(0. 03Imo1，0. 29eq) 5-氯基苯献的 37mL无水四氨巧喃溶液中，40°C揽拌12小时。反应完全后，将反应液缓慢倾倒入碎冰中， 用乙酸乙醋萃取，有机相经无水硫酸钢干燥，柱层析分离纯化（洗脱剂乙酸乙醋：石油酸 1 :)，浓缩得澄黄色油状物8. 7g，产率83. 1 %。
[0020] 1H匪R(CDC13)δ:7. 90-7. 93(m，1H) ,7. 81-7. 83(m，1H) ,7. 38-7. 41 (m，1H)， 4. 72-4. 76 (m，2H)，2. 32-2. 37 (m，lOH)，2. 18 (s，6H)，1. 82-1. 92 (m，4H)，1. 44-1. 47 (m，4H)。 W21] 实施例2 1，7-二甲氨基-4-(4-氯基-2-径甲基苯基）-1-径基-1，7-庚二胺的 合成
[0022] C.在250血单口烧瓶中，将加入3. 15g(0. 131mol，1. 2eq)儀粉悬浮于50血无水乙 酸，滴加含有3-氯-N，N-二甲基丙胺13. 2g(0. 109mol，leq)的乙酸50ml溶液。加入几粒 舰引发反应，继续剧烈反应3. 0小时，待用。
[0023]d.将步骤a得到的格氏试剂滴加到含有5g(0. 031mol，0. 29eq)5-氯基苯献的 50mL无水乙酸溶液中，30°C揽拌24小时。反应完全后，将反应液缓慢倾倒入碎冰中，用乙酸 乙醋萃取，有机相经无水硫酸钢干燥，柱层析分离纯化（洗脱剂乙酸乙醋：石油酸1 :)，浓 缩得澄黄色油状物6. 2g，产率59. 2 %。 W24] 实施例3 1,7-二甲氨基-4-(4-氯基-2-径甲基苯基）-1-径基-1,7-庚二胺的 合成 阳〇2引 e.在250血单口烧瓶中，将加入3. 15g(0. 13Imo1,1. 2eq)儀粉悬浮于60血无水甲 苯，滴加含有3-氯-N，N-二甲基丙胺13. 2g(0. 109mol，leq)的甲苯40ml溶液。加入几粒 舰引发反应，继续剧烈反应2. 5小时，待用。 阳0%] f.将步骤a得到的格氏试剂滴加到含有5g(0. 031mol，0. 29eq)5-氯基苯献的 60mL无水四氨巧喃溶液中，60°C揽拌8小时。反应完全后，将反应液缓慢倾倒入碎冰中， 用乙酸乙醋萃取，有机相经无水硫酸钢干燥，柱层析分离纯化（洗脱剂乙酸乙醋：石油酸 1 :)，浓缩得澄黄色油状物7. 5g，产率71. 6%。 W27] 实施例4 1,7-二甲氨基-4-(4-氯基-2-径甲基苯基）-1-径基-1,7-庚二胺的 合成 阳02引 g.在250血单口烧瓶中，将加入3. 15g(0. 131mol，1.2eq)儀粉悬浮于80血正己 烧，滴加含有3-氯-N，N-二甲基丙胺13. 2g(0. 109mol，leq)的正己烧50ml溶液。加入几 粒舰引发反应，继续剧烈反应2. 5小时，待用。
[0029]h.将步骤a得到的格氏试剂滴加到含有5g(0. 031mol，0. 29eq)5-氯基苯献的 80mL正己烧溶液中，45°C揽拌16小时。反应完全后，将反应液缓慢倾倒入碎冰中，用乙酸乙 醋萃取，有机相经无水硫酸钢干燥，柱层析分离纯化（洗脱剂乙酸乙醋：石油酸1 :)，浓缩 得澄黄色油状物6. 5g，产率62. 1 %。
【主权项】
1. 一种西酞普兰工艺杂质的制备方法，包括以下步骤： 氯-N，N-二甲基丙胺先与镁粉反应制备格氏试剂，再将格式试剂溶液与5-氰基苯 酞反应得到西酞普兰工艺杂质，2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征是包括以下步骤： 3-氯-N，N-二甲基丙胺与镁粉生成格氏试剂所用溶剂为乙醚，四氢呋喃，二氧六环，正 己烧，环己烧。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征是包括以下步骤：格氏试剂与5-氰苯酞反 应所用溶剂为乙醚，四氢呋喃，二氧六环，正己烷，环己烷。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：格氏试剂制备中，3-氯-N，N-二甲基 丙胺与镁粉的摩尔比为1 : 1-1 : 3。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于格氏试剂制备中，所述的反应温度为 0-65。。。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：加成反应中，格氏试剂与5-氰基苯 酞的摩尔比为1 : 0. 4-1 : 0. 3。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：加成反应中，反应温度为0-65Γ。
【专利摘要】本发明涉及一种西酞普兰工艺杂质的制备方法，通过5-氰基苯酞与3-氯-N，N-二甲基丙胺的格氏试剂反应得到艾司西酞普兰工艺杂质，工艺简单。
【IPC分类】C07C255/59, C07C253/30
【公开号】CN105254531
【申请号】CN201510417420
【发明人】李桃桃, 赵玉燕, 吴德志, 张振, 支永刚
【申请人】中国科学院成都有机化学有限公司
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2015年7月10日