酸普拉格雷白色固体，收率98.2 %，HPLC纯度99.7 %。
[0040] 实施例4
[00411本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g (26.8mmo 1)普 拉格雷溶于100.0 mL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入2.5ml (32. lmmol)异丙醇，然后缓慢滴 加2.3mL(32. lmmol)乙酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。3h后过滤，20.OmL丙酮洗涤，40°C 下真空干燥6h得10.7g盐酸普拉格雷白色固体，收率97.3 %，HPLC纯度99.8 %。
[0042] 实施例5
[0043]本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g (26.8mmo 1)普 拉格雷溶于100.0 mL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入3. lml (40.2mmol)异丙醇，然后缓慢滴 加2. lmL(29.5mmol)乙酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。3h后过滤，20.0 mL丙酮洗涤，40°C 下真空干燥6h得10.7g盐酸普拉格雷白色固体，收率97.3 %，HPLC纯度99.8 %。
[0044] 实施例6
[0045]本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0 g (26.8mmo 1)普 拉格雷溶于100.0 mL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入3. lml (40.2mmol)异丙醇，然后缓慢滴 加2.9mL(40.2mmol)乙酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。4h后过滤，20.0 mL丙酮洗涤，40°C 下真空干燥6h得10.4g盐酸普拉格雷白色固体，收率94.5 %，HPLC纯度99.7 %。
[0046] 实施例7
[0047]本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0 g (26.8mmo 1)普 拉格雷溶于100 . OmL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入4.0ml (40.2mmol)水，然后缓慢滴加 2.3mL(32. lmmol)乙酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。3h后过滤，20.0 mL丙酮洗涤，40°C下 真空干燥6h得10.1 g盐酸普拉格雷白色固体，收率91.8 %，HPLC纯度99.8 %。
[0048] 实施例8
[0049]本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g (26.8mmo 1)普 拉格雷溶于100.0 mL乙腈，室温搅拌完全溶解后加入3. lml (40.2mmol)异丙醇，然后缓慢滴 加2.3mL(32. lmmol)乙酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。10h后过滤，20.0 mL丙酮洗涤，40 °C下真空干燥6h得8.8g盐酸普拉格雷白色固体，收率80.0 %，HPLC纯度99.6 %。
[0050] 实施例9
[00511本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g (26.8mmo 1)普 拉格雷溶于100.0 mL乙酸乙酯，室温搅拌完全溶解后加入3. lml (40.2mmol)异丙醇，然后缓 慢滴加2.3mL(32. lmmol)乙酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。8h后过滤，20.0 mL丙酮洗涤， 40 °C下真空干燥6h得9.8g盐酸普拉格雷白色固体，收率89.1 %，HPLC纯度99.7 %。
[0052] 实施例10
[0053]本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g (26.8mmo 1)普 拉格雷溶于100.0 mL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入3. lml (40.2mmol)异丙醇，然后缓慢滴 加2.6mL(32. lmmol)氯乙酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。5h后过滤，20.0 mL丙酮洗涤，40 °C下真空干燥6h得9.0g盐酸普拉格雷白色固体，收率81.8 %，HPLC纯度99.7 %。
[0054] 实施例11
[0055]本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g (26.8mmo 1)普 拉格雷溶于100.0 mL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入3. lml (40.2mmol)异丙醇，然后缓慢滴 加3.7mL(32. lmmol)苯甲酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。24h后过滤，20.0 mL丙酮洗涤， 40 °C下真空干燥6h得4.8g盐酸普拉格雷白色固体，收率43.6 %，HPLC纯度99.5 %。
[0056] 实施例12
[0057]本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g (26.8mmo 1)普 拉格雷溶于100.0 mL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入3. lml (40.2mmol)异丙醇，然后缓慢滴 加1.6mL( 18.8mmol)草酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。15h后过滤，20.0 mL丙酮洗涤，40 °C下真空干燥6h得10.3g盐酸普拉格雷白色固体，收率93.6 %，HPLC纯度99.6 %。
[0058] 实施例13
[0059]本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g (26.8mmo 1)普 拉格雷溶于100.0 mL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入3. lml (40.2mmol)异丙醇，然后缓慢滴 加4.0mL(32. lmmol)特戊酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。5h后过滤，20.0 mL丙酮洗涤，40 °C下真空干燥6h得10.5g盐酸普拉格雷白色固体，收率95.5 %，HPLC纯度99.8 %。
[0060] 实施例14
[00611本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g(26.8mmol)普 拉格雷溶于100.0 mL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入3. lml (40.2mmol)异丙醇，然后缓慢滴 加7.4mL(32. lmmol)月桂酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。6h后过滤，20.0 mL丙酮洗涤，40 °C下真空干燥6h得10.7g盐酸普拉格雷白色固体，收率97.3 %，HPLC纯度99.8 %。
[0062]以上实施例的说明只是为了用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指 出，对本领域技术人员而言，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以对之做一些修改或 改进，这是显而易见的。因此，凡是具有与本发明相同或相近的技术方案，均在本发明的保 护范围之内。
【主权项】
1. 一种高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 1) 将普拉格雷溶于有机试剂中； 2) 向步骤1)中加入质子溶剂； 3) 在搅拌的情况下，缓慢滴加酰氯； 4) 继续搅拌至结晶形成，收集结晶，得到高纯度盐酸普拉格雷。2. 根据权利要求1所述的高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述 有机试剂为丙酮、乙腈或乙酸乙酯。3. 根据权利要求1所述的高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述 的质子溶剂为水或&~〇5烷基醇。4. 根据权利要求1所述的高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述 酰氯为乙酰氯、氯乙酰氯、特戊酰氯、月桂酰氯、草酰氯或苯甲酰氯中的一种。5. 根据权利要求1所述的高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，其特征在于，所述普拉格雷 的浓度为〇. 1~200mmol/L。6. 根据权利要求1或3所述的高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，其特征在于，所述质子 溶剂用量为普拉格雷摩尔质量的0.1~10倍。7. 根据权利要求1或4所述的高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，其特征在于，所述酰氯 用量为普拉格雷摩尔质量的0.5~5倍。
【专利摘要】本发明公开了一种高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，包括以下步骤：将普拉格雷溶于有机试剂中，加入质子溶剂，在搅拌的情况下，缓慢滴加酰氯；继续搅拌至结晶形成，收集结晶，得到高纯度盐酸普拉格雷。本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，解决了现有技术中产物浓度低、不易析晶、设备易腐蚀等问题，且本方法操作简单，所得产物纯度高，适于工业化生产。
【IPC分类】C07D495/04
【公开号】CN105601643
【申请号】CN201510975551
【发明人】颜世强, 王小丹, 王文笙, 张淑婷
【申请人】山东鲁抗医药股份有限公司
【公开日】2016年5月25日
【申请日】2015年12月23日