一种药物中间体芳基砜类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含硫化合物的合成方法，更特别地涉及一种可用做药物中间体的 芳基砜类化合物的合成方法，属于有机合成尤其是医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在有机话中，砜类化合物属于有机硫衍生物中的一种，其具有各种生物活性，并普 遍存在于天然化合物、药物化合物和功能材料之中。基于有机硫衍生物的重要性，开发C-S 键的构筑反应或砜类化合物的合成方法具有十分重要的意义。
[0003] 迄今为止，现有技术中已经报道了有关砜类化合物的多种合成方法，例如：
[0004] Lu Qingquan等（"Dioxygen-Triggered Oxidative Radical Reaction:Direct Aerobic Difunctionalization of Terminal Alkynes towardP-Keto Sulfones"， J.Am.Chem.Soc. ,2013,135,11481-11484)报道了一种采用端基炔类合成β-羰基砜类化合 物的方法，其反应式如下：
[0006] ffei Wei等（"Copper-catalyzed direct oxysulfonylation of alkenes with dioxygen and sulfonylhydrazides leading toP-ketosulfones)，> ,Chem.Commun.,2013, 49,10239-10241)报道了一种铜催化的、烯烃与氧气、磺酰肼反应制备β-羰基砜类化合物的 方法，其反应式如下：
[0008] Tang Xiaodong等（"Copper-Catalyzed Coupling of Oxime Acetates with Sodium Sulf inates: An Efficient Synthesis of Su1f one Derivatives"， Angew.Chem.Int.Ed. ,2014,126,4289-4292)还报道了醋酸肟与亚磺酸钠反应制备砜类化 合物的方法，其反应式如下所示：
[0010]如上所述，现有技术中公开了砜类化合物的多种合成方法，然而这些现有技术的 反应条件不够温和，或者所获得的产品收率仍有待提高，这些固有的技术问题需要广大研 究人员去不断地攻克、改进。
[0011]因此，如何研发新型的砜类化合物的合成方法，仍是目前该领域中的研究热点和 重点，这也正是本发明得以完成的动力所在。
【发明内容】
[0012] 为了克服上述所指出的诸多缺陷以及开发砜类化合物的新型合成方法，本发明人 进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0013] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用做药物中间体的下式（III)所 示芳基砜类化合物的合成方法，所述方法包括:在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、碱和促进 剂存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所 述式(III)化合物，
[0015] 其中，、他各自独立地选自H、CrC6烷基、CrC6烷氧基或卤素；
[0016] X为卤素。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的Q-C6 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪 唑碘盐与Cu(〇Tf) 2(三氟甲磺酸铜）的混合物，其中1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪唑 碘盐与Cu(0Tf)2(三氟甲磺酸铜）的摩尔比为1:3。
[0021 ]在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢(TBHP )、2，3-二氯-5， 6_二氰基-1，4-苯醌(DDQ)、过硫酸钾、过氧化二苯甲酰、过氧苯甲酸叔丁酯或二乙酸碘苯 (PhI(0Ac)2)中的任意一种，最优选为PhI(0Ac)2。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为NaOH、叔丁醇钾、乙醇钠、二乙醇胺、1，4-二 氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABC0)或1，8_二氮杂二环^^一碳_7_烯(DBU)中的任意一种，最优选 为 DBU。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为CeCl3。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、DMS0(二 甲基亚砜）、乙腈、苯甲腈、二甘醇二甲醚、氯苯或乙二醇中的任意一种，最优选为DMS0。
[0025] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为1:1 -2,例如可为或1:2。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.2， 即所述(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪唑 碘盐与Cu(OTf)2(三氟甲磺酸铜）的总摩尔用量比单位1:0.1-0.2,例如可为1:0.1、1:0.15 或 1:0.2。
[0028]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.6-2.4， 例如可为1:1.6、1:1.8、1:2、1:2.2或1:2.4。
[0029]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:0.5-1，例如可 为1:0·5、1:0·7、1:0·9或1:1。
[0030]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与促进剂的摩尔比为1 :0.15-0· 25,例如可为1:0.15、1:0.2或 1:0.25。
[0031]在本发明的所述合成方法中，反应温度为55-70°C，例如可为55°C、60°C、65°C或70 V。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为5-7小时，例如可为5小时、6小时或7小 时。
[0033] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下:反应结束后，将反 应液趁热过滤，搅拌下调节滤液的pH值至中性，再用饱和食盐水充分洗涤，氯仿萃取2-3次， 合并有机相，减压蒸馏，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:2的石油醚与乙酸乙酯的混 合液进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除取洗脱溶剂，从而得到所述式(III)化合物。
[0034] 综上所述，本发明提供了一种芳基砜类化合物的合成方法，该方法通过催化剂、氧 化剂、碱和促进剂以及有机溶剂组成的新型反应体系，以及合适底物的选择，从而以高产率 得到了目的产物，在有机合成尤其是医药中间体领域具有良好的应用前景和生产潜力。
【具体实施方式】
[0035] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0036] 实施例1
[0038] 室温下，向适量有机溶剂DMS0中，加入lOOmmol上式（I)化合物、lOOmmol上式（II) 化合物、lOmmol催化剂(为2.5mmol 1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪唑碘盐与7.5mmol Cu(OTf)2 (三氟甲磺酸铜）的混合物）、160mmo 1氧化剂PhI (OAc) 2、50mmo 1碱DBU和15mmo 1促进 剂CeCl3，然后升温至55°C，并在该温度下搅拌反应7小时；
[0039] 反应结束后，将反应液趁热过滤，搅拌下调节滤液的pH值至中性，再用饱和食盐水 充分洗涤，氯仿萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:2 的石油醚与乙酸乙酯的混合液进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除取洗脱溶剂，从而得到上式 式（ΠΙ)化合物，产率为95.7%。
[0040] 4 NMR(CDC13，500ΜΗζ):δ7.84((1,J = 8.3Hz，2H)，7.76((1,J = 8.3Hz，2H)，7.32((1,J = 8.1Hz，2H)，7.28(d，J = 9.4Hz，2H)，4.69(s，2H)，2.45(s，3H)，2.42(s，3H)。
[0041 ] 实施例2
[0043] 室温下，向适量有机溶剂DMSO中，加入lOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II) 化合物、16mmol催化剂(为4mmol 1-(1-二茂铁基乙基)-3_异丙基-1-咪唑碘盐与12mmol Cu (OTf)2 (三氟甲磺酸铜）的混合物）、200mmo 1氧化剂PhI (OAc) 2、75mmo 1碱DBU和20mmo 1促进剂 CeCl3，然后升温至65°C，并在该温度下搅拌反应6小时；
[0044] 反应结束后，将反应液趁热过滤，搅拌下调节滤液的pH值至中性，再用饱和食盐水 充分洗涤，氯仿萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:2 的石油醚与乙酸乙酯的混合液进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除取洗脱溶剂，从而得到上式 式（ΠΙ)化合物，产率为95.4%。
[0045] 4 NMR(CDC13，500MHz): δ7 · 84-7 · 81 (m，2H)，7 · 76-7 · 71 (m，2H)，7 · 64-7 · 62(m，2H)， 7.35(d ,J = 8.0Hz,2H),4.66(s,2H),2.47(s,3H)〇
[0046] 实施例3
[0048] 室温下，向适量有机溶剂DMSO中，加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II) 化合物、20mmol催化剂(为5mmol 1-(1-二茂铁基乙基)-3_异丙基-1-咪唑碘盐与15mmol Cu (OTf) 2 (三氟甲磺酸铜）的混合物）、240mmo 1氧化剂Ph I