一种具有nedd8激活酶抑制活性的化合物、其制备方法及医药用图
【专利摘要】本发明属于药物领域，具体涉及一种具有式I结构的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。药理实验结果表明，该类化合物可以抑制NEDD8激活酶的活性，并且对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用，因此可作为NEDD8激活酶抑制剂用于制备抗肿瘤药物。
【专利说明】
一种具有NEDD8激活酶抑制活性的化合物、其制备方法及医药 用途
技术领域
[0001]本发明属于药物领域，具体涉及一种具有NEDD8激活酶抑制活性的化合物、其立体 异构体或其药学上可接受的盐以及其制备方法和医药用途，特别是作为NEDD8激活酶抑制 剂的用途。
【背景技术】
[0002] 蛋白质是生命活动的直接执行者，生命过程中几乎所有的环节都与蛋白质有关。 蛋白质的合成和降解的平衡对于维持细胞正常生理功能起着至关重要的作用。细胞内蛋白 质平衡的破坏将会阻碍细胞的正常凋亡，诱导其无限增殖，从而诱发癌症(Natur e，2003， 426:905-909;Science，2008,319:916-919)。在真核细胞中，泛素蛋白酶体系统(UPS)是调 控蛋白质降解的主要通路，80%的"废弃"蛋白由其介导降解，从而调解细胞内的蛋白质平 衡。UPS调控的蛋白涉及细胞周期、基因表达、抗原提呈以及细胞信号通路中的抑制因子与 激活因子，因此，UPS在细胞分化、细胞繁殖、细胞凋亡、基因转录、信号传导、代谢调控、免疫 监视等基本细胞生命过程中起关键作用，其功能的异常与肿瘤的发生与发展密切相关，因 此对UPS的调控已成为癌症治疗中一种重要的方法。
[0003] 在UPS中，泛素分子在ATP的参与下被泛素激活酶(E1)激活，随后激活的泛素分子 通过转硫醇作用转移至泛素结合酶(E2)，最后在泛素连接酶(E3)的作用下泛素分子被标记 到特异性底物蛋白的赖氨酸残基上，这一过程被称为泛素化。泛素化的底物蛋白会继续参 与泛素化过程，进而形成多泛素化的蛋白，最终被蛋白酶体降解。其中，泛素连接酶E3具有 严格的底物特异性，在泛素化过程中起着重要的作用。随着研究的深入，人们发现UPS存在 多条与泛素化过程类似的平行通路，即类泛素通路。其中NEDD8通路由于对部分泛素连接酶 (E3)的活性具有特殊的调控作用，因此引起了人们广泛的关注。与泛素化类似，NEDD8首先 被NEDD8激活酶(ΝΑΕ)激活，随之被转移至NEDD8结合酶，最终在连接酶的作用下与靶蛋白结 合。在NEDD8标记的众多底物中，Cul 1 in-RING Ligases(CRLs)最为重要。CRLs是泛素连接酶 (E3)中最大的亚家族，它调节众多细胞蛋白在细胞内的活性和含量，进而控制细胞生长、分 化以及凋亡等生理过程。而CRLs只有经过Cul 1 in-NEDD化才具有催化活性，从而催化各自底 物进行泛素化，进而维持底物蛋白的平衡。由此可见，NEDD8通路在CRLs介导的蛋白质泛素 化过程中起着重要的调节作用(Annu Rev Biochem，2012,81:323-357;Nat Rev Mol Cell 81〇1，2015，16:30-44)。除〇1111丨118外，一些与肿瘤相关的细胞调控蛋白也是呢008的底物， 如著名的癌蛋白MDM2和抑癌蛋白p53(Nat Rev Cancer，2011，11:629-643)〇
[0004] 多项研究表明，NEDD8激活酶过度表达与人类肿瘤的发生、发展和预后不良密切相 关（J Natl Cancer Inst，2014，106:dju083;J Clin Invest，2014，124:835-846;J Pathol，2007，213:303-310 ;Mol Cell Biochem，2007,306:163-169)，因此NEDD8激活酶已 成为近年来抗肿瘤药物研发的靶点。
[0005] MLN4924是由Millennium公司研发的NEDD8激活酶小分子抑制剂，它可以通过特殊 的底物协同机制抑制NEDD8激活酶的活性，从而达到调控整个NEDD8通路的目的。MLN4924目 前正在开展治疗急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓癌、淋巴瘤、黑色素瘤 以及其它实体瘤的临床试验研究。然而，目前已报道的NEDD8激活酶抑制剂种类和数量很少 且结构单一，因此开展新型NEDD8激活酶抑制剂研发具有重要的意义。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及一种具有式I所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐及其 制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。实验结果表明，该类化合物可以抑制NEDD8激活酶 的活性，并且对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。
[0007] 本发明公开通式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
[0009]其中：
[0010] η代表1~8的整数；
[0011] Ri代表氨基或乙酰胺基；
[0012] R2 代表：
[0014] 其中：
[0015] X 代表 S、N或 0;
[0016] Y 代表 ΝΗ、0或 S;
[0017] R3代表氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、氰基、&-C8烷基、&-C8烷氧基、C3_C 6环烷基 或 NR4R5;
[0018] R4和抱可相同或不相同，任选自：氢Xi-Cs烷基或1?4和他与和它们相连的氮一起形 成5-7元杂环基，其中所述的杂环基可任选地包含一个或多个选自0、S或N的其它杂原子，并 且该杂环基可任选地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括：卤素、 羟基、硝基、氰基、氨基、&-C8烷基或&-C8烷氧基；
[0019] 其中，下式化合物(LZ3)除外：
[0021] 进一步地，具有通式I所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特 征在于：
[0022] η代表1~6的整数；
[0023]办代表氨基或乙酰胺基；
[0024] R2 代表：
[0026] X 代表 S、N或 0;
[0027] Y 代表 ΝΗ、0或 S;
[0028] R3代表氢、卤素、羟基、氰基Xi-Cs烷基、&-C8烷氧基或C3_C 6环烷基。
[0029] 更进一步地，具有通式I所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其 特征在于：
[0030] η代表1~6的整数；
[0031]办代表氨基或乙酰胺基；
[0032] R2 代表：
[0034] X代表 S或 N;
[0035] Y 代表 ΝΗ、0或 S;
[0036] R3代表氢、卤素或&_(：8烷氧基。
[0037]具体来说，通式I所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其立体异 构体或其药学上可接受的盐优选自下列化合物：
[0038] (Z)-3-[2-亚胺基-5-(2-甲氧基苯乙烯基)-4-羰基噻唑-3-基]-N-4-(氨磺酰基苯 基)丙酰胺(LW-1);
[0039] (Z)-3-[4-(2-甲氧基苯乙烯基)-5-氧代-2-硫代咪唑-1-基]-N-4-(氨磺酰基苯 基)丙酰胺(LW-2);
[0040] (Z)-3-[4-(2-甲氧基苯乙烯基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基]-N-4-(氨磺酰基苯基） 丙酰胺(LW-3);
[0041 ] (Z)-2-[5-(2-甲氧基苯乙烯基)-2,4_二羰基噻唑-3-基]-N-4-(氨磺酰基苯基）乙 酰胺(LW-4);
[0042] (Z)-2-[4-(2-甲氧基苯乙烯基)-5-氧代-2-硫代咪唑-1-基]-N-4-(氨磺酰基苯 基）乙酰胺(LW-5);
[0043] (Z)-4-[5-(2-甲氧基苯乙烯基)-2,4_二羰基噻唑-3-基]-N-4-(氨磺酰基苯基)丁 酰胺(LW-6);
[0044] (Z)-4-[4_(2-甲氧基苯乙烯基)-5_氧代-2-硫代咪唑-1-基]-N-4_(氨磺酰基苯 基)丁酰胺(LW-7);
[0045] (Z)-3-[5-(3-甲氧基苯乙烯基)-2,4_二羰基噻唑-3-基]-N-4_(氨磺酰基苯基)丙 酰胺(LW-8);
[0046] (Z)-3-[5-(4-甲氧基苯乙烯基)-2,4-二羰基噻唑-3-基]-N-4_(氨磺酰基苯基)丙 酰胺(LW-9);
[0047] (Z)-3-[5-(2-氟苯乙烯基)-2,4_二羰基噻唑-3-基]-N-4-(氨磺酰基苯基)丙酰胺 (LW-10)；
[0048] (Z)-3-[5-(2-氯苯乙烯基)-2,4_二羰基噻唑-3-基]-N-4-(氨磺酰基苯基)丙酰胺 (LW-11)；
[0049] (Z)-N-[4-(乙酰磺酰基)苯基]-3-[5-(2-溴苯乙烯基)-2,4_二羰基噻唑-3-基]丙 酰胺(LW-12);
[0050] (Z)-3-[5-(2-甲氧基苯乙烯基)-2,4_二羰基噻唑-3-基]-N-3-(氨磺酰基苯基)丙 酰胺(LW-13);
[0051] (Z)-3-(5-苯乙烯基-2,4-二羰基噻唑-3-基)-N-4-(氨磺酰基苯基）丙酰胺(LW-l4);
[0052] 3-(2,3_二氧吲哚-1基)-N-(4-氨磺酰基苯基)丙酰胺(LW-15);
[0053] 3-(5-氟-2,3-二氧吲哚-丨基)-^*-氨磺酰基苯基)丙酰胺(LW-16);
[0054] 3-(5-氯-2,3-二氧吲哚-1基)-N-(4-氨磺酰基苯基)丙酰胺(LW-17);
[0055] 3-(5-溴-2,3-二氧吲哚-1基)-N_(4-氨磺酰基苯基)丙酰胺(LW-18);
[0056] 3-(5-甲氧基-2,3-二氧吲哚-1基)-N-(4-氨磺酰基苯基)丙酰胺(LW-19);
[0057]下面药理实验中涉及的化合物代号等同于此处代号所对应的化合物。
[0058]本发明的另一目的在于提供通式I所示化合物的制备方法，其特征在于：
[0059]
，通式I所示化合物的制备方法为:?取代的磺酰基苯胺与 氯烷基酰氯反应生成中间体2，R3取代的苯甲醛与五元杂环酮反应制得中间体3,2与3缩合 反应制得通式I所示的化合物，其合成路线如下：
[0061 ]其中，RdPR2的定义如权利要求1所述。
[0062]
，通式I所示化合物的制备方法为：由中间体2与R3取代的靛 红反应制得通式I所示的化合物，其合成路线如下：
[0064]其中，RjPR2的定义如权利要求1所述。
[0065] 本发明的进一步目的在于提供一种药物组合物，其由治疗上有效量的权利要求Ια 中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或 辅料组成。
[0066] 本发明的再一目的是提供具有通式I和II的化合物、其立体异构体或其药学上可 接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其中所述的肿瘤为结肠癌、乳腺癌、白血病、淋巴瘤 或多发性骨髓瘤。
【具体实施方式】
[0067] 为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它 们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
[0068] 实施例1
[0069] 2-亚胺-4-噻唑酮(2a)的制备
[0071] 将硫脲（1 · 52g，0 · 02mo 1)加至10mL95 %乙醇中，搅拌回流lOmin，慢慢滴加氯乙酸 乙酯（2.16mL，0.02mo 1)，滴毕回流3h，冷却至室温，抽滤，少量乙醇洗涤，干燥得白色固体 2.518，产率92%，1^ 255-257。(：。1!1-匪1?(3001!^，015〇-(16)3(??111) :11.88(8，1!〇,9.87(8， lH)，3.84(s，2H).
[0072] (Z) -2-亚胺基-5-( 2-甲氧基苯乙烯基)噻唑烷-4-酮(2b)的制备
[0074] 将2a(0· 5g，4· 31mmol)和邻甲氧基苯甲酸(0 · 586g，4· 31mmol)溶于20mL醋酸中，加 入无水醋酸钠(40mg，0.48mmol)，回流6h，冷却，将反应液倒入100mL水中，析出黄色固体，抽 滤，醋酸重结晶，干燥得黄色固体0.85g，产率84 %，mp 260-262 °C。MMR(300MHz，DMS0-d6)J(ppm):12.58(s，1H)，9.87(s，1H)，7.98(s，1H)，7.53-7.36(m，2H)，7.20-7.04(m，2H)， 3.89(s,3H).
[0075] 4-N_( 3-氯丙酰基)-苯磺酰胺(3)的制备
[0077] 将对氨基苯磺酰胺（lg，5.8lmmol)加入20mL无水THF中，搅拌溶解，加入N-甲基吗 啉（1.28mL，11.6lmmol)，冰浴下逐滴加入3-氯丙酰氯（1.1 lmL，11.6lmmol)，加毕，室温反应 4h，过滤，滤液旋干，乙醇重结晶，干燥得白色固体1.35g，产率88 %，mp 228-230 °C。h-NMR (300MHz，DMS〇-d6)J(ppm): 10.05(s，lH)，7.76(d，J = 2.0Hz，4H)，7.27(s，2H)，3.89(t，J = 6.2Hz，2H)，2.87(t，J = 6.2Hz，2H).
[0078] (Z)-3-[2-亚胺基-5-(2-甲氧基苯乙烯基)-4-羰基噻唑-3-基]-N-4-(氨磺酰基苯 基)丙酰胺(LW-1)的制备
[0080]将3 (0 · 2g，0 · 76mmo 1)和2b (0 · 178g，0 · 76mmo 1)加入20mL DMF中搅拌溶解，加入氢 氧化钠(0.0618，1.53臟〇1)，加热至120°(：反应1211，将反应液倒入1001^水中，稀盐酸调节?!1 至3,乙酸乙酯萃取，无水MgS〇4干燥，过滤，旋干，柱层析[E:P = 4:1]得黄色固体0.12g，产率 34.3 % ,mp 274-276 °C 〇ESI-MS :459.1 [M-H]- ； ^-NMRC 300MHz, DMSO-de) ： δ (ppm) ： 10.47 (s, lH)，9.15(s，lH)，7.76(d，J = 2.0Hz，4H)，7.53(d，J = 7.8Hz，lH)，7.36(m，2H)，7.28(s，2H)， 7.20-7.04(m，2H)，6.76(s，lH)，3.83(s，3H)，3.74(t，J = 6.1Hz，2H)，2.55(t，J = 6.1Hz， 2H).
[0081 ] 实施例2
[0082] 1 -乙酰基硫代乙内酰脲(5a)的制备
[0084] 将甘氨酸（1 · 28g，llmmol)和硫氰酸按（0 · 76g，lOmmol)溶于15mL乙酸酐中，加入 lmL冰醋酸，缓慢加热至100°C，搅拌40min，冷却，倒入100mL冰水中，析出黄色固体，水洗，乙 醇重结晶，干燥得淡黄色固体1.2g，产率76%，mp ne-nSOc/H-NMRUOOMHzJMSO-c^J (ppm):12.01(s，lH)，4.1(s，2H)，1.9(s，3H).
[0085]硫代乙内酰脲(5b)的制备
[0087] 将5a( lg，6.3mmol)加入20mL浓盐酸中，回流搅拌lh，浓缩，冷却，析出固体，抽滤， 水洗，乙醇重结晶，干燥得淡黄色固体〇.65g，产率88.5%，mp 224-2271:,11-^^(30010^, DMS0-d6)j(ppm):11.66(s，lH)，9.87(s，lH)，4.08(s，lH).
[0088] (Z)-2-亚胺基-5-(2-甲氧基苯乙烯基)-2硫代咪唑烷-4-酮(5c)的制备
[0090] 参照2b的制备方法，由5b和邻甲氧基苯甲醛反应得黄色固体，产率81%，111?205- 208°C</H-NMR(300MHz，DMS0-d6) :δ(ρρπι) :12.01 (s，lH)，10.47(s，lH)，8.01(s，1Η)，7·53-7·36(m，2H)，7·20-7·04(m，2H)，3·89(s，3H)·
[0091] (Z)-3-[4-(2-甲氧基苯乙烯基)-5-氧代-2-硫代咪唑-1-基]-N-4-(氨磺酰基苯 基)丙酰胺(LW-2)的制备
[0093] 参照LW-1的制备方法，由5c和3反应得黄色固体，产率38%，1^ 267-269°(：(^31-MS：459.2[M-H]_；1H-NMR(300MHz,DMS0-d6)：5(ppm)：12.01(saH)a0.47(saH),8.01(s, 1H)，7.76(d，J=2.0Hz，4H)，7.53-7·36(m，2H)，7.28(s，2H)，7·20-7.04(m，2H)，3.83(s， 3H)，3.79(t，J = 6.2Hz，2H)，2.57(t，J = 6.2Hz，2H).
[0094] 实施例3
[0095] 乙内酰脲(6a)的制备
[0097]将氯乙酸（1 · 25g，13 · lmmol)溶于10mL水中，再加入5a( 1.8g，11.4mmol)，回流2h， 浓缩成粘稠状液体，加入2mL乙醇，析出固体，抽滤，干燥得白色固体0.98g，产率86 %，mp 215-217tC<31H-MMR(300MHz，DMS0-d6) :S(ppm):12.01(s，lH)，10.47(s，lH)，3.87(s，2H)· (Z)-5-(2-甲氧基苯乙烯基)-噻唑烷-2，4-二酮(6b)的制备
[0099] 参照2b的制备方法，由6a和邻甲氧基苯甲醛反应得黄色固体，产率79%，111?155-157°C</H-NMR(300MHz，DMS0-d6) :δ(ρρπι) :12.01 (s，lH)，10.47(s，lH)，8.01(s，1Η)，7·53-7·36(m，2H)，7·20-7·04(m，2H)，3·83(s，3H)·
[0100] (Z)-3-[4-(2-甲氧基苯乙烯基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]-N-4-(氨磺酰基苯基） 丙酰胺(LW-3)的制备
[0102] 参照LW-1的制备方法，由6b和3反应得黄色固体，产率39%，1^ 258-260°(：(^31-MS：443.2[M-H]_；1H-NMR(300MHz,DMS0-d6)：5(ppm)：11.21(saH)a0.40(saH),7.92(s, lH)，7.75(t，J = 2.1Hz，lH)，7.58(s，lH)，7.51-7.39(m，2H)，7.33(t，J = 7.9Hz，lH)，7.25 (s，1H)，7.10-6.93(m，2H)，6.89(s，2H)，3.84(t，J = 6.1Hz，2H)，2.58(t，J = 6.1Hz，2H).
[0103] 实施例4
[0104] 4-N-(2-氯丙酰基)-苯磺酰胺(4)的制备
[0106] 参照3的制备方法，由对氨基苯磺酰胺和2-氯乙酰氯反应得白色固体，产率80%， Γηρ217-21%~</Η-匪 R(300MHz，DMS0-d6):S(ppm):10.70(s，lH)，7.88-7.63(m，J = 2.8Hz， 4H)，7.37-7.16(m，2H)，4.30(s，2H).
[0107] 2,4_噻唑二酮(4a)的制备
[0109] 将2&(18,8.62臟〇1)加入151^20%的稀盐酸中，回流1011，浓缩，冷却，析出白色固 体，抽滤，水洗，70 %的乙醇重结晶，干燥得白色针状结晶0.78g，产率77.2 %，mp 125-128 〇C〇1H-NMR(300MHz,DMS0-d6)：5(ppm)：12.11(saH),4.1(s,2H).
[0110] (Z)-5-(2-甲氧基苯乙烯基)-2,4_噻唑烷二酮(4b)的制备
[0112] 参照2b的制备方法，由4a和邻甲氧基苯甲醛反应得黄色固体，产率81%，mp 235-237Γ ,Η-匪R(300MHz，DMS0-d6):S(ppm) :12.58(s，lH)，7.98(s，1Η)，7 ·53-7·36(ι?，2H)， 7.20-7.04(m，2H)，3.89(s，3H).
[0113] (Z)-2-[5-(2-甲氧基苯乙烯基)-2,4-二羰基噻唑-3-基]-N-4-(氨磺酰基苯基）乙 酰胺(LW-4)的制备
[0115] 将4b(0.2g，0.76mmol)和3(0.18g，0.76mmol)溶于 10mL THF溶液中，搅拌下加 DIPEA(0.2mL，1.52mmol)，加热至40°C，反应6h，旋干，乙醇重结晶，干燥得黄色固体0.14g， 产率40 %，mp 268-27(TC iSI-MS: 448 · 1 [M+H] +;咕-匪R( 300MHz，DMS〇-d6): δ (ppm): 10 · 47 (s，1H)，7·98(s，1H)，7.76(d，J=2.0Hz，4H)，7.53-7.36(m，2H)，7.27(s，2H)，7.20-7.04(m， 2H)，3.89(s，3H)，3.76(t，J = 6.2Hz，2H)，2.87(t，J = 6.2Hz，2H).
[0116] 实施例5
[0117] (Z)-2-[4-(2-甲氧基苯乙烯基)-5-氧代-2-硫代咪唑-1-基]-N-4-(氨磺酰基苯 基)乙酰胺(LW-5)的制备
[0119] 参照LW-1的制备方法，由4和5c反应得黄色固体，产率39.5%，1^ 254-256°(：(^31-MS：446.1[M-H]_；1H-NMR(300MHz,DMS0-d6)：5(ppm)：12.01(saH)a0.47(saH),8.01(s, 1H)，7 · 76(d，J = 2 · 0Hz，4H)，7 · 53-7 · 36(m，2H)，7.28(s，2H)，7 ·20-7·04(ι?，2H)，4.52(s， 2H)，3.83(s，3H).
[0120] 实施例6
[0121] 4-N_(4-氯丁酰基)_苯磺酰胺(5)的制备
[0123] 参照3的制备方法，由对氨基苯磺酰胺和4-氯丁酰氯反应得白色固体，产率79%， mp245-247 °C。七-匪以300MHz，DMS〇-d6): δ (ppm): 10 · 30(s，1H)，7 · 67-7 · 83 (m，4H)，7 · 2(s， lH)，3.78(t，J = 7.2Hz，2H)，2.45(t，J = 7.2Hz，2H)，2.0(m，2H).
[0124] (Z)-4-[5-(2-甲氧基苯乙烯基)-2,4-二羰基噻唑-3-基]-N-4-(氨磺酰基苯基)丁 酰胺(LW-6)的制备
[0126] 参照LW-4的制备方法，由5和4b反应得黄色固体，产率39.5%，1^ 258-261°(：(^31-MS: 474 · 3 [M-H] -;七-匪以 300MHz，DMS〇-d6): δ (ppm): 10 · 30 (s，1H)，8 · 05 (s，1H)，7 · 67-7 · 83 (m，4H)，7.55(t，J = 8.2Hz，lH)，7.45(d，J = 8.2Hz，lH)，7.(U-7.21(m，2H)，3.92(s，3H)， 3.78(t，J = 7.2Hz，2H)，2.45(t，J = 7.2Hz，2H)，2.0(m，2H).
[0127] 实施例7
[0128] (Z)-4-[4-(2-甲氧基苯乙烯基)-5-氧代-2-硫代咪唑-1-基]-N-4-(氨磺酰基苯 基)丁酰胺(LW-7)的制备
[0130] 参照LW-1的制备方法，由5和5c反应得黄色固体，产率42%，mp 274-276°(：<^31-MS:474.2[M-H]-JH-匪 R(300MHz，DMS0-d6):S(ppm):12.01(s，lH)，10.33(s，lH)，7.95(s， 1H)，7.67-7.83(m，4H)，7.55(t，J = 8.2Hz，lH)，7.45(d，J = 8.2Hz，lH)，7.01-7.21(m，2H)， 3.92(s，3H)，3.75(t，J = 7.2Hz，2H)，2.42(t，J = 7.2Hz，2H)，2.0(m，2H).
[0131] 实施例8
[0132] (Z)-5_(3-甲氧基苯乙烯基)-2,4_噻唑烷二酮(7a)的制备
[0134] 参照2b的制备方法，由3-甲氧基苯甲醛和4a反应得淡黄色固体，产率79%，mp 165-167tC<31H-Mffi(300MHz，DMS0-d 6):S(ppm):12.64(s，lH)，7.76(d，J = 2.1Hz，lH)，7.44 (td，J = 8.2,2.1Hz，lH)，7.15(dt，J = 4.2，1.9Hz，2H)，7.09-6.97(m，lH)，3.80(s，3H).
[0135] (Z)-3-[5-(3-甲氧基苯乙烯基)-2,4-二羰基噻唑-3-基]-N-4_(氨磺酰基苯基)丙 酰胺(LW-8)的制备
[0137] 参照LW-4的制备方法，由3和7a反应得淡黄色固体，产率45%，1^ 243-245°(：(^31-MS:459.2[M-H] -JH-匪 R(300MHz，DMS0-d6):S(ppm):10.41(s，lH)，7.93(s，lH)，7.70(s， 4H)，7.45(d，J = 8.1Ηz，1Η)，7.27(s，2H)，7.15(d，J=10.3Hz，2H)，7.09(s，lH)，3.98(s， 2H)，3.77(s，3H)，2.76(s，2H).
[0138] 实施例9
[0139] (Z)-5_(4-甲氧基苯乙烯基)-2,4_噻唑烷二酮(7b)的制备
[0141] 参照2b的制备方法，由4-甲氧基苯甲醛和4a反应得淡黄色固体，产率82%，mp 240-242tC<31H-Mffi(300MHz，DMS0-d 6):S(ppm):12.53(s，lH)，7.75(d，J = 3.2Hz，lH)，7.56 (dd，J = 9.2,2.9Hz，2H)，7.10(dq，J = 8.5,2.3，1.4Hz，2H)，3.82(d，J = 2.0Hz，3H).
[0142] (Z)-3-[5-(4-甲氧基苯乙烯基)-2,4_二羰基噻唑-3-基]-N-4-(氨磺酰基苯基)丙 酰胺(LW-9)的制备
[0144] 参照LW-4的制备方法，由3和7b反应得淡黄色固体，产率43%，1^ 247-249°(：』31- MS:459.2[M-H] -JH-匪 R(300MHz，DMS0-d6):S(ppm):10.41(s，lH)，7.89(s，lH)，7.71(s， 4H)，7.63-7.47(m，2H)，7.25(s，2H)，7.17-7.01(m，2H)，3.95(s，2H)，3.82(s，3H)，2.71(s， 2H).
[0145] 实施例10
[0146] (Z)-5_(2-氟苯乙烯基)-2,4_噻唑烷二酮(8a)的制备
[0148] 参照2b的制备方法，由2-氟苯甲醛和4a反应得淡黄色固体，产率78%，mp210-211 °C</H-NMR(300MHz，DMS0-d6)J(ppn) :12.40(s，lH)，7.98(s，lH)，7.53-7.36(m，2H)，7.20-7.04(m，2H).
[0149] (Z)-3-[5-(2-氟苯乙烯基)-2,4_二羰基噻唑-3-基]-N-4-(氨磺酰基苯基)丙酰胺 (LW-10)的制备
[0151] 参照LW-4的制备方法，由3和8a反应得淡黄色固体，产率47%，1^ 263-265°(：(^31-MS:448.2[M-H] -;1H-NMR(300MHz，DMS0-d6)J(ppm) :10.41(s，lH)，7.92(s，lH)，7.72(q，J = 8.9,8.5Hz，4H)，7.59(t，J = 7.4Hz，2H)，7.40(t，J = 8.2Hz，2H)，7.25(s，2H)，3.97(t，J = 7.0Hz，2H)，2.74(t，J = 7.0Hz，2H).
[0152] 实施例11
[0153] (Z) -5- (2-氯苯乙烯基)-2，4-噻唑烷二酮(9a)的制备
[0155] 参照2b的制备方法，由2-氯苯甲醛和4a反应得淡黄色固体，产率78%，mp 220-221 Γ ,Η-匪R(300MHz，DMS0-d6):δ(ρρπ〇 :12.77(s，lH)，7.92(s，lH)，7·68-7·62(ι?，1H)，7.60-7.55(m，lH)，7.51(dt，J = 5.9,2.2Hz，2H).
[0156] (Z)-3-[5-(2-氯苯乙烯基)-2,4-二羰基噻唑-3-基]-N-4-(氨磺酰基苯基)丙酰胺 (LW-11)的制备
[0158] 参照LW-4的制备方法，由3和9a反应得淡黄色固体，产率48%，1^ 268-270°(：(^31- MS:464.1[M-H] -;咕-匪1?(3001抱，015〇-(16):3(??111):1〇.41(8，1!〇,7.98((1，了 = 2.9抱，1!〇， 7.78-7.49(m，8H)，7.24(s，2H)，3.97(t，J = 7.3Hz，2H)，2.74(t，J = 7.3Hz，2H).
[0159] 实施例12
[0160] N_[ (4-乙酰氨基苯基)磺酰基]乙酰胺（10a)的制备
[0162] 将磺胺（2.1 g，12.2mmo 1)加入20mL醋酸酐中溶解，回流8h，冷却，倒入40mL冰水中， 析出大量白色固体，抽滤，水洗，异丙醇重结晶，干燥得白色固体2.2g，产率70 %，mp253-255 Γ</Η-ΜΚ(300ΜΗζ，0Μ50-(?6):δ(ρρπι):11·99(8，1Η)，10·40(8，1Η)，7·80(α，Ι = 9·0Ηζ，4Η)， 2.09(s，3H)，1.90(s，3H).
[0163] N-(4_乙酰氨基苯基）乙酰胺（10b)的制备
[0165] 将1(^(]^，4.7_31)加入2〇11^1.1251]1〇1/1的氢氧化钠溶液中，回流反应211，冷却， 用4N盐酸溶液调pH至8，抽滤，再继续使用4N盐酸溶液调pH至4，在冰箱中冷却24h，析出大量 白色固体，热水重结晶，干燥得白色固体0.25g，产率30%，mp 183-184°C。七-匪以300MHz， DMS0-d6)J(ppm):11.99(s，lH)，10.40(s，lH)，7.80(q，J = 9.0Hz，4H)，6.09(s，2H)，1.9(s， 2H).
[0166] N_[ 4-(N_乙酰磺酰基)苯基]-3-氯丙酰胺(10c)的制备
[0168] 在20mL水中加入碳酸钾（2·5g，18mmol)搅拌溶解，加入10b(2·3g，10·74mmol)，搅 拌均匀，冰浴下滴加3-氯丙酰氯（1.23mL，12.89mmol)，加毕室温反应2h，抽滤，干燥得产物 1.8 8，产率92.3%。1^ 234-236。(：。1!1-匪1?(3001抱，0150-(16)3(??11) :10.10(8，1!1)，7.65-7.56(m，2H)，7.34-7.26(m，2H)，7.05(td，J = 7.3，1.3Hz，lH)，3.88(t，J = 6.2Hz，2H)，2.82 (t，J = 6.3Hz，2H).
[0169] (Z)-N-[4-(乙酰磺酰基)苯基]-3-[5-(2-溴苯乙烯基)-2,4_二羰基噻唑-3-基]丙 酰胺(LW-12)的制备
[0171] 参照LW-4的制备方法，由10c和4b反应得淡黄色固体，产率48 %，mp 289-291°C。 ESI-MS: 502 · 1 [M-H] -;七-匪以 300MHz，DMS〇-d6): δ (ppm): 11 · 47 (s，1H)，7 · 98 (s，1H)，7 · 76 (d，J=2.0Hz，4H)，7.53-7.36(m，2H)，7.27(s，2H)，7.20-7.04(m，2H)，3.89(s，3H)，3.76(t， J = 6.2Hz，2H)，2.87(dd，J = 7.3,5.3Hz，2H)，1.96(s，2H).
[0172] 实施例13
[0173] 3-氯-N_(3-氨磺酰基苯基)丙胺(11)的制备
[0175] 参照中间体3的制备方法，由间氨基苯磺酰胺和3-氯丙酰氯反应得白色固体，产率 87%,mp 228-230〇C〇1H-NMR(300MHz,DMS0-d6)：5(ppm)：10.39(saH),8.27-8.13(maH), 7.74(tt，J = 6.1，3.1Hz，lH)，7.58-7.47(m，2H)，7.38(s，2H)，3.90(t，J = 6.2Hz，2H)，2.86 (t，J = 6.2Hz，2H). ·
[0176] (Z)-3-[5-(2-甲氧基苯乙烯基)-2,4_二羰基噻唑-3-基]-N-3_(氨磺酰基苯基)丙 酰胺(LW-13)的制备
[0178] 参照LW-4的合成方法，由11和4b反应制得黄色固体，产率53 %，mp 245-247°C。 ESI-MS:459.2[M-H] -jH-NMRUOOMHz，DMS〇-d6):S(ppm) :10.39(s，lH)，8·27-8·13(ι?，1H)， 7.95(s，lH)，7.74(tt，J=6.1，3.1Hz，lH)，7.58-7.47(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.38(s， 2H)，7.20-7.04(m，2H)，3.90(t，J = 6.2Hz，2H)，2.86(t，J = 6.2Hz，2H).
[0179] 实施例14
[0180] (Z)-5-苯乙烯基噻唑2,4-噻唑二酮（12)的制备
[0182] 参照2b的制备方法，由苯甲醛和4a反应得淡黄色固体，产率78%，mp248-250°C。 4-匪1?(3001抱，015〇-(16):3(??111):12.62(8,2!〇,7.98(8，1!〇,7.74-7.24(111，5!〇·
[0183] (Z)-3-(5-苯乙烯基-2,4-二羰基噻唑-3-基)-N-4-(氨磺酰基苯基）丙酰胺（LW-l4)的制备
[0185] 参照LW-4的制备方法，由12和3反应得淡黄色固体，产率45%，111? 282-284°(：(^31-MS:430·2[M-H] -;七-匪以300MHz，DMS〇-d6):δ(ppm): 10·42(s，1H)，8·00-7.85(m，lH)，7.73 (qd，J = 7.9,7.2,3.7Hz，4H)，7.63(d，J = 6.1Hz，2H)，7.60-7.46(m，3H)，7.25(s，2H)，3.96 (d，J = 7.5Hz，2H)，2.73(t，J = 7.1Hz，2H).
[0186] 实施例15
[0187] 3-(2,3-二氧吲哚-1基)-N_(4-氨磺酰基苯基)丙酰胺(LW-15)的制备
[0189] 将3 (0 · 2g，0 · 76mmo 1)和靛红（0 · 15g，0 · 82mmo 1)加入 15mL DMF溶液中，加入K2⑶3 (0.2g，1.52mmol)，加热至110°C反应8h，加水50mL，旋干溶剂，柱层析纯化[Cl2CH 2:Me0H=15 :1 ]得黄色固体0 · 21g，产率73 · 4%，mp 300-304°C iSI-MS: 372 · 2[M-H]-; iH-NMRUOOMHz， DMS〇-d6)J(ppm) :10.58: (s，lH)，7.88-7.68(m，4H)，7.57(d，J = 7.8Hz，lH)，7.38-7.24(m， 2H)，6.79(d，J = 8.4Hz，lH)，6.53(t，J = 7.5Hz，lH)，3.52(t，J = 6.5Hz，2H)，2.89(t，J = 4.1Hz,2H).
[0190] 实施例16
[0191] 3-(5-氟-2,3-二氧吲哚-氨磺酰基苯基)丙酰胺( LW-16)的制备
[0193] 参照LW-15的制备方法，由5-氟靛红和3反应得黄色固体，产率78%，mp 310-313 roESI-MSdgO.UM-HrjH-MffiUOOMHzJMSO-cUhSCppmhIO.SSCsaHhT.TSdJ: 8·2Ηζ，3Η)，7.59(s，2H)，7.43(s，lH)，7.26(s，2H)，6.84(d，J=5.5Hz，lH)，3.52(s，2H)， 2.75(s,2H).
[0194] 实施例17
[0195] 3-(5-氯-2,3-二氧吲哚-1基)-N-(4-氨磺酰基苯基)丙酰胺(LW-17)的制备
[0197] 参照LW-15的制备方法，由5-氯靛红和3反应得黄色固体，产率62%，mp 317-319 CoESI-MSdOe.UM-HrjH-MffiUOOMHzJMSO-c^JbpnOilO.SSCsaHhT.TeCsdH)， 7.54(d，J = 2.6Hz，lH)，7.36(d，J = 9.3Hz，lH)，7.27(s，2H)，6.86(d，J = 9.1Hz，lH)，3.76 (s，2H)，2.70(t，J = 6.5Hz，2H).
[0198] 实施例18
[0199] 3-(5-溴-2,3-二氧吲哚-1基)-N-(4-氨磺酰基苯基)丙酰胺(LW-18)的制备
[0201] 参照LW-15的制备方法，由5-溴靛红和3反应得黄色固体，产率62%，mp 320-323 roESI-MSdSO.UM-HrjH-MffiUOOMHzJMSO-cUhSCppmhIO.SSCsaHhT.TSdJ: 7.7Hz，4H)，7.55-7.41(m，lH)，7.27(s，2H)，6.82(d，J=9.1Hz，lH)，3.65(s，2H)，2.83(m， 2H).
[0202] 实施例19
[0203] 3-(5-甲氧基-2,3-二氧吲哚-1基)-N-(4-氨磺酰基苯基)丙酰胺(LW-19)的制备
[0205] 参照LW-15的制备方法，由5-甲氧基靛红和3反应得黄色固体，产率68%，111? 308- 310。(：』51-]\^:402.1[]\1-!1]-;咕-匪1?(3001抱，〇15〇-(16) :3(??111):10.55(8，1!〇,7.75((1，了 = 7 ·7Ηζ，4Η)，7· 55-7 ·41(ι?，lH)，7.27(s，2H)，6.82(d，J = 9.1Hz，lH)，3.65(s，3H)，2.68(s， 2H)，2.42(s，2H).
[0206] 实施例20
[0207] 细胞内ΝΑΕ活性评价
[0208] 1)试验方法
[0209] 采用Western Blot进行细胞内ΝΑΕ活性测试，阳性对照为LZ3(J Chem Inf Model， 2014,54(6):1785-1797.)〇 [0210] 2)实验材料
[0211] BCA蛋白含量检测试剂盒、RIPA细胞裂解液、配胶试剂盒(江苏碧云天生物技术研 究所）；一抗Ubcl2(BostonBiochem公司）；二抗Anti-rabbit IgG、蛋白预染Marker (Bioworld公司）；0-catenin(南京金斯瑞生物科技有限公司）。
[0212] 3)实验步骤
[0213] (1)提蛋白（冰上操作）
[0214]①将6孔板中的培养基吸出（每两个一组），加 lmL7令的PBS洗，将PBS吸尽。
[0215] ②用刮刀将细胞刮至一侧，加100_150yL裂解液，用枪吹打数下，使裂解液和细胞 充分接触。
[0216] ③然后将裂解液吸至EP管，冰上裂解30min。
[0217] ④各孔重复此过程，4°C，12000rpm，15min，然后小心的吸取上清。
[0218] ⑵蛋白含量的测定
[0219] ①取0.8mL蛋白标准配制液加入到-管蛋白标准(20mg BSA)中，充分溶解后配制成 25mg/mL的蛋白标准溶液。配制后可立即使用，也可以-20°C长期保存。
[0220] ②取20yL 25mg/mL蛋白标准，加入980yL PBS稀释至终浓度为0.5mg/mL的蛋白标 准液，-20 °C长期保存。
[0221] ③根据样品数量，按50体积BCA试剂A加1体积BCA试剂B(50:1)配制适量BCA工作 液，充分混匀。例如5mL BCA试剂A加100yL BCA试剂B，混匀，配制成5.1mL BCA工作液。BCA工 作液室温24h内稳定。
[0222] ④将标准品按0，1，2，4，8，12，16，20yL加到96孔板的标准品孔中，加标准品稀释液 补足到20yL。
[0223] ⑤加2yL样品到96孔板的样品孔中，加18yL PBS到20yL。
[0224] ⑥各孔加入200yL BCA工作液，37°C放置20-30min。
[0225] ⑦测定A570的波长，根据标准曲线计算出样品的蛋白浓度。
[0226] (3)样品制备
[0227] ①根据所测蛋白浓度，用PBS将蛋白稀释至所测的最低浓度
[0228] ②向蛋白样品中分别加入5XSDS凝胶上样缓冲液，沸水煮lOmin，同样准备蛋白质 分子量标准物。
[0229] (4)SDS_PAGE 电泳
[0230]按相同体积加入各蛋白样品及预染蛋白marker，使蛋白含量不低于20yg/孔。将电 泳装置与电源接通，样品在浓缩胶中泳动时电压为80V，30-40min后当溴酚蓝进入分离胶 后，将电压增至120V，继续电泳直到溴酚蓝接近分离胶底部，关闭电源。
[0231] (5)转膜
[0232] 从电泳装置上取下玻璃板，小心撓开玻璃板。参照预染蛋白maker，确定目的蛋白 所在的位置，剪切大小适合的PVDF膜及滤纸。PVDF膜以甲醇活化10s，然后与滤纸一起浸入 转移缓冲液中。用转移缓冲液润湿海绵，按海绵-双层滤纸-胶-PVDF膜-双层滤纸-海绵的顺 序组装凝胶转移夹层，用玻璃棒赶走气泡，合上夹板，放入转移槽中。加入转移缓冲液，接通 电源，300mA恒流电转移45min-3h(根据转移蛋白分子量的大小来确定具体的转移）。
[0233] (6)免疫印迹杂交
[0234] 转移完毕，取出PVDF膜，在TBST溶液中洗涤3次，每次5min，然后放入5 %脱脂奶粉 封闭液中，置摇床上室温封闭2h。封闭过的膜用TBST洗涤3次，每次5min。将膜放入杂交袋 中，加入一抗(anti-Ubcl2 1:500稀释)4°C孵育过夜，使抗原抗体充分结合。隔天，将膜从杂 交袋中取出，用TBST洗涤3次，每次5min;再放入新杂交袋中，加入HRP标记的二抗以结合一 抗，置摇床上室温孵育2h。
[0235] (7)Western blot结果检测
[0236] 取出PVDF膜，用TBST洗涤3次，每次SmiruECL化学发光法检测，将混合好的发光液 滴加到膜上，用凝胶成像系统拍照成像。利用凝胶成像系统软件，分析蛋白条带密度。
[0237] (8)数据统计
[0238]所有实验结果以均数±标准误(means±SEM)表示，统计分析采用两样本均数比较 的组间t检验，用SPSS软件进行结果分析。实验重复三次。
[0239] (9)数据处理
[0240] ΝΑΕ活性抑制率（％ ) = (1-A鹏/A?) X 100 %
[0241] 其中：A加药代表给药组混合体系中Ubcl2-NEDD8蛋白的灰度值;A空白代表空白对 照。根据此公式计算化合物对ΝΑΕ的抑制活性，结果见表1。
[0242] (10)实验结果
[0243]表1本发明的化合物对MCF-7细胞内ΝΑΕ的抑制活性
[0245] 注:Α:表示IC5Q值在0.1~10μΜ;Β:表示IC5Q值在10~30yM;C:表示
[0246] IC5〇>30yM。
[0247] 实施例21
[0248] 本发明化合物细胞增殖抑制活性测试
[0249 ]采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT)评价本发明部分化合物对细胞增殖的抑制活性。 MTT法已广泛用于大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感测定等。 [0250] 人源性细胞株:乳腺癌细胞MCF-7,结肠癌HCT116细胞，白血病细胞KG-1，淋巴癌细 胞0CI-LY99，多发性骨髓瘤细胞U-266。
[0251] 阳性对照药为LZ3。
[0252] 实验方法：取对数生长期的细胞配成4.5 X105/mL细胞悬液，接种至96孔培养板 中，每孔180yL，每组设5个平行孔，分别加入不同浓度受试物各20yL。置于恒温⑶ 2培养箱中 培养72h，将四甲基氮唑蓝加入96孔板中，每孔20yL，继续培养4h。吸去上清液，加入DMS0，每 孔150yL，平板摇床上振摇5min。用酶联免疫检测仪在波长为490nm处测定每孔的吸收度，以 上实验各重复3次。由下式计算细胞增殖抑制率，根据抑制率建立直线回归方程求得半数抑 制浓度IC 5Q值。结果见表2。
[0254]表2本发明部分化合物对肿瘤细胞增殖的抑制活性Κ：5〇(μΜ)
[0256] 注:A:表示 IC5Q 值在 0.1 ~10μΜ;Β:表示 IC5Q 值在 10 ~30yM;C:表示 IC5〇>30yM。
[0257] 细胞内ΝΑΕ抑制活性实验结果表明，本发明提供的化合物具有明显的ΝΑΕ抑制活 性，其中化合物LW-6和LW-7的活性优于化合物LZ3。体外抗增殖实验表明：本发明的化合物 对人源肿瘤细胞有不同程度的抑制活性，其中化合物LW-6和LW-7对MCF-7的抑制活性优于 LZ3，化合物LW-7和LW-8对0CI-LY99的抑制活性优于LZ3，和化合物8对0CI-LY99的抑制活性 优于LZ3化合物LW-5和LW-6对U-266的抑制活性优于化合物LZ3。由于ΝΑΕ在肿瘤细胞的生长 和凋亡中具有重要作用，因此本发明所提供化合物可以用于预防和治疗与ΝΑΕ异常相关的 疾病，尤其是肿瘤的治疗。
【主权项】
1. 通式I所示的化合物、其立优忌抝优成I葯堂H可培净的盐. 其中：η代表1~8的整数； Ri代表氨基或乙酰胺基；R2代表： 其中： X 代表 S、NSO; Y代表ΝΗ、0或S; R3代表氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、氰基、C1-C8烷基、C1-C 8烷氧基、C3-C6环烷基或 NR4R5； R4和抱可相同或不相同，任选自：氢X1-C8烷基或RjPR5与和它们相连的氮一起形成5-7 元杂环基，其中所述的杂环基可任选地包含一个或多个选自0、S或N的其它杂原子，并且该 杂环基可任选地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括：卤素、羟 基、硝基、氰基、氨基、C 1-C8烷基或C1-C8烷氧基； 其中，下式化合物除外：2. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于： η代表1~6的整数； Ri代表氨基或乙酰胺基；R2代表： X 代表 S、NSO; Y代表ΝΗ、0或S; R3代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或C 3-C6环烷基。3. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于： η代表1~6的整数； Ri代表氨基或乙酰胺基； R2代表：X代表S或N; Y代表NH、O或S; R3代表氢、卤素或Cl_C8烷氧基。4.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于所 述化合物优先选自： (Z)-3-[2-亚胺基-5-(2-甲氧基苯乙烯基)-4-羰基噻唑-3-基]-N-4-(氨磺酰基苯基） 丙酰胺； (Z)-3-[4-(2-甲氧基苯乙烯基)-5-氧代-2-硫代咪唑-1-基]-N-4-(氨磺酰基苯基)丙 酰胺； (Z)-3-[4-(2-甲氧基苯乙烯基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基]-N-4-(氨磺酰基苯基)丙酰 胺； (Z)-2-[5-(2-甲氧基苯乙烯基）-2,4_二羰基噻唑-3-基]-N-4-(氨磺酰基苯基）乙酰 胺； (Z)-2-[4-(2-甲氧基苯乙烯基)-5-氧代-2-硫代咪唑-1-基]-N-4-(氨磺酰基苯基）乙 酰胺； (Z)-4-[5-(2-甲氧基苯乙烯基）-2,4_二羰基噻唑-3-基]-N-4-(氨磺酰基苯基）丁酰 胺； (Z)-4-[4-(2-甲氧基苯乙烯基)-5-氧代-2-硫代咪唑-1-基]-N-4-(氨磺酰基苯基)丁 酰胺； (Z)-3-[5-(3-甲氧基苯乙烯基)-2,4_二羰基噻唑-3-基]-N-4-(氨磺酰基苯基）丙酰 胺； (Z)-3-[5-(4-甲氧基苯乙烯基)-2,4_二羰基噻唑-3-基]-N-4-(氨磺酰基苯基）丙酰 胺； (Z) -3- [ 5- (2-氟苯乙烯基)-2，4-二羰基噻唑-3-基]-N-4-(氨磺酰基苯基)丙酰胺； (Z) -3- [ 5- (2-氯苯乙烯基)-2，4-二羰基噻唑-3-基]-N-4-(氨磺酰基苯基)丙酰胺； (Z)-N-[4-(乙酰磺酰基）苯基]-3-[5-(2-溴苯乙烯基）-2,4_二羰基噻唑-3-基]丙酰 胺； (Z)-3-[5-(2-甲氧基苯乙烯基)-2,4_二羰基噻唑-3-基]-N-3-(氨磺酰基苯基）丙酰 胺； (Z) -3- (5-苯乙烯基-2，4-二羰基噻唑-3-基)-N-4-(氨磺酰基苯基)丙酰胺； 3-(2,3_二氧吲哚-1基)-N-(4-氨磺酰基苯基)丙酰胺； 3-(5-氟_2,3_二氧吲哚-1基)-N-(4-氨磺酰基苯基)丙酰胺； 3-(5-氯_2,3_二氧吲哚-1基)-N-(4-氨磺酰基苯基)丙酰胺； 3-(5-溴_2,3_二氧吲哚-1基)-N-(4-氨磺酰基苯基)丙酰胺； 3-(5-甲氧基_2,3_二氧吲哚-1基)-N-(4-氨磺酰基苯基)丙酰胺。5. 根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于： a) 当Rf，通式I所示化合物的制备方法为:1^取代的磺酰基苯胺与氯 烷基酰氯反应生成中间体2，R3取代的苯甲醛与五元杂环酮反应制得中间体3,2与3缩合反 应制得通式I所示的化合物，其合成路线如下：其中，RjPR2的定义如权利要求1所述。 b) 当R2)时，通式I所示化合物的制备方法为：由中间体2与R3取代的靛红反 应制得通式I所示的化合物，其合成路线如下：其中，RjPR2的定义如权利要求1所述。6. -种治疗肿瘤的药物组合物，其由治疗上有效量的权利要求1-4中任一项所述的化 合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或辅料组成。7. 权利要求1-4中任一项所述的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或权利要 求6所述的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。8. 根据权利要求7所述的应用，其中所述的肿瘤为结肠癌、乳腺癌、白血病、淋巴瘤或多 发性骨髓瘤。
【文档编号】C07D277/54GK105884712SQ201610300373
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年5月9日
【发明人】赖宜生, 王辉, 孙其锐, 章颖溢, 李月珍, 张奕华
【申请人】中国药科大学