制备高纯度布南色林的方法
【专利说明】制备高纯度布南色林的方法 发明领域
[0001] 本发明涉及一种制备高纯度布南色林的经济、有效的方法，根据本发明方法得到 的布南色林粗品，纯度可达99. 5%，精制后得到单一杂质小于0. 1 %的高纯度的布南色林。
[0002] 发明背景
[0003] 布南色林（Blonanserin)，化学名为2-(4-乙基-1-哌嗪基）-4-(4-氟苯基）_5， 6, 7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶，由日本住友制药株式会社开发，于2008年4月首次在 日本上市。本品为高度选择性的5-HT2受体和D2受体拮抗剂，对D1和肾上腺激素α1、H1 组胺受体和Ml胆碱受体亲和力较小，临床主要用于治疗非典型性精神病。
[0004] 对于布南色林的合成，已见报道的工艺路线如下：
[0005] 1、路线1 :以对氟苯甲酸甲酯为起始原料，首先与乙腈反应制备对氟苯甲酰乙腈， 在多聚磷酸中反应制备3- (4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺，随后对甲苯磺酸催化下与环辛酮反 应、苯膦酰二氯进行氯化，最后与N-乙基哌嗪对接制得目标产品布南色林，反应路线如下 所示。
[0006]
[0007]
[0008] 2、路线2 :以对氟苯甲酰乙腈为起始原料，在多聚磷酸存在下与环辛酮进行环合 反应，随后用三氯氧磷进行氯化，最后与N-乙基哌嗪反应制得目标产物布南色林。
[0009]
[0010]
[0011] 对于路线1 :该反应路线较长，且3-(4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺与环辛酮关环反 应的收率很低，工业生产中很难控制成本。
[0012] 对于路线2 :该路线反应步骤较少，但文献报道的收率很低，成本较高，有待进一 步优化。而且目前已见报道的研究工作均是在实验室条件下进行的小试探索，与工业化生 产尚有较大差距。
[0013] 为了能够规模化的生产高纯度、低成本的布南色林，在现有文献的基础上，我们对 布南色林的制备工艺进行了优化、改进。
[0014] 发明目的
[0015] 本发明的目的是提供一种简单、可靠、经济的制备高纯度布南色林的方法。
【发明内容】
[0016] 本发明提供了一种简单、可靠、经济的制备高纯度布南色林的方法，通过该方法， 能够制备并精制出纯度在99. 5%以上、单一杂质在0. 1 %以下的布南色林。
[0017] 本发明提供的制备方法包括以下步骤：
[0018] 1)将式（V)化合物与式（IV)化合物在多聚磷酸/磷酸/DMF体系中进行合环反 应，得式（III)化合物；
[0019]
[0020] 2)将式（III)化合物与氯化剂苯膦酰二氯反应得到式（II)化合物；
[0021]
[0022] 3)式（II)化合物与乙基哌嗪对接得到式⑴化合物。
[0023] 本发明还进一步制备式（I)化合物所述的方法，其所述制备式（III)化合物的反 应体系中加入酸的方法，可以明显改善体系的搅拌效果，酸可以是磷酸、冰醋酸、草酸、甲 酸、苯甲酸等，首选磷酸；
[0024] 本发明还进一步制备式（I)化合物所述的方法，其所述制备式（III)化合物所采 用的溶剂为乙酸乙酯、乙腈、THF、DMF等，首选DMF;
[0025] 本发明还进一步制备式（I)化合物所述的方法，其所述制备式（III)化合物的反 应温度范围为100-120°C，首选范围为105-1KTC;
[0026] 本发明还进一步制备式（I)化合物所述的方法，其所述制备式（III)化合物粗品 的精制，溶剂可以选择正己烷、乙醇、异丙醇、甲醇等，首选异丙醇；
[0027] 本发明还进一步制备式（I)化合物所述的方法，其所述制备式（II)化合物粗品的 精制，溶剂可以选择乙醇、正己烷、异丙醇、甲苯等，其中首选乙醇；
[0028] 本发明还进一步制备式（I)化合物所述的方法，其所述制备式（I)化合物粗品的 精制，溶剂可以选择甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、乙酸乙酯、乙腈等，首选异丙醇。
【具体实施方式】
[0029] 以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
[0030] 实施例1
[0031] 将15kg多聚磷酸、6750g磷酸加入反应器中，启动搅拌，体系升温至55~60°C， 分批加入1500g对氟苯甲酰乙腈，继续搅拌lOmin，分批加入667g环辛酮，保温30min后， 加热，使体系温度升高至105~11(TC，跟踪反应，2. 5h后，补加167. 5g环辛酮，继续反应 约1. 5h，再次补加环辛酮167. 5g，跟踪反应至原料反应完全，冷却反应体系并维持温度在 80~90°C之间，缓慢滴加13. 5LDMF，滴毕，将反应液倒入300L水中，搅拌，30min后，加入 石油醚1L，有黄色固体析出，继续搅拌lh，过滤，石油醚洗涤滤饼，干燥，得到900. 5g固体， 加入1L异丙醇精制，得到868. 6g黄色固体，总收率为40. 4% (以环辛酮计算），纯度大于 95% ；
[0032] 实施例2
[0033] 将15kg多聚磷酸、6750g磷酸加入反应器中，启动搅拌，体系升温至55~60°C， 分批加入1500g对氟苯甲酰乙腈，继续搅拌lOmin，分批加入667g环辛酮，保温30min后， 加热，使体系温度升高至115~120°C，跟踪反应，2.5h后，补加167. 5g环辛酮，继续反应 约1.5h，再次补加环辛酮167. 5g，跟踪反应至原料反应完全，冷却反应体系并维持温度在 80~90°C之间，缓慢滴加13. 5LDMF，滴毕，将反应液倒入300L水中，搅拌，30min后，加入 石油醚1L，有黄色固体析出，继续搅拌lh，过滤，石油醚洗涤滤饼，干燥，得到853. 8g固体， 加入1L异丙醇精制，得到821. 3g黄色固体，总收率为38. 2%(以环辛酮计算），纯度大于 95%；
[0034] 实施例3
[0035] 将15kg多聚磷酸、6750g磷酸加入反应器中，启动搅拌，体系升温至55~60°C，分 批加入1500g对氟苯甲酰乙腈，继续搅拌lOmin，分批加入667g环辛酮，保温30min，加热， 使体系温度升高至105~1KTC，跟踪反应，2. 5h后，补加167. 5g环辛酮，继续反应约1. 5h， 再次补加环辛酮167. 5g，跟踪反应至原料反应完全，冷