高纯度盐酸普拉格雷的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种高纯度盐酸普拉格雷的制备方法。
【背景技术】
[0002] 近年来，心脑血管疾病发病率呈上升趋势，已严重危害人类健康。其中血栓或栓塞 导致的相关疾病是当前导致残疾和死亡的首要因素。血栓及其并发症的防治已成为世界医 学界面临的重要课题。抑制血小板聚集可有效改善和预防血栓导致的心脑血管疾病，因此， 抗血小板药物的研究已成为心血管疾病治疗的热点。
[0003] 目前，具有代表性的血小板抑制剂类抗血栓药物为硫酸氢氯吡格雷(商品名:波立 维），为一种血小板二磷酸腺苷ρ2γ 12受体阻断(拮抗)剂，临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾 病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等，属"重镑 炸弹"药品之一。
[0004] 普拉格雷，英文名为Prasugrel，化学名为2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3， 2-c]吡啶-5(4H)_基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基）乙酮，由日本Sankyo公司和美国Eli Lilly 公司共同开发，并于2009年2月23日获欧盟批准上市的新一代血小板二磷酸腺苷P2Y12受体 阻断剂，结构如式Π 所示：
[0005]
[0006] 普拉格雷为噻吩并吡啶类的一种止血新药，是一种前体药物，在体内经过代谢后 形成活性分子，与血小板ρ2γ 12受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。临床试验显示，与氯吡 格雷相比，普拉格雷具有更好的抗凝血效果，能使病人心脏病发作、中风、因心脏病死亡的 综合风险降低20%。同时普拉格雷具有良好的耐受性及生物利用度，毒性也较低。国内外的 研究均表明，普拉格雷比氯吡格雷在抗血小板方面更有潜力，其比批准剂量的氯吡格雷在 抑制腺苷二磷酸(ADP)诱导血小板凝聚上的效果更强、起效更快、患者间的个体差异更小。 ΒΜ0资本市场公司分析表示，普拉格雷还存在一个亮点，即糖尿病患者使用该药物并不会遭 遇出血的危险性，对接受支架手术的糖尿病患者来说，普拉格雷可以被成功地当作一种专 用药物来使用。
[0007] 普拉格雷作为一种ADP受体阻断剂，在水中溶解度较小，在药用辅料的影响和阻抑 下，不利于药物制剂的制备以及在药物制剂中不易于溶出。在不改变普拉格雷的药理性质 前提下，需制备此化合物药学上可接受的盐，以改善其水溶性、稳定性和口服生物利用度。
[0008] 目前，普拉格雷作为抗血栓药物是以其盐酸盐的形式上市，即盐酸普拉格雷（式 1)〇
[0009]
[0010] 药物化合物的盐酸盐通常通过使用氯化氢酸化药物化合物的溶液来制备，其中使 用氯化氢的水溶液或气态氯化氢或氯化氢在有机溶剂中的溶液。通过添加盐酸水溶液制备 盐酸盐是直接的方法，然而，采用盐酸水溶液成盐因药物化合物盐酸盐在水中均有不同程 度的溶解度而导致药物化合物盐酸盐的收率降低。此外，如果需要无水盐酸盐的形式，那么 使用盐酸水溶液在许多情况中并不可行。如果水干扰固体结晶产物形成和分离，那么可以 使用来自钢瓶的无水氯化氢气体或在无水非质子溶剂中的氯化氢气体。但这些操作明显增 加了设备成本以及增大了气体操作风险。
[0011] 专利EP 12981 32A1、US2003 134872、US20 130345428、W02004098713A、 TO2009098142A1以及W02012153348A2采用向普拉格雷碱的有机溶剂中滴加浓盐酸的方法 来制备盐酸普拉格雷。
[0012] 专利US2010261908、US20120202066、US20140155351、W02011057593A2、 W02011069473A1、TO2012018791A2、W02012023145A2 以及 TO2014092589A1 采用向普拉格雷 碱的有机溶剂中滴加浓盐酸的有机溶液的方法来制备盐酸普拉格雷。
[0013] 专利W02011092720A2采用向普拉格雷碱的有机溶剂中通入盐酸气的方法来制备 盐酸普拉格雷。
[0014] 但是上述方法在制备盐酸普拉格雷的过程中，存在产物纯度低、不易析晶、设备腐 蚀严重等缺陷。
[0015] 因此，本领域急需一种更为操作简便、产物纯度较高，适合于工业化生产的盐酸普 拉格雷制备新方法。
【发明内容】
[0016] 本发明的目的是提供一种高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，以解决产物浓度低、 不易析晶、设备易腐蚀等问题，且本方法操作简单，所得产物纯度高，适于工业化生产。 [00 17]为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
[0018] 本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，包括以下步骤：
[0019] 1)将普拉格雷溶于有机试剂中；
[0020] 2)向步骤1)中加入质子溶剂；
[0021 ] 3)在搅拌的情况下，缓慢滴加酰氯；
[0022] 4)继续搅拌至结晶形成，收集结晶，得到高纯度盐酸普拉格雷。
[0023]步骤1)中所述有机试剂为丙酮、乙腈或乙酸乙酯。
[0024]步骤2)中所述的质子溶剂为水或&~C6烷基醇。
[0025]步骤3)中所述酰氯为乙酰氯、氯乙酰氯、特戊酰氯、月桂酰氯、草酰氯或苯甲酰氯 中的一种。
[0026] 所述普拉格雷的浓度为0.1~200mmol/L。
[0027] 所述质子溶剂用量为普拉格雷摩尔质量的0.1~10倍。
[0028] 所述酰氯用量为普拉格雷摩尔质量的0.5~5倍。
[0029] 本发明的有益效果为:本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，解决了现有技术 中产物浓度低、不易析晶、设备易腐蚀等问题，且本方法操作简单，所得产物纯度高，适于工 业化生产。
【附图说明】
[0030] 图1为实施例1盐酸普拉格雷的核磁共振氢谱图（⑶Cl3);
[0031] 图2为实施例1盐酸普拉格雷的XRD谱图；
[0032]图3为实施例1盐酸普拉格雷的DSC谱图。
【具体实施方式】
[0033] 实施例1
[0034]本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g (26.8mmo 1)普 拉格雷溶于100.0 mL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入3. lml (40.2mmol)异丙醇，然后缓慢滴 加2.3mL(32. lmmol)乙酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。3h后过滤，20.OmL丙酮洗涤，40°C 下真空干燥6h得10.6g盐酸普拉格雷白色固体，收率96.4 %，HPLC纯度99.8 %。
[0035] 咕 NMR(400MHz，CDCl3)Sl3.38(d，J= 109.9Hz，1H)，7.97(d，J = 71.5Hz，1Η)，7· 55 (d ,J = 6.0Hz,lH) ,7.38(t ,J = 7.0Hz,lH) ,7.29-7.21(m,2H) ,6.38(s,lH) ,5.67(s,lH), 4.63(s,lH),4.01(d J=179.2Hz,2H),3.55(s,1H),3.27(s,1H),2.89(s,1H),2.30(s,3H), 1.81(s,lH),1.28(d,J=23.0Hz,1H),1.15(s,1H),1.04(s,1H),0.89(s,1H)〇
[0036] 实施例2
[0037] 本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0 g (26.8mmo 1)普 拉格雷溶于100.0 mL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入2.3ml (40.2mmol)无水乙醇，然后缓慢 滴加2.3mL(32. lmmol)乙酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。5h后过滤，20.0 mL丙酮洗涤，40 °C下真空干燥6h得10.1 g盐酸普拉格雷白色固体，收率91.8 %，HPLC纯度99.6 %。
[0038] 实施例3
[0039]本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g (26.8mmo 1)普 拉格雷溶于100.0 mL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入3.8ml (40.2mmol)叔丁醇，然后缓慢滴 加2.3mL(32. lmmol)乙酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。5h后过滤，20.OmL丙酮洗涤，40°C 下真空干燥6h得10.8g盐