碘普罗胺中间体的制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体设及非离子型舰造影剂舰普罗胺合成中间 体-3- (2,3-二径丙基氨基甲酯基）-5-硝基异献酸类化合物的制备工艺。
【背景技术】
[0002] 现代医学影像学技术的迅速发展推进了我国造影剂市场的发展进程。现如今已 经从最初的射线造影剂阶段发展到了计算机体层摄影、超声造影剂、数字减影、核磁共振成 像、动脉造影等多个领域。近年来，造影制剂的使用越来越广泛，在现代完全深入放射诊疗 之中，常用造影制剂进行疾病检查诊断。因此，提高我国生产造影剂的竞争力势在必行，首 要因素则是保障产品质量和价格优势则是提高产品竞争力。
[0003] 然而X线造影制剂中非离子型造影剂具有水溶性大、粘度小、渗透压低等优点，在 临床应用中造影增强效果好、耐受性好、毒性低，正逐步取代离子型造影剂。非离子型舰造 影剂-舰普罗胺是由德国先灵碟雅公司研发的。首次在于1985年德国上市，用于临床的 X-造影技术。适应症为诊断用药，用于血管内和腔体内，计算机X线体层扫描（CT)增强，动 脉造影和静脉造影，动脉法/静脉法数字减影血管造影（DSA)，静脉尿路造影，内窥镜逆行 膜胆管造影（ERCP)，关节腔造影和其他体腔检查，不能在銷内使用。舰普罗胺用于肾动脉造 影、血管造影、体腔显示、CT的对比增强检查、尿路造影。禁用于銷内注射。銷内给药也许 会导致死亡、惊厥、脑出血、昏迷、擁痕、蛛网膜炎、急性肾功能衰竭、屯、脏骤停、抽摇、横纹肌 溶解症、高热和脑水肿、化学性脑膜炎、假性脑膜炎。
[0004] 舰普罗胺包含了苯环上间隔的Ξ个酷胺结构，其一为苯环上氨基形成的酷胺，另 外两个为间苯二甲酸分别与3-氨基-1，2-丙二醇及3-甲氨基-1，2丙二醇形成的酷胺。 阳〇化]目前，舰普罗胺合成方法主要分为W下两大类： 路线一是W5-硝基异肤酸为起始原料，经硝基还原成氨基、舰代反应得到5-氨基-2， 4,6-Ξ舰-1,3-苯二甲酸(化合物1)、生成酷氯、再将5-氨基生成酷胺得到中间体3,该中 间体3的苯甲酯氯基团先后与3-氨基-1，2-丙二醇及3-甲氨基-1，2丙二醇反应得到舰 普罗胺-运一"理论产物"。
[0006] 路线一 路线一的设计思路较为简洁，先制备得到苯环上氨基形成的酷胺关键中间体3,然后化 合物3上的两个苯甲酯氯分别先后与3-氨基-1,2-丙二醇及3-甲氨基-1,2丙二醇反应 形成酷胺，从而得到舰普罗胺运一终产物。
[0007] 然而，发明人依照该文献，在重复该路线时发现：在第5步骤中，由于底物3的结构 中有两个等价的酷氯基团与氨基化合物反应时，两个酷氯基团都很容易形成酷胺，且无法 通过控制3-氨基-1，2-丙二醇的投料量来控制得到一个酷氯基团反应的产物4,而是得到 了大量的bismer的副产物5,且该双酷胺bismer副产物5与化合物4及舰普罗胺终产物的 结构式很类似，导致难于与第五步骤产物4分离，此外作为药品杂质，也导致了舰普罗胺纯 化困难，利用该路线，几乎无法制备得到符合原料药药典标准要求的舰普罗胺纯品。
[0008] 路线二由美国专利US4364921公开，是W间氨基苯二甲酸的单醋化衍生物9为起始原 料，首先与3-氨基-1，2-丙二醇反应制备中间体10曰，在经过硝基还原、舰代、乙酷化Ξ步反 应得到中间体6。通过该中间体6,制备5-氨基的酷胺化合物7,水解得到化合物8,与氯化 亚讽反应制备得到中间体4,最后再与3-甲氨基-1,2丙二醇反应得到舰普罗胺产物。
[0009] 路线二的设计思路是先将间苯二甲酸中的一个苯甲酸簇基与3-氨基-1,2-丙二 醇或3-甲氨基-1，2丙二醇形成的酷胺，再将苯环上氨基形成的酷胺，最后将间苯二甲酸中 的第二个苯甲酸簇基形成酷胺。该设计思路及路线可有效地避免了副产物bismer运一严 重致命问题，但总体步骤仍然较为繁琐。
[0010] 路线二 因此，开发能避免二聚合物杂质生成且适合工业化舰普罗胺的合成方法，W期解决该 原料药依赖进口的问题，仍然迫在眉睫。
[0011] 为制备舰普罗胺，本发明的研究人重新选取研究上述路线二，然而依照文献提供 的制备工艺，从化合物9几乎无法制备得到化合物10运一合成舰普罗胺的初始中间体。
[0012] 例如美国专利US4364921在说明书第10栏example?中公开了制备化合物10b (3- (N-甲基-2, 3-二径丙基-氨基甲酯基）-5-硝基异献酸）的工艺： 5-硝基异肤酸单甲醋(化合物9)与3-甲氨基-1，2丙二醇在甲醇中回流24小时。然后， 将获得的反应液浓缩至约一半溶剂后，滴加1N的稀盐酸肥1，并声称产物3- (N-甲基-2， 3-二径丙基-氨基甲酯基）-5-硝基异献酸(化合物10b)形成固体沉淀出来。该固体过滤 后，水洗，干燥后W83. 8%的收率得到目标产物。然而，发明人重复该实验操作，却完全无法 得到的化合物10b的目标产物。
[0013] 再例如，欧洲专利EP1186305A1在说明书第[0036]段中公开了制备化合物10b (3- (2, 3-二径丙基-氨基甲酯基）-5-硝基异献酸）的工艺： 5-硝基异肤酸单甲醋(化合物9)与3-氨基-1，2-丙二醇在等摩尔比的Ξ乙胺存在下 在甲醇中揽拌回流3小时。然后，将获得的反应液浓缩至干得到残留物，倒入冷水，声称目 标产物被沉淀出来，过滤后W高达95%的收率得到化合物10a的目标产物。然而，发明人重 复该实验操作，发现并不能W较高收率，而只能得到极少量的目标产物-化合物10a。
[0014] 因此，高效地制备得到5-硝基异献酸的酷胺化合物10a或10b的中间体是打通合 成舰普罗胺的路线二的关键起始步骤。
【发明内容】
[0015] 本为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种改进的舰普罗胺合成中间 体3- (2,3-二径丙基氨基甲酯基）-5-硝基异献酸类化合物的制备工艺。
[0016] 3- (2, 3-二径丙基氨基甲酯基）-5-硝基异献酸类化合物，结构式为式10 : 3- (2, 3-二径丙基氨基甲酯基）-5-硝基异献酸类化合物(化合物10)的制备工艺：包 括将5-硝基异肤酸单甲醋在强碱存在下与3-氨基-1，2-丙二醇类化合物(化合物11)在 醇溶剂中在适当加热溫度下反应得到： 在一种优选的实施方式中，上述制备工艺中，所述强碱选自金属醇盐，例如醇钢或醇钟 盐，较优选自甲醇钢，乙醇钢或叔下醇钟；最优选为叔下醇钟。反应溶剂为醇溶剂，例如甲 醇、乙醇或叔下醇；优选为相应醇溶剂。相应醇溶剂指的是选用甲醇钢作为碱时，则反应溶 剂选自相应的甲醇；选用乙醇钢作为碱时，则反应溶剂选自相应的乙醇；选用叔下醇钟作 为碱时，则反应溶剂选自相应的叔下醇。
[0017] 在一种优选的实施方式中，上述制备工艺中，所述适当加热溫度为所选醇溶剂的 回流溫度。
[0018] 一种具体是实施方式中，取5-硝基异肤酸单甲醋(化合物9)与3-氨基-1,2-丙 二醇类化合物(化合物11)与醇钟或醇钢在醇溶剂中，在碱性条件下加热回流，冷却过滤，得 到纯品反应生成相应的3- (2,3-二径丙基氨基甲酯基）-5-硝基异献酸类化合物(化合物 10)。<