一类6-三氯甲基菲啶类化合物及其制备方法和应用
【专利摘要】本发明涉及一类6?三氯甲基菲啶类化合物及其制备方法，及该类化合物作为中间体合成具有生物活性的菲啶类衍生物的应用，属于化合物合成领域。一类6?三氯甲基菲啶类化合物，其特征在于：该类化合物具有如下述通式Ⅰ所示结构：其中，R1选自H、卤素、C1～C5烷基、氰基、三氟甲基、C1～C4酯基、C1～C4烷氧基、C1～C4酰基；R2选自H、C1～C5烷基、C1～C4酯基、卤素、氰基、三氟甲基、C1～C4烷氧基、C1～C4酰基。本发明所述6?三氯甲基菲啶衍生物通过易于衍生化的三氯甲基基团，可以方便地合成各种官能团(如：甲基、羧基)取代的菲啶衍生物，这有利于结构多样的菲啶衍生物的快速合成。
【专利说明】
一类6-三氯甲基菲啶类化合物及其制备方法和应用
技术领域
[0001]本发明涉及一类6-三氯甲基菲啶类化合物及其制备方法，及该类化合物作为中间 体合成具有生物活性的菲啶类衍生物的应用，属于化合物合成领域。
【背景技术】
[0002] 菲啶在有机化学以及药物化学领域是一类非常重要的化合物。因为具有非常好的 生物活性以及药物活性，比如抗癌活性，抗肿瘤活性，抗病毒活性，抗真菌活性，菲啶类的衍 生物广泛出现在自然界中以及一些药物中（J. Am. Chem. Soc . 2014,136,2583; Bioorg.Med.Chem.Lett.2014,24,2712；Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,6805； Med.Res.Rev.2001,21,61 ;Med.Chem. 2012,55,9693)。也有一些菲啶化合物有光电活性而 出现在功能材料领域(J. Am. Chem. Soc .2008,130,7182; J.Phys.Chem.B. 2005,109,8701)。 因此合成菲啶类化合物具有重要意义。
[0003] 近几年，许多课题组相继通过2-异腈基联苯与自由基加成之后分子内环化的方法 合成了带有不同取代基的菲啶。通过锰盐来促进苯硼酸类化合物与异腈环化反应生成相应 的6位取代的菲啶报道较早(Angew·Chem. Int ·Ed·，2012，51，11363-11366)，之后该类合成 方法引起了广泛的关注，一系列菲啶类化合物都可以用适当的前体与2-异腈基联苯通过分 子内环化的方法合成。按照这一策略，要合成6位不同取代基的菲啶衍生物需要不同的取代 基前体，如:羧酸、胺、酯、醛、肼等。目前，还缺乏通过易于衍生化的基团方便地合成各种官 能团取代的菲啶衍生物的方法，这不利于快速合成结构多样的菲啶衍生物。
[0004] 三氯甲基芳香族化合物是重要的合成中间体，可以进一步转化为三氟甲基 (CN102491906A)、羧基或酰胺（Chem.Pharm.Bull · 1975,23,3170-3177)、二氯甲基 (Tetrahedron 2014,70,4540-4546)、烯基（Tetrahedron Lett.2004,45,3039-3042)、芳酰 基（Res .Chem. Intermed.2015,41，6433-6441)、甲基（Chem.Pharm.Bull .1975,23,3170-3177)取代的芳香族化合物。因此，6-三氯甲基菲啶类化合物可以作为中间体合成各种6位 取代的菲啶衍生物，如:具有DNA/RNA嵌入活性的6-甲基菲啶类化合物(Chem. Commun. 2005， 2561-2563)，杀锥虫活性的菲啶衍生物(J.Chem. Soc. 1950,311-317)，或具有抗肿瘤活性的 菲啶衍生物（Anti-Cancer Drug Design 1999,14(3) ,281-299) 〇
[0005] 但是，通过2-异腈基联苯分子内环化的方法合成菲啶类化合物需要官能团前体、 引发剂、反应温度、溶剂等条件之间的匹配，难度较大，目前还没有一种普遍适用的方法。因 此，还没有6-三氯甲基菲啶类化合物的报道。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一类6-三氯甲基菲啶衍生物及其制备方法。这类化合物可以 作为中间体，用于合成具有生物活性的菲啶衍生物。
[0007] 一类6-三氯甲基菲啶类化合物，该类化合物具有如下述通式I所示结构：
[0008]
[0009] 其中，
[0010] R1选自H、卤素、Cl~C5烷基、氰基、三氟甲基、Cl~C4酯基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 酰基；
[0011] R2选自H、C1~C5烷基、Cl~C4酯基、卤素、氰基、三氟甲基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 酰基。
[0012] 本文中使用的术语"烷基"包括直链烷基和支链烷基。如提及单个烷基如"丙基"， 贝IJ只特指直链烷基，如提及单个支链烷基如"异丙基"，则只特指支链烷基。例如，Cl~C5烷 基为直链或支链烷基基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异 戊基、叔戊基。
[0013]本文中使用的术语"卤素"包括氟、氯、溴、碘。
[0014] 本文中所述Cl~C4酯基为具有如下结构的基团：-C00R，其中，R为Cl~C3烷基。
[0015] 本文中所述Cl~C4酰基为具有下述结构的基团:-C0R，其中，R为Cl~C3烷基。
[0016] 本文中所述Cl~C4烷氧基为具有如下结构的基团：-O-M2，其中，M 2为Cl~C4烷基， 如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。
[0017] 本发明所述通式I中，R1为1-、2-、3_或4-位取代;R2为7-、8-、9_或10-位取代。
[0018]本发明所述6-三氯甲基菲啶类化合物，优选所述R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁 基、-COOCH3、-COOC2H5、-C00CH( CH3)2、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲酰基、乙酰基。
[0019] 本发明所述6-三氯甲基菲啶类化合物，优选所述R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁 基、-COOCH3、-COOC 2H5、-C00CH( CH3)2、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲酰基、乙酰基。
[0020] 本发明的另一目的是提供上述6-三氯甲基菲啶类化合物的制备方法。该制备方法 以便宜、市售的自由基引发剂直接作为引发剂，以2_异腈基联苯类化合物为原料，高效、简 便、经济的合成三氯甲基取代的菲啶衍生物。
[0021] 以2-异腈基联苯类化合物（Π )和四氯化碳为原料，在引发剂的作用下，进行反应 得到所述6-三氯甲基菲啶衍生物，具体为：
[0022]以具有通式Π 所示结构的化合物和四氯化碳为原料，在引发剂的作用下，50°C~ 110 °C反应6~24h，得到所述6-三氯甲基菲啶衍生物：
[0023]
[0024] 其中，
[0025] R1选自H、卤素、Cl~C5烷基、氰基、三氟甲基、Cl~C4酯基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 酰基；
[0026] R2选自H、C1~C5烷基、Cl~C4酯基、卤素、氰基、三氟甲基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 酰基。
[0027]本发明所述6-三氯甲基菲啶类化合物的制备方法所有技术方案中，优选所述R1为 甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-COOCH3、-COOC2H5、-C00CH(CH 3)2、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔 丁氧基、甲酰基、乙酰基。
[0028]本发明所述6-三氯甲基菲啶类化合物的制备方法所有技术方案中，优选所述R2为 甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-COOCH3、-COOC2H5、-C00CH(CH 3)2、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔 丁氧基、甲酰基、乙酰基。
[0029]本发明所述6-三氯甲基菲啶类化合物的制备方法所有技术方案中优选所述引发 剂为叔丁基过氧化氢(TBHP)、过氧化二异丙苯(DCP)、二叔丁基过氧化物(DTBP)、偶氮二异 丁腈(AIBN)、过氧化苯甲酰(BPO)中的至少一种。
[0030] 本发明所述6-三氯甲基菲啶类化合物的制备方法所有技术方案中优选所述具有 通式Π 所示结构的化合物与引发剂的物质的量之比为1:0.6~1:2,进一步地，优选为1: 1.2。
[0031] 本发明所述6-三氯甲基菲啶类化合物的制备方法可在碱性或非碱性条件下进行。 当在碱性条件下进行反应时，以碱性化合物为原料加入反应溶剂中，其中所述碱性化合物 优选为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、叔丁醇钾、乙酸钠、甲醇钠中的至少一种。本发明所述 6-三氯甲基菲啶类化合物的制备方法所有技术方案中优选所述具有通式Π 所示结构的化 合物与碱性化合物的物质的量之比为1 :〇~1:2(不包含0)，进一步地，优选为1:2。
[0032]本发明所述四氯化碳用作反应物及溶剂，其用量满足反应要求即可，优选为所述 具有通式Π 所示结构的化合物与四氯化碳的量之比为1mmol: 2~6mL。
[0033] 本发明所述6-三氯甲基菲啶类化合物的制备方法优选其为回流反应，具体为:将 具有通式Π 所示结构的化合物、四氯化碳及引发剂置于在具有回流条件的容器中，于50°C ~110°C反应6~24h。
[0034] 进一步地，所述反应优选在回流温度~IKTC下进行;更进一步地，为操作方便，本 发明所述反应在回流温度下进行。
[0035] 当所述反应温度高于回流温度时，本发明所述反应优选在耐压管中进行。
[0036]本发明所述制备方法还包括后处理的步骤，具体为:除去溶剂、萃取、洗涤、干燥和 层析的步骤。
[0037]进一步地，所述后处理的步骤包括：除去溶剂，利用乙酸乙酯萃取有机相，合并有 机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，通过柱层析获得目标化合物。 [0038]本发明的又一目的是提供所述6-三氯甲基菲啶类化合物作为中间体合成菲啶衍 生物中的应用，尤其是其作为中间体合成具有生物活性的菲啶衍生物中的应用。
[0039] 一类技术方案为:一种以6-三氯甲基菲啶类化合物作为中间体合成菲啶衍生物的 方法，是将6-三氯甲基菲啶类化合物置于在还原性条件下，进行脱氯反应，得6-甲基菲啶衍 生物，所述6-三氯甲基菲啶类具有如下述通式I所示结构：
[0040]
[0041 ]其中，
[0042] R1选自H、卤素、Cl~C5烷基、氰基、三氟甲基、Cl~C4酯基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 酰基；
[0043] R2选自H、C1~C5烷基、Cl~C4酯基、卤素、氰基、三氟甲基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 酰基。
[0044]另一类技术方案为:一种以6-三氯甲基菲啶类化合物作为中间体合成菲啶衍生物 的方法，是将6-三氯甲基菲啶类化合物置于在酸性条件下，进行水解反应，得羧酸衍生物， 所述6-三氯甲基菲啶类具有如下述通式I所示结构：
[0045]
[0046] 其中，
[0047] R1选自H、卤素、Cl~C5烷基、氰基、三氟甲基、Cl~C4酯基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 酰基；
[0048] R2选自H、C1~C5烷基、Cl~C4酯基、卤素、氰基、三氟甲基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 酰基。
[0049] 本发明一个示例性的技术方案为：
[0050] 6-甲基-8-甲氧基菲啶的制备方法，以10%Pd/C(商业购得）为催化剂，将8-甲氧 基-6-三氯甲基菲啶于室温常压下，加氢还原脱氯，得到6-甲基-8-甲氧基菲啶。
[0051]
[0052] 6-甲基菲啶衍生物具有很好的DNA/RNA嵌入活性（Chem. Commun · 2005，2561-2563)〇
[0053]本发明另一个示例性的技术方案为：
[0054] 菲啶-6-羧酸的制备方法，将6-三氯甲基菲啶置于硫酸中，130 °C~150 °C下水解， 得到的菲啶-6-羧酸。
[0055]
[0056] 6-三氯甲基菲啶水解，得到的菲啶-6-羧酸可用于合成具有抗肿瘤活性的菲啶衍 生物（Anti-Cancer Drug Design 1999,14(3) ,281-299) 〇
[0057] 本发明的有益效果为:本发明提供了一类6-三氯甲基菲啶衍生物及其制备方法， 通过易于衍生化的三氯甲基基团，可以方便地合成各种官能团（如：甲基、羧基)取代的菲啶 衍生物，这有利于结构多样的菲啶衍生物的快速合成。
【具体实施方式】
[0058]下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以 任何方式限制本发明。
[0059] 下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法;所述试剂和材料，如 无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0060] 下述表1中列举了结构通式（II)中取代基的具体结构。
[0061] 表 1
[0073]实施例1 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制备(化合物I)
[0074] 室温下向氩气保护的25mL Schlenk瓶中依次加入2-异腈基-4'-甲氧基-1，Γ-联 苯（105mg，0.50mmol)，2-异腈基-4 ' -甲氧基-1，Γ -联苯物质的量1.2倍的ΒΡ0( 145.2mg， 0.6mmol)，2_异腈基-4'-甲氧基-I，I 联苯物质的量2倍的Ac0Na(82.0mg, lmmol)，CCl4 (2mL)，回流反应16h。后处理通过旋转蒸发仪除去溶剂，再加入20mL饱和食盐水，用乙酸乙 酯萃取3次(每次使用20mL乙酸乙酯），合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(每次使用 30mL饱和碳酸氢钠溶液），有机相用无水Na 2SO4干燥，通过柱层析获得目标化合物，层析柱的 填充料为硅胶，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯（10:1 )，分离收率71 %。
[0075]实施例2 6-三氯甲基菲啶的制备(化合物2)
[0076]除了将实施例1中的2-异腈基_4'_甲氧基-1，Γ_联苯换成同物质的量的2-异腈 基-1，Γ -联苯外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率78%。
[0077]实施例3 6-三氯甲基菲啶-8-羧酸甲酯的制备(化合物3)
[0078]除了将实施例1中的2-异腈基_4'_甲氧基-1，Γ_联苯换成同物质的量的2'-异腈 基-α，r-联苯)-4-羧酸甲酯外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率 63%〇
[0079]实施例4 8-氯-6-三氯甲基菲啶的制备(化合物4)
[0080]除了将实施例1中的2-异腈基_4'_甲氧基-1，Γ_联苯换成同物质的量的4'-氯-2-异腈基-1，Γ -联苯外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率58%。
[0081 ]实施例5 6-三氯甲基-8-甲酰基菲啶的制备(化合物5)
[0082]除了将实施例1中的2-异腈基_4'_甲氧基-1，Γ_联苯换成同物质的量的1-(2'_异 腈基-(1，Γ-联苯)-4_基）乙酮外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率 54% 〇
[0083]实施例6 8-叔丁基-6-(三氯甲基)菲啶的制备(化合物6)
[0084] 除了将实施例1中的2-异腈基_4'_甲氧基-1，Γ_联苯换成同物质的量的4'-叔丁 基-2-异腈基-1，Γ -联苯外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率85 %。
[0085] 实施例7 8-氟-6-(三氯甲基)菲啶的制备(化合物7)
[0086] 除了将实施例1中的2-异腈基_4'_甲氧基-1，Γ_联苯换成同物质的量的4'-氟-2-异腈基-1，Γ -联苯外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率73%。
[0087]实施例8 6_(三氯甲基)菲啶-8-甲腈的制备(化合物8)
[0088]除了将实施例1中的2-异腈基_4'_甲氧基-1，Γ_联苯换成同物质的量的2'-异腈 基-(1，Γ-联苯)-4_甲腈外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率61%。 [0089] 实施例9 7-甲氧基-6-(三氯甲基)菲啶与9-甲氧基-6-(三氯甲基)菲啶的制备(化 合物9)
[0090] 除了将实施例1中的2-异腈基_4'_甲氧基-1，Γ_联苯换成同物质的量的2-异腈 基_3'_甲氧基-1，Γ_联苯外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率 65%，7_甲氧基-6-(三氯甲基)菲啶与9-甲氧基-6-(三氯甲基)菲啶比例为5:3。
[0091] 实施例10 2-氯-6-(三氯甲基)菲啶的制备(化合物10)
[0092] 除了将实施例1中的2-异腈基_4'_甲氧基-1，Γ_联苯换成同物质的量的5-氯-2-异腈基-1，Γ -联苯外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率65%。
[0093] 实施例11 2-氟-6-(三氯甲基)菲啶-8-甲腈的制备(化合物11)
[0094] 除了将实施例1中的2-异腈基_4'_甲氧基-1，Γ_联苯换成同物质的量的5'-氟-2'_异腈基-(1，Γ-联苯)-4_甲腈外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收 率54% 〇
[0095] 实施例12 1-(2-甲基-6-(三氯甲基)菲啶-8-基）乙酮的制备(化合物12)
[0096]除了将实施例1中的2-异腈基_4'_甲氧基-1，Γ_联苯换成同物质的量的1-(2'_异 腈基_5'_甲基-(1，Γ-联苯)-4_基）乙酮外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物 分离收率66 %。
[0097]实施例13 2-甲基-6-(三氯甲基)菲啶的制备(化合物13)
[0098]除了将实施例1中的2-异腈基_4'_甲氧基-1，Γ_联苯换成同物质的量的2-异腈 基-5-甲基-1，Γ-联苯外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率58%。 [0099]实施例14 6-(三氯甲基)菲啶-2-甲腈的制备(化合物14)
[0100]除了将实施例1中的2-异腈基-4'-甲氧基-1，Γ-联苯换成同物质的量的6-异腈 基-α，r-联苯)-3-甲腈外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率74%。
[0101] 实施例15 8-氯-2-氟-6-(三氯甲基)菲啶的制备(化合物15)
[0102] 除了将实施例1中的2-异腈基_4'_甲氧基-1，Γ_联苯换成同物质的量的4'-氯-5-氟-2-异腈基-1，Γ -联苯外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率76 %。
[0103] 实施例16 6-(三氯甲基)-3-(三氟甲基)菲啶的制备(化合物16)
[0104] 除了将实施例1中的2-异腈基_4'_甲氧基-1，Γ_联苯换成同物质的量的2-异腈 基-4-三氟甲基-1，Γ_联苯外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率 74% 〇
[0105] 实施例17 1-(2-氟-6-(三氯甲基)菲啶-8-基）乙酮的制备(化合物17)
[0106] 除了将实施例1中的2-异腈_4'_甲氧基-1，Γ_联苯换成同物质的量的1_(5'_氟_ 2'_异腈-(1，Γ-联苯)-4_基）乙酮外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离 收率60 %。
[0107] 实施例18 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制备(化合物1)
[0108] 除了将实施例1中的AcONa换成同物质的量的NaOH外，按与实施例1同样的方法进 行，获得目标化合物氢核磁收率63 % (以I，1，2，2-四氯乙烷为内标）。
[0109] 实施例19 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制备(化合物1)
[0110] 除了将实施例1中的AcONa换成同物质的量的K2CO3外，按与实施例1同样的方法进 行，获得目标化合物的氢核磁收率70% (以1，1，2,2_四氯乙烷为内标）。
[0111] 实施例20 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制备(化合物1)
[0112] 除了将实施例1中的AcONa换成同物质的量的NaHCO3外，按与实施例1同样的方法 进行，获得目标化合物的氢核磁收率53% (以1，1，2,2_四氯乙烷为内标）。
[0113] 实施例21 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制备(化合物1)
[0114] 除了将实施例1中的AcONa换成同物质的量的MeONa外，按与实施例1同样的方法进 行，获得目标化合物的氢核磁收率67% (以1，1，2,2_四氯乙烷为内标）。
[0115] 实施例22 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制备(化合物1)
[0116] 除了将实施例1中的AcONa不添加外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合 物的氢核磁收率64% (以I，1，2，2-四氯乙烷为内标）。
[0117] 实施例23 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制备(化合物1)
[0118] 除了将实施例1中的AcONa换成同物质的量的t-BuOK外，按与实施例1同样的方法 进行，获得目标化合物的氢核磁收率69% (以1，1，2,2_四氯乙烷为内标）。
[0119] 实施例24 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制备(化合物1)
[0120]除了将实施例1中的AcONa换成同物质的量的t-BuOK外，按与实施例1同样的方法 进行，获得目标化合物的氢核磁收率69% (以1，1，2,2_四氯乙烷为内标）。
[0121] 实施例25 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制备(化合物1)
[0122] 除了将实施例1中的BPO换成同物质的量的AIBN外，按与实施例1同样的方法进行， 获得目标化合物的氢核磁收率60% (以I，1，2，2-四氯乙烷为内标）。
[0123] 实施例26 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制备(化合物1)
[0124] 除了将实施例1中的BPO换成同物质的量的DTBP，温度升高到110 °C外，按与实施例 1同样的方法进行，获得目标化合物的氢核磁收率32%。
[0125] 实施例27 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制备(化合物I)
[0126] 除了将实施例1中的BPO换成同物质的量的DCP，温度升高到IKTC外，按与实施例1 同样的方法进行，获得目标化合物的氢核磁收率45% (以1，1，2,2_四氯乙烷为内标）。
[0127] 实施例28 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制备(化合物1)
[0128] 除了将实施例1中的BPO与2-异腈-4 甲氧基-1，Γ -联苯的物质的量之比由1.2改 为〇. 6外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物的氢核磁收率69% (以I，1，2，2-四 氯乙烷为内标）。
[0129] 实施例29 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制备(化合物1)
[0130] 除了将实施例1中的BPO与2-异腈-4 甲氧基-1，Γ -联苯的物质的量之比由1.2改 为2外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物的氢核磁收率71 % (以I，1，2，2-四氯 乙烧为内标）。
[0131] 实施例30 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制备(化合物1)
[0132] 除了将实施例1中的回流温度改为90°C，在密封管中反应外，按与实施例1同样的 方法进行，获得目标化合物的氢核磁收率74% (以I，1，2，2-四氯乙烷为内标）。
[0133] 实施例31 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制备(化合物1)
[0134] 除了将实施例1中的回流温度改为70°C外，按与实施例1同样的方法进行，获得目 标化合物的氢核磁收率69% (以1，1，2,2_四氯乙烷为内标）。
[0135] 应用例1 8-甲氧基-6-甲基菲啶的制备
[0136] 室温条件下，向50mL两口烧瓶中加入8-甲氧基-6-(三氯甲基）菲啶162mg (0.5mmol)，乙腈30mL，10%Pd/C(上海科丰实业有限公司，粒度>200)70mg，室温下通入氢 气，反应5h。后处理通过旋转蒸发仪除去溶剂，再加入20mL饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取3次 (每次使用20mL乙酸乙酯），有机相用无水Na 2SO4干燥，通过柱层析获得目标化合物，层析柱 的填充料为硅胶，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(5:1 )，得油状液体，分离收率65%。
[0137] 所得产物1H NMR数据：? NMR(400MHz)，S8.52(d，J = 8.8Hz，lH，ArH)，8.44(d，J = 8.0Hz,lH,ArH),8.08(d,J=8.0Hz,lH,ArH),7.67-7.56(m,2H,ArH),7.49-7.44(m,2H, ArH),3.99(s,3H,0CH3),3.00(s,3H,CH3)〇
[0138] 应用例2菲啶-6-羧酸的制备
[0139] 1〇11^耐压管中，加入6-三氯甲基菲啶（5911^，0.2_31)、浓硫酸21111^，加热至130 <€反 应5小时。冷却至室温，缓慢加入水0.5mL，再升温至150 °C，反应16小时。降温，加水15mL，乙 酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得菲啶-6-羧酸44mg，收率99 %。白色固体，熔点157~ 158〇C；
[0140]所得产物1H NMR数据：? NMR(400MHz，CDCl3)Sl0.34(br，lH)，9.72(d，J = 8.4Hz， lH)，8.75-8.55(m，2H)，8.20(m，lH)，7.95(t，J=7.6 Hz，lH)，7.82(m，3H)。
【主权项】
1. 一类6-三氯甲基菲啶类化合物，其特征在于：该类化合物具有如下述通式I所示结 构：其中， R1选自H、卤素、C1~C5烷基、氰基、三氟甲基、C1~C4酯基、C1~C4烷氧基、C1~C4酰基； R2选自H、C1~C5烷基、C1~C4酯基、卤素、氰基、三氟甲基、C1~C4烷氧基、C1~C4酰基。2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于:所述R1选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、_ COOCH3、-COOC2H5、-COOCH( CH3)2、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲酰基、乙酰基。3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于:所述R2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、_ COOCH3、-COOC2H5、-COOCH( CH3)2、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲酰基、乙酰基。4. 权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：以具有通式Π 所示结构的化合物 和四氯化碳为原料，在引发剂的作用下，50°C~110°C反应6~24h，得到所述6-三氯甲基菲 啶衍生物： 其中，R1选自H、卤素、C1~C5烷基、氰基、三氟甲基、C1~C4酯基、C1~C4烷氧基、C1~C4酰基； R2选自H、C1~C5烷基、C1~C4酯基、卤素、氰基、三氟甲基、C1~C4烷氧基、C1~C4酰基； 所述引发剂为叔丁基过氧化氢、过氧化二异丙苯、二叔丁基过氧化物、偶氮二异丁腈、 过氧化苯甲酰中的至少一种； 所述具有通式Π 所示结构的化合物与引发剂的物质的量之比为1:0.6~1:2。5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于:所述反应在碱性条件下进行，所述碱性条 件由碱性化合物提供，所述碱性化合物为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、叔丁醇钾、乙酸钠、 甲醇钠中的至少一种，所述具有通式Π 所示结构的化合物与碱性化合物的物质的量之比为 1:0 ~1:2〇6. 根据权利4要求所述的方法，其特征在于:所述反应温度为回流温度~110°C;当反应 温度高于回流温度时，所述反应在耐压管中密封进行。7. 权利要求1所述化合物在合成菲啶衍生物中的应用，其特征在于：以权利要求1所述 化合物，在还原性条件下，进行脱氯反应，得6-甲基菲啶衍生物。8. 权利要求1所述化合物在合成菲啶衍生物中的应用，其特征在于：以权利要求1所述 化合物，在酸性条件下，进行水解反应，得羧酸衍生物。 9.6-甲基-8-甲氧基菲啶的制备方法，其特征在于：以10 % Pd/C为催化剂，将8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶于室温常压下，加氢还原脱氯，得到6-甲基-8-甲氧基菲啶。10.菲啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于:将6-三氯甲基菲啶置于硫酸中，130 °C~150 °C下水解，得到的菲啶-6-羧酸。
【文档编号】C07D221/12GK105859620SQ201610294227
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年5月5日
【发明人】周宇涵, 曲景平, 吴昌朋, 董晓亮
【申请人】大连理工大学