却反应体系并维持温度在80~ 90°C之间，缓慢滴加13. 5L乙酸乙酯，滴毕，将反应液倒入300L水中，搅拌，30min后，加入石 油醚1L，有黄色固体析出，继续搅拌lh，过滤，石油醚洗涤滤饼，干燥，得到832. 4g固体，加 入1L异丙醇精制，得到802.lg黄色固体，即为式（III)化合物，总收率为37.3% (以环辛 酮计算），纯度大于95 % ;
[0036] 实施例4
[0037] 将15kg多聚磷酸、6750g磷酸加入反应器中，启动搅拌，体系升温至55~60°C，分 批加入1500g对氟苯甲酰乙腈，继续搅拌lOmin，分批加入667g环辛酮，保温30min，加热， 使体系温度升高至105~1KTC，跟踪反应，2. 5h后，补加167. 5g环辛酮，继续反应约1. 5h， 再次补加环辛酮167. 5g，跟踪反应至原料反应完全，冷却反应体系并维持温度在80~90°C 之间，缓慢滴加13. 5LDMF，滴毕，将反应液倒入300L水中，搅拌，30min后，加入石油醚1L，有 黄色固体析出，继续搅拌lh，过滤，石油醚洗涤滤饼，干燥，得到901. 6g固体，加入1L乙醇精 制，得到825. 7g黄色固体，即为式（III)化合物，总收率为38. 4% (以环辛酮计算），纯度 大于95% ;
[0038] 实施例5
[0039] 将1180ml苯膦酰二氯加入反应器中，冷却至25°C以下，在40°C下将900g化合物 (III)分批加入反应器中，加料完毕后，将体系加热至内温165~170°C，继续保温反应，原 料反应完全后，体系降温至40~45°C左右，将反应液缓慢加入13. 5L二氯甲烷中，搅拌，再 将反应体系缓慢加入到13. 5L冰水中，保持温度在5°C以下，缓慢滴加10%NaOH溶液调节 pH值至9~10,加入硅藻土，过滤，分液，合并有机相，干燥，除去二氯甲烧，得到约930g黑 褐色固体，加入465ml无水乙醇精制，得到631. 5g土黄色固体产物，即式（II)化合物，收率 为65. 7%，纯度大于98%。
[0040] 实施例6
[0041] 将1180ml苯膦酰二氯加入反应器中，冷却至25°C以下，在40°C下将900g化合物 (III)分批加入反应器中，加料完毕后，将体系加热至内温165~170°C，继续保温反应，原 料反应完全后，体系降温至40~45°C左右，将反应液缓慢加入13. 5L二氯甲烷中，搅拌， 再将反应体系缓慢加入到13. 5L冰水中，保持温度在5°C以下，缓慢滴加10%NaOH溶液调 节pH值至9~10,加入硅藻土，过滤，分液，合并有机相，干燥，除去二氯甲烷，得到约930g 黑褐色固体，加入900ml异丙醇精制，得到551. 8g土黄色固体，即式（II)化合物，收率为 55%，纯度大于98 %。
[0042] 实施例7
[0043] 将945mlN-乙基哌嗪、630g式（II)化合物、433g碘化钾分别加入反应瓶中，加热 回流，跟踪反应，至式（II)化合物反应完毕后，冷却反应体系至50~60°C，将反应液倒入 7. 5L乙酸乙酯和3L水的混合液中，分液，有机相相加入15L1. 5N盐酸溶液萃取，水相转移至 敞口桶中，搅拌，控制体系温度在25°C以下，缓慢加入10%NaOH水溶液调节pH值至9~ 10,有大量棕黄色固体析出，过滤、干燥，共得到601g棕黄色固体，加入1. 2L异丙醇精制，得 到浅黄色固体516. 3g，即为布南色林粗品，总收率为68. 2%，纯度大于99. 5%。
[0044] 实施例8
[0045] 将945mlN-乙基哌嗪、630g式（II)化合物、433g碘化钾分别加入反应瓶中，加热 回流，跟踪反应，至式（II)化合物反应完毕后，冷却反应体系至50~60°C，将反应液倒入 7. 5L乙酸乙酯和3L水的混合液中，分液，有机相加入15L1. 5N盐酸溶液萃取，水相转移至敞 口桶中，搅拌，控制体系温度在25°C以下，缓慢加入10%NaOH水溶液调节pH值至9~10， 有大量棕黄色固体析出，过滤、干燥，得到601g棕黄色固体，加入4. 8L正己烷精制，得到浅 黄色固体540. 5g，即为布南色林粗品，总收率为72. 6%，纯度大于99. 0%。
【主权项】
1. 一种制备高纯度的布南色林的方法，其特征包括w下步骤： 1) 将式（V)化合物与式（IV)化合物在多聚磯酸/磯酸/DMF体系中进行合环反应，得 式（III)化合物；2) 将式（III)化合物与氯化剂苯麟醜二氯反应得到式（II)化合物；3) 式（II)化合物与己基脈嗦对接得到高纯度的式（I)化合物。2. 本发明还进一步制备式（I)化合物所述的方法，其所述制备式（ΠΙ)化合物的反应 体系中加入酸的方法，可W明显改善反应体系的揽拌效果，酸可W是磯酸、冰醋酸、草酸、甲 酸、苯甲酸等，首选磯酸。3. 本发明还进一步制备式（I)化合物所述的方法，其所述制备式（III)化合物所采用 的溶剂为己酸己醋、己腊、THF、DMF等，首选DMF。4. 本发明还进一步制备式（I)化合物所述的方法，其所述制备式（III)化合物的反应 温度范围为l〇〇-12(TC，首选范围为105-11(TC。5. 本发明还进一步制备式（I)化合物所述的方法，其所述制备式（III)化合物粗品的 精制，溶剂可W选择正己焼、己醇、异丙醇、甲醇等，首选异丙醇。6. 本发明还进一步制备式（I)化合物所述的方法，其所述制备式（II)化合物粗品的精 巧[|，溶剂可W选择己醇、正己焼、异丙醇、甲苯等，其中首选己醇。7. 本发明还进一步制备式（I)化合物所述的方法，其所述制备式（I)化合物粗品的精 巧[|，溶剂可W选择甲醇、己醇、异丙醇、正己焼、己酸己醋、己腊等，首选异丙醇。
【专利摘要】本发明涉及一种制备下式(I)所示的布南色林的新的制备方法。本发明提供了一种经济、有效的制备高纯度的式(I)所示布南色林的新方法，根据本发明方法得到的式(I)化合物的粗品，纯度可达99.5％，精制后得到单一杂质小于0.1％的布南色林。
【IPC分类】C07D221/04
【公开号】CN105315206
【申请号】CN201410347748
【发明人】高雪松, 沈刚, 赵鹏, 杜红丽, 刘明
【申请人】高瑞耀业(北京)科技有限公司, 高拓耀业(北京)科技有限公司, 天津华津制药有限公司
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2014年7月21日