地夫可特的制备方法
【专利摘要】地夫可特的制备方法，以4AD合成的16(17)?环氧泼尼松龙为原料，先合成羟胺物，将16(17)a?环氧泼尼松龙在有机溶剂中与氨气在10?50℃，1?2个大气压下反应16?18小时，处理得羟胺物17a?氨基，16a?羟基?泼尼松龙；再将羟胺物与醋酐在有机溶剂中，用酸催化在10?50℃反应6?8小时，处理得地夫可特粗品，再用酒精、活性碳脱色精制得地夫可特产品，HPLC含量99.0%以上，熔点255?256度，合成重量总收率80?85%。本发明原料价廉易得，工艺操作简便，合成路线短，产品收率高，能显著降低生产成本，反应溶剂回收循环套用，经济环保，非常适合工业化生产。
【专利说明】
地夫可特的制备方法
技术领域
[0001]本发明属于留体激素药物制备工艺技术，具体是指一种用两步反应合成地夫可特的制备方法。
【背景技术】
[0002]地夫可特(分子式C23H29N04)是第三代留体糖皮质激素药物，在临床上主要用于原发及继发性肾上皮质功能减退、风湿病、胶原性疾病、皮肤病、爆发性和播散性肺结核、造血系统疾病、溃疡性结肠炎、造血系统恶心肿瘤等许多疾病的治疗，副作用低，效果好，市场前景广阔。地夫可特传统生产方法，是以薯蓣植物中提取的薯蓣皂素，经六步化学反应，两步微生物发酵获得的重要激素药物中间体一霉菌脱氢物(简称霉脱)为原料，经11位氧化、20位酰肼保护、17位胺化、16，17位缩合、脱保护、3，20位双保护、11位还原、脱保护等八步反应，制得关键中间体D8，D8经上碘、置换两步反应制得地夫可特，其工艺路线见附图1。其合成路线长，合成总收率低，而且其中薯蓣皂素的提取及其后多步合成化学反应产生废水较多，且不易处理，易污染环境。更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物，也因人工、化肥等种植成本的日益上升，导致皂素、霉脱的生产成本成倍增长，致使地夫可特生产成本与市场价格大幅增长，对地夫可特药物的全球市场产生了重大影响。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是提供一种两步反应合成地夫可特的制备方法，大幅提高合成总收率，显著降低其生产成本，以避免地夫可特传统生产工艺中生产原料贵、污水处理难、工艺操作复杂，生产成本高等诸多缺陷。
[0004]本发明的技术方案是:地夫可特的制备方法，用4-雄烯二酮(简称4AD)合成制得的16(17)a_环氧泼尼松龙为原料，其特征在于:经胺化开环、缩合闭环同时乙酯化两步反应合成地夫可特；
A、合成羟胺物，将16(17)a-环氧泼尼松龙在有机溶剂中与氨气反应开环，得羟胺物17a_氨基，16a_羟基-泼尼松龙；
B、合成地夫可特，将羟胺物与醋酐在有机溶剂中，用酸催化反应，经16，17位缩合同时在21位乙酯化，合成地夫可特。
[0005]进一步地，地夫可特制备方法的具体操作步骤如下:
A、合成羟胺物，将a-环氧泼尼松龙(简称环氧物)溶解于有机溶剂中，于10-50°C通入氨气，在1-2个大气压下反应16?18小时，TLC确认反应终点，反应完后，真空除氨气，加入饱和食盐水洗涤2-3次，水洗I次，回收有机溶剂，然后以乙酸乙酯、活性炭脱色重结晶，得羟胺物，含量97.0-98.5，重量收率90-95% ；
其中:环氧物:有机溶剂=Ig: 3~8ml，环氧物:氨气=Ig: 0.3?0.5g ；
B、合成地夫可特，将上述羟胺物溶入有机溶剂中，加入醋酐，搅拌，在酸催化剂作用下，保温于10?50 °C反应6-8小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入氨水调pH，降温水析，离心，滤液用氨水调pH为中性，减压回收有机溶剂后排入废水处理池，滤饼干燥，得地夫可特粗品HPLC，含量96.0-98.5，重量收率110_115%;粗品经C4以下低碳醇重结晶，得地夫可特产品，HPLC含量99.0%以上，本步重量收率85-90%，两步重量总收率80-85%;
其中:羟胺物:醋酐:酸催化剂=Ig:1?2ml: 0.01?0.1Og;羟胺物:有机溶剂=Ig: 3?
8m I ；
前述羟胺物合成中所述有机溶剂包括:甲苯、氯仿、DMF、四氢呋喃、DMSO、二氧六环、硝基甲烷、C4以下低碳醇及其复合溶剂，最好是DMF与氯仿混合溶剂;反应温度是10-50°C，最好是30-400C ；反应物间的重量配比是，环氧物:氨气=Ig: 0.3?0.5g;最好为Ig: 0.4g;反应物与溶剂间的配比是:环氧物:有机溶剂=1 g: 3~8ml:最好是Ig: 6ml;
前述地夫可特合成中所述有机溶剂包括:甲苯、氯仿、DMF、四氢呋喃、DMS0、冰醋酸，二氧六环、硝基甲烷、C4以下低碳醇等，最好是冰醋酸;酸催化剂包括:无机酸的盐酸、硫酸，或有机酸的对甲苯磺酸、三氟乙酸等，最好是硫酸;反应温度是10-50°C，最好是30-40°C;反应物间的重量配比是，羟胺物:醋酐:酸催化剂=Ig:1?2ml:0.01?0.10g，反应物与溶剂间的配比是，轻胺物:有机溶剂=Ig: 3~8ml，最好是Ig: 6mI ；。
[0006]本发明的有益效果是:以4AD制备的16(17)a_环氧泼尼松龙为原料经羟胺化、缩合两步反应制备地夫可特，相对以薯蓣皂素作原料的传统方法，原料来源广泛，工艺经济环保，生产操作简便，合成路线短，产品收率高，质量好，同时显著降低产品生产成本;工艺中使用的溶剂，可回收循环套用，十分利于工业化生产。
【附图说明】
[0007]图1是地夫可特传统方法合成工艺路线图；
图2是本发明二步法合成地夫可特的工艺路线图。
【具体实施方式】
[0008]为了更方便地说明本发明的要点与精神，下面举例予以说明:
实施例一
A:羟胺物的制备
在一个100ml三口瓶中，加入20g 16(17)a-环氧泼尼松龙、30ml的DMF、300ml氯仿，保温于30-35°C搅拌通入8g氨气，于1-2个大气压下反应16?20小时，TLC检测反应终点，反应完后，真空排尽氨气，加入3x100ml饱和食盐水洗涤3次，再加10ml纯净水洗涤I次，然后，减压浓缩氯仿至干，加入200ml乙酸乙酯，Ig活性炭，搅拌回流60-90分钟，降温至50-55度，趁热抽滤，l-2ml乙酸乙酯洗碳，合并滤液和洗液，然后在500C以下减压浓缩出95%的乙酸乙酯，将体系冷却到-5-0°C，搅拌结晶2?3小时，抽滤，0.5-lml乙酸乙酯洗涤，洗液和滤液合并套下批;滤饼70 °C以下烘干，得羟胺物18.2g，HPLC含量99.2%，重量收率91%。
[0009]B:地夫可特的制备
在一个100ml三口瓶中，加入10g羟胺物、150ml冰醋酸、150ml醋酐，在常温搅拌下加入5g浓硫酸，保温于30-35°C搅拌反应12-16小时，TLC确认反应终点，反应完后，加，500ml纯净水，并用液碱调PH7.5，降温至10?15°C，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗至中性，合并滤液和洗液，预处理后排入废水处理池，滤饼70 V以下烘干，得地夫可特粗品112.5g，HPLC含量98.2%，收率112.5%ο将上述地夫可特粗品溶入800ml酒精中，加入5g活性炭，升温回流脱色1-1.5小时，趁热过滤，10ml酒精洗涤滤饼，洗液和滤液合并，常压浓缩回收约90%的酒精，然后降温至-5-0°C，冷冻析晶2-3小时，过滤，滤饼用4-5ml酒精洗涤，70°C以下烘干，得地夫可特产品89.2g，熔点255.5-256.0度，HPLC含量99.7%，收率89.2%。母液回收溶剂和粗品套用。
[0010]实施例二
A:羟胺物的制备
在一个100ml三口瓶中，加入20g 16(17)a-环氧泼尼松龙、120ml甲苯，保温于30-35°C搅拌通入8g氨气，于1-2个大气压下反应16?20小时，TLC检测反应终点，反应完后，真空排尽氨气，加入3x50ml饱和食盐水洗涤，再加50ml纯净水洗涤，然后，减压浓缩甲苯至干，加入200ml乙酸乙酯，Ig活性炭，搅拌回流60-90分钟，降温至50-55°C，趁热抽滤，l_2ml乙酸乙酯洗碳，合并滤液和洗液，然后在500C以下减压浓缩出95%的乙酸乙酯，将体系冷却到-5-00C，搅拌结晶2?3小时，抽滤，0.5-lml乙酸乙酯洗涤，洗液和滤液合并套下批;滤饼70°C以下烘干，得羟胺物18.0g，HPLC含量99.1%，重量收率90%。
[0011]B:地夫可特的制备
在一个100ml三口瓶中，加入10g羟胺物、500ml氯仿、150ml醋酐，在常温搅拌下加入5g对甲苯磺酸，保温于30-35°C搅拌反应12-16小时，TLC确认反应终点，反应完后，加500ml纯净水，并用液碱调PH7.5，降温至10?15°C，搅拌0.5_1小时，分出水层，水洗至中性，合并水液和洗液，预处理后排入废水处理池，有机层减压浓缩氯仿至近干，加入200ml己烷，回流0.5-1小时，慢慢降温至-5?O0C，搅拌析晶2-3小时，过滤，滤饼用4-5ml己烷洗涤，滤液和洗液合并套用于下批，滤饼70°C以下烘干，得地夫可特粗品110.5g，HPLC含量98.4%，收率110.5%。将上述地夫可特粗品溶入800ml酒精中，加入5g活性炭，升温回流脱色1-1.5小时，趁热过滤，10ml酒精洗涤滤饼，洗液和滤液合并，常压浓缩回收约90%的酒精，然后降温至-5-00C，冷冻析晶2-3小时，过滤，滤饼用4-5ml酒精洗涤，70°C以下烘干，得地夫可特产品88.6g，熔点255.0-256.0度，HPLC含量99.5%，收率88.6%。母液回收溶剂和粗品套用。
[0012]实施例三
A:羟胺物的制备
在一个100ml三口瓶中，加入20g 16(17)a-环氧泼尼松龙、120ml乙醇，保温于30-35°C搅拌通入Sg氨气，于1-2大气压下反应16?20小时，TLC检测反应终点，反应完后，真空排尽氨气，减压浓缩乙醇至近干，降温，加入300ml氯仿，搅拌溶解残留物，然后加入3x100ml饱和食盐水洗涤，再加10ml纯净水洗涤，洗后，减压浓缩氯仿至干，加入200ml乙酸乙酯，Ig活性炭，搅拌回流60-90分钟，降温至50-55°C，趁热抽滤，l_2ml乙酸乙酯洗碳，合并滤液和洗液，然后在50 °C以下减压浓缩出95%的乙酸乙酯，将体系冷却到-5-0 0C，搅拌结晶2?3小时，抽滤，0.5-lml乙酸乙酯洗涤，洗液和滤液合并套下批;滤饼70°C以下烘干，得羟胺物18.6g，HPLC含量99.5%，重量收率93%。
[0013]B:地夫可特的制备
在一个100ml三口瓶中，加入10g羟胺物、500ml甲苯、150ml醋酐，在常温搅拌下加入5g浓硫酸，保温于30-35度搅拌反应12-16小时，TLC确认反应终点，反应完后，加，500ml纯净水，并用液碱调PH7.5，降温至1?15 °C，搅拌0.5-1小时，分出水层，水洗至中性，合并水液和洗液，预处理后排入废水处理池，有机层减压浓缩甲苯至近干，加入200ml己烷，回流
0.5-1小时，慢慢降温至-5?O0C，搅拌析晶2-3小时，过滤，滤饼用4-5ml己烷洗涤，滤液和洗液合并套用于下批，滤饼70 °C以下烘干，得地夫可特粗品112.5g，HPLC含量97.4%，收率112，5%ο将上述地夫可特粗品溶入800ml酒精中，加入5g活性炭，升温回流脱色1-1.5小时，趁热过滤，10ml酒精洗涤滤饼，洗液和滤液合并，常压浓缩回收约90%的酒精，然后降温至-5-00C，冷冻析晶2-3小时，过滤，滤饼用4-5ml酒精洗涤，70°C以下烘干，得地夫可特产品86.2g，熔点255.5-256.0度，HPLC含量99.8%，收率86.2%。母液回收溶剂和粗品套用。
【主权项】
1.地夫可特的制备方法，用4-雄烯二酮(简称4AD)合成制得的16(17)a-环氧泼尼松龙为原料，其特征在于:经胺化开环、缩合闭环同时乙酯化两步反应合成地夫可特； A、合成羟胺物，将16(17)a-环氧泼尼松龙在有机溶剂中与氨气反应开环，得羟胺物17a_氨基，16a_羟基-泼尼松龙； B、合成地夫可特，将羟胺物与醋酐在有机溶剂中，用酸催化反应，经16，17位缩合同时在21位乙酯化，合成地夫可特。2.地夫可特的制备方法，其特征是，具体操作步骤如下: A、合成羟胺物，将a-环氧泼尼松龙(简称环氧物)溶解于有机溶剂中，于10-5(TC通入氨气，在1-2个大气压下反应16?18小时，TLC确认反应终点，反应完后，真空除氨气，加入饱和食盐水洗涤2-3次，水洗I次，回收有机溶剂，然后以乙酸乙酯、活性炭脱色重结晶，得羟胺物，含量97.0-98.5，重量收率90-95% ； 其中:环氧物:有机溶剂=Ig: 3~8ml，环氧物:氨气=Ig: 0.3?0.5g; B、合成地夫可特，将上述羟胺物溶入有机溶剂中，加入醋酐，搅拌，在酸催化剂作用下，保温于10?50 °C反应6-8小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入氨水调pH，降温水析，离心，滤液用氨水调PH为中性，减压回收有机溶剂后排入废水处理池，滤饼干燥，得地夫可特粗品HPLC，含量96.0-98.5，重量收率110_115%;粗品经C4以下低碳醇重结晶，得地夫可特产品，HPLC含量99.0%以上，本步重量收率85-90%，两步重量总收率80-85%; 其中:羟胺物:醋酐:酸催化剂=Ig:1?2ml: 0.0I?0.1Og;羟胺物:有机溶剂=Ig: 3?8m I ； 第一、第二步所用有机溶剂包括:甲苯、氯仿、DMF、四氢呋喃、DMSO、冰醋酸，二氧六环、硝基甲烷、C4以下低碳醇及复合溶剂;酸催化剂包括:无机酸的盐酸、硫酸，或有机酸的对甲苯磺酸、三氟乙酸。3.根据权利要求2所述地夫可特的制备方法，其特征是，羟胺物合成中所用有机溶剂是DMF与氯仿混合溶剂，反应温度是30-40°C ；环氧物:氨气=Ig:0.4g；环氧物:有机溶剂=Ig:6ml;地夫可特合成中所述有机溶剂是冰醋酸，酸催化剂是硫酸。
【文档编号】C07J71/00GK106008660SQ201610443896
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月20日
【发明人】胡爱国, 谢来宾, 吴来喜
【申请人】湖南科瑞生物制药股份有限公司